Yaygın damar içi pıhtılaşması (YDP) (Disseminated

Mahmut BAYIK Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Yaygın damar içi pıhtılaşması (YDP) (Disseminated Intravascular Coagulation = DIC) damarlarda fibrin yığıntısı oluşumuna, dolayısı ile organlara kan akımının bozulması sonucu çoklu organ yetmezliğine neden olan sistemik masif damar içi pıhtılaşmadır. Bu durum, aynı zamanda süregelen pıhtılaşma sonucu trombositler ve pıhtılaşma faktörlerinin tüketimine bunun sonucunda da ağır kanamalara yol açar. YDP tek başına bir hastalık değildir. Hemen daima altta yatan bir hastalığa ikincil olarak gelişir. YDP na neden olabilecek hastalık ve durumlar tablo 1 de gösterilmiştir. YDP na yol açabilen nedenlerin başında enfeksiyonlar özellikle de sepsis gelir. Hem gram pozitif hem de negatif bakteriler kadar virus ve parazit enfeksiyonları da YDP na neden olabilir. Bu durumlarda mikroorganizmaların hücre zarında bulunan lipopolisakkarit veya endotoksin gibi yapılar veya bakterilerin ekzotoksinleri (örneğin stafilokok α hemolizini proinflamatuvar sitokinleri aktive ederek yaygın inflamatuar cevaba yol açar) pıhtılaşmanın yaygın olarak aktive olmasına neden olurlar. Ağır travma ve yanıklar yaygın damar içi pıhtılaşmasına neden olabilir. Solid veya hematolojik (myeloproliferatif ve lenfoproliferatif tümörler) malignitelerin %15 i YDP ile komplike olabilir. Obstetrik komplikasyonlu (amniyotik sıvı embolisi, abrubtio placenta, placenta previa gibi) hastaların %50 sinden fazlasında YDP görülür. Bazı vasküler bozukluklarda (büyük anevrizmalar, Kasabach Merritt sendromu), ağır organ hasarlarında (ağır pankreatit veya karaciğer yetmezlikleri gibi), toksik (yılan sokması) veya immünolojik reaksiyonlarda da (hemolitik transfüzyon reaksiyonları, transplant rejeksiyonu gibi) YDP olabilir 1,2,3. YDP nın Patogenezi Başlıca 4 ayrı mekanizmanın aynı anda birlikte bozulması ile YDP gelişir. Bunlar: trombin oluşumunda artma, doğal antikoagülasyonun baskılanması, fibrinolizte azalma ve inflamatuvar sistemin aktivasyonudur. Sistemik olarak trombin oluşumunun artması Sistemik olarak trombin oluşumu başlıca ekstrensik yolun (doku faktörü-fviia yolu) aktivasyonu ile artar. Endotoksemi yaratılmış şempanzelerde doku faktörü-fviia yolunun bloke edilmesi trombin oluşumunu tamamen bloke eder 5. Endotoksin verilen sağlıklı insanlarda iki değişik dozda rekombinant doku faktörü yolu inhibitörünün (rtfpi) verilmesi ile trombin oluşumu doza bağlı olarak engellenmiştir 6. Aynı çalışmada rtfpi fibrinolitik sistem ve sitokin seviyeleri üzerinde bir etki göstermemiştir 6. İntrensek yolun bloke edilmesi ise pıhtılaşmanın sistemik aktivasyonunu önlememiştir 7. Doğal antikoagülasyonun baskılanması Sepsisteki hastalarda antitrombinin (AT) plazma seviyesi çok azalır. Bu durum; trombin oluşumu sırasında süregelen tüketime, inflamasyonun dolayısı ile lökositlerin aktivasyonu sonucu aktive lökositlerden salınan elastaz enziminin antitrombini yıkmasına, YDP sırasında oluşan karaciğer yetmezliği sonucunda AT sentezindeki azalmaya ve kapillerlerden damar dışına sızmaya bağlı olarak gelişir 8. Aynı şekilde Protein C (PC) sisteminde de önemli düşüşler olur. Bu durum; artmış tüketim, karaciğerde PC sentezinde azalma, damar dışına sızma, tümör nekrozis faktör alfa (TNFα), interlökin 1 (IL-1) gibi pro-inflamatuvar sitokinle- 18 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU

BAYIK M. Tablo 1. Yaygın Damar İçi Pıhtılaşmasına Neden Olabilen Durumlar Sepsis / Ağır Enfeksiyonlar Gram pozitif ve negatif bakteriler Spiroketler Riketsialar Protozalar Mantarlar Virusler Travma Politravma Nörotravma Yağ embolisi Yanıklar Malignite Solid tümörler Myeloproliferatif ve lenfoproliferatif maligniteler Obstetrik komplikasyonlar Amniotik sıvı embolisi Abrubtio placenta Placenta previa Ölü fetus sendromu Vasküler Hastalıklar Büyük amevrizmalar Kasabach - Merritt sendromu Organ Hasarları Ağır pankreatit Ağır karaciğer yetmezliği Toksik Reaksiyonlar Yılan sokması Bazı ilaçlar İmmünolojik Reaksiyonlar Hemolitik Transfüzyon Reaksiyonları Transplant rejeksiyonu rin endotel yüzeyinde trombomodulin sunusunu azaltmasına bağlıdır 1. Her ne kadar miktarında azalma olmasa da TFPI ün de görevini etkili olarak yapamadığı düşünülmektedir. Fibrinolizde azalma Deneysel çalışmalarda YDP nın ilk dönemlerinde endotelden salınan plasminojen aktivatörleri aracılığı ile fibrinolitik aktivitenin hızla arttığı, ancak bunun peşine artan plasminojen aktivatör inhibitörü tip 1 in (PAI-1) etkisi ile baskılandığı gösterilmiştir 1. Son zamanlarda PAI-1 in 4G/5G promoter polimorfizminin PAI-1 plazma seviyeleri ile ilgili olduğu, özellikle de 4G/4G genotipinin meningekokkal septisemili çocuklarda en yüksek PAI-1 düzeyi ile birlikte olduğu ve bu olgularda ölüm oranın yüksek olduğu gösterilmiştir 9. Tablo 2. Yaygın Damar İçi Pıhtılaşmasının Patogenezi Trombin Oluşumunda Artma Doku faktörü / fviia yolu Doğal Antikoagülasyonun Baskılanması Antitrombin (AT) seviyesinde azalma - Artmış tüketim - Enzimatik yıkım - Karaciğerde sentez azalması - Kapillerden sızma Protein C (PC) Sisteminin Baskılanması - Artmış tüketim - Karaciğerde sentez azalması - Kapillerden sızma - Trombomodulin de azalma Doku Faktör Yolu İnhibitörü (TFPI) Disfonksiyonu Fibrinoliziste Azalma Başlangıçta endotel plasminojen aktivatörü etkisi ile fibrinolizis artar Hemen sonra plasminojen aktivatörü inhibitörü tip 1 (PAI-1) etkisi ile fibrinolizis baskılanır İnflamatuvar Sistemin Aktivasyonu Aktive koagülasyon proteinleri aracılığı ile Protein C sisteminin baskılanması ile İnflamatuvar sistemin aktivasyonu Aktive olmuş pıhtılaşma faktörleri inflamatuvar sistemi de aynı anda uyarır. Bunun sonucunda endotelden pro-inflamatuvar sitokinler (TNFα, IL-1 gibi) salınır. Bir yandan sitokinler ve inflamatuvar mediatörler koagülasyonu daha çok uyarırken, diğer taraftan da trombin ve diğer serin proteazlar da hücre yüzeyindeki reseptörleri daha çok aktive edip inflamasyonu artırırlar 1,2,3. Öte yandan aktive protein C nin endotoksinle uyarılmış monosit/makrofaj kültüründe TNFα, IL-1β, IL-6 ve IL-8 yapımını baskılayarak anti-inflamatuvar etki yaptığı gösterilmiştir. YDP sırasında protein C sisteminin baskılanması ise pro-inflamatuvar bir durum yaratmaktadır 10. Sonunda hem pıhtılaşma ve inflamasyon sistemlerinin birlikte aktivasyonu birbirini daha çok aktive ederek sistemik pıhtı (ve kanama) oluşumunu artırmaktadır. YDP nın patogenezi tablo 2 de özetlenmiştir. YDP nın en çok incelendiği sepsis durumları dışında diğer nedenler de benzer patogenetik mekanizmalarla YDP yaparlar örneğin travma ve yanıklarda dokuya ait yapıların (fosfolipid, yağ, hücre içi enzimler) dolaşıma geçmesi, hemoliz ve endotel hasarları hadiseyi başlatır. Kanserde malign hücrelerin yüzeyinde sundukları doku faktörü pıhtılaşma yolunu aktive eder, ayrıca kanser 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU 19

BAYIK M. Yaygın Damar İçi Pıhtılaşma (YDP) Tablo 3. Yaygın Damar İçi pıhtılaşmanın (YDP) Tanısı için Algoritma Risk değerlendirmesi: hastada YDP yapabilecek bir hastalık veya durum var mı? Varsa ilerleyin, Yoksa durun Temel koagulasyon testlerini (trombosit sayısı, protrombin zamanı, fibrinojen, solubl fibrin monomerleri veya fibrin yıkım ürünleri) isteyin Temel koagulasyon test sonuçlarını skorlayın (ISTH, belirgin YDP skoru) Skorlamayı değerlendirin 5 puan belirgin YDP < 5 puan şüpheli YDP, dinamik skorlama yapın hücrelerinin yüzeylerinde faktör X u aktive edebilen serin proteaz (cysteine endopeptidase) aktivitesinde özel bir kanser pro-koagülanı taşıdığını da gösterilmiştir 11. Kanser hücreleri ayrıca TNFα, IL-1β gibi pro-koagülan sitokinler salarak damar endoteli yüzeyinde doku faktörü (TF) sunumunu artırır, trombomodulin sunumunu azaltır, PAI- 1 salınımını artırır 11. Akut promyelositik lösemi hastalarında pıhtılaşmanın sistemik aktivasyonu yanında ağır bir fibrinolitik aktivasyon da söz konusudur 1,11. YDP nin Tanısı YDP klinikte kendisini trombozlar, kanamalar (veya ikisi birden) ve bunun sonucunda bir veya daha fazla organda yetmezlikle gösterir. YDP nı gösteren tek bir laboratuar tetkiki yoktur. Bunun yerine altta YDP yapacak bir hastalığı olan kişide bazı temel laboratuar testlerinin bir kombinasyonu ile çalışmak lazımdır. Hastalarda pıhtılaşma ile ilgili testler (protrombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı, trombin zamanı) uzar, fibrin ile ilişkili parametreler (fibrin yıkım ürünleri (FYÜ), D-dimer) artar, trombosit, fibrinojen ve pıhtılaşma faktörleri (faktör V, VII gibi) ve doğal antikoagülanların (AT, PC gibi) plazma seviyeleri azalır. Bunların içinde fibrinojen seviyesini ölçmek, fibrinojen bir akut faz reaktanı olduğu ve hastada YDP olsa bile yükselebileceği, en azında normal seviyede kalabileceği için duyarlı bir test değildir. Bu nedenle hipofibrinojenemi ancak çok ağır YDP olgularında saptanır 1,2,3,4. FYÜ ve D-dimer de çok duyarlı testler değildir. FYÜ ve D-dimer ayrıca travma, post-operatif dönem, inflamasyon ve derin ven trombozu hallerinde de yükselir 1. Bu nedenle daha özelleşmiş laboratuarlarda solubl fibrin, trombin oluşmasını ölçen örneğin protrombin aktivasyon fragmanları F1+2 veya trombin-protrombin kompleksleri ölçümü yapılabilir 1,2,4. Bütün bu nedenlerle tanı ancak klinik ve laboratuar değerlerin kombine Tablo 4. Belirgin YDP için ISTH Skorlaması Parametre Puan Trombosit Sayısı >100/nl= 0 50-100/nl= 1 <50/nl= 2 PT(INR) (< 3 sn = 0) <1.25 = 0 (3 6 sn = 1) 1.25 1.67 = 1 (> 6 sn = 2) >1.67 = 2 D-Dimer <2xULN = 0 2-5xULN = 2 >5xULN = 3 Fibrinogen 1g/L = 0 <1g/L = 1 Değerlendirme 5 puan : Belirgin YDP <5 puan : Şüpheli (dinamik)ydp skorlaması yapın ULN: Upper Limit of Normal (Normalin Üst Sınırı) olarak değerlendirilmesi ile konulur. Bunun için International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in DIC alt komitesi bir skorlama sistemi geliştirmiştir. Bu alt komitenin çalışmaları ile YDP tanısı 5 kademeli bir algoritma kullanılarak konur 8. Tablo 3 de bu tanı algoritması görülmektedir. Aslında YDP laboratuar değerlerde hafif bir bozulma şeklinde görülebileceği gibi ağır organ yetmezlikleri ve kanamalar şeklinde çok ağır formlarda da görülebilir. Bu nedenle benzer tabloları yapabilen örneğin mikroanjiopatik hemolitik anemiler (TTP, HUS, HELLP sendromu gibi), antifosfolipid antikor sendromu gibi tablolarla karışabilir. Hastalık belirgin YDP tablosu veya şüpheli YDP tablosu şeklinde klinik bulgu verebilir. Buna göre önce sadece belirgin YDP tanısı koymaya yarayan skorlama sistemi daha sonra şüpheli YDP olgularını da tanıyabilecek şekilde hastanın takip süresi içinde laboratuar değerlerde oluşan değişikliklerin de değerlendirildiği dinamik bir skorlama sistemi olarak yeniden düzenlenmiştir 12. Tablo 4 ve Tablo 5 belirgin ve şüpheli YDP olgularının tanısı için kullanılan skorlama sistemlerini göstermektedir. YDP nin Tedavisi Tedavide esas prensip YDP na neden olan hastalığın tedavi edilmesidir. Bundan sonra destek ve yerine koyma tedavileri ile koagulasyon mekanizmalarını kontrol etmeye yönelik tedaviler yapılır. Tedavi YDP nın nedeni ve ağırlığına göre özelleştirilmelidir. Tedavi, yerine koyma tedavisi, antikoagülan tedavi, doğal antikoagülan sistemin düzenlenmesi ve diğer tedaviler başlığı altında işlenecektir. 20 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU

BAYIK M. Tablo 5. Şüpheli YDP için Dinamik ISTH Skorlaması Puan Altta yatan hastalık YDP yapar mı? Hayır = 0 Evet = 2 Trombosit Sayısı Gün 1 100/nl = 0 artıyor = -1 <100/nl = 1 stabil = 0 düşüyor = 1 PT (INR) Gün 1 1.25 = 0 düşüyor = -1 >1.25 = 1 stabil = 0 artıyor = 1 D-Dimer Gün 1 <2xULN = 0 düşüyor = -1 2xULN = 1 stabil = 0 artıyor = 1 Antithrombin 70% = -1 <70% = 1 Protein C 70% = -1 <70% = 1 Değerlendirme 5 puan : Belirgin YDP <5 puan : YDP Yok ULN: Upper Limit of Normal (Normalin Üst Sınırı) Yerine koyma tedavisi Bu amaçla taze donmuş plazma (TDP) ve trombosit süspansiyonları (TS) kullanılır. Bunların verilmesinin ateşe odun atmak olarak yorumlanmasını destekleyecek hiçbir çalışma yoktur. TDP ile eksiklerin yerine konulması için büyük hacimlerde transfüzyon (her 4-6 saatte 10-15 ml/kg) gerekebilir. Bunu önlemek için faktör konsantreleri kullanılabilir. Ancak bu konsantreler bazı temel pıhtılaşma faktörleri (örneğin fv) taşımayabilirler. Öte yandan bu konsantrelerin içinde eser oranda da olsa aktive olmuş pıhtılaşma faktörleri bulunabilir ki bu durum pıhtılaşmayı alevlendirebilir. Fibrinojen gibi bazı pıhtılaşma faktörleri açığı özel konsantreleri veya cryoprecipitate ile kapatılabilir. Tedavinin etkinliği PT ve aptt değerleri takip edilerek ölçülür. Hastada ayrıca vitamin K eksikliği varsa vitamin K da verilmelidir. Trombosit eksiğini yerine koymak için (tam kandan ayrıştırılan veya aferezle elde edilen) trombosit süspansiyonları transfüze edilir. Kanayan ve trombositopenik hastalarda veya invaziv işlemler yapılacaklarda trombosit sayısını 50.000/μL nin üzerine çıkarmak hedeflenir 13. Antikoagülan tedavi YDP tedavisinde heparinin rolü tartışmalıdır. Akut YDP da tabloya özellikle trombo emboli hakimse (purpura fulminans gibi) heparin Tablo 6. Yaygın Damar İçi Pıhtılaşmada Tedavi Seçenekleri Yerine Koyma Tedavisi [Taze Donmuş Plazma (TDP), Trombosit Süspansiyonları (TS)] Antikoagulanlar [Anfraksiyone heparin veya Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (DMAH), Danaparoid sodyum, Rekombinant hirudin, Rekombinant doku faktör yolu inhibitörü (rtfpi), Rekombinant nematode antikoagulan protein c2 (rnapc2)] Doğal Antikoagulan Sistemin Düzenlenmesi [Antitrombin (AT), Rekombinant insan aktive protein C (rhapc)] Diğer ilaçlar [Rekombinant aktive faktör VII (rfviia)(novoseven), Antifibrinolitik ajanlar, Rekombinant interlökin-10 (ril-10), Antiselektin antikorlar, TNF ve CD 14 e karşı monoklonal antikorlar] verilebilir. Kronik YDP da ise olay sık tekrarlayan trombozlarla seyrediyorsa (solid tümörler, hemanjiomalar, ölü fetus sendromu gibi) heparin yararlı olabilir. Düşük molekül ağırlıklı heparin (danaparoid sodyum) de aynı durumlar için kullanılmaktadır 1. Ancak heparin kullanımının potansiyel kısıtlamaları vardır. Bunlar, etkisi için yeterli AT e ihtiyaç olması (YDP da ise azlığı sorundur), heparine bağlı trombositopeni oluşma potansiyeli, heparine karşı endojen inhibitörlerin (platelet faktör 4, laktoferrin gibi) salınarak etkisini önlemesidir. Buna karşılık trombin oluşumunu engelleyen hirudin ile trombositopeni oluşmaz, endotel yüzeyinde doku faktörü sunumu azalır. Gönüllü insanlarda endotoksin ile oluşturulan koagülasyon aktivasyonu sonrası verilen rekombinant hirudin (Lepirudin) trombin oluşumunu ve monosit yüzeyinde doku faktörü sunumunu azaltmıştır 14. Bir başka direkt trombin inhibitörü olan ximelagatran (melagatran) ın dexametason ile birlikte kullanılmasının endotoksin verilen sıçanlarda YDP ı önlediği gösterilmiştir 15. Doku faktörü/fviia nın potent bir inhibitörü olan BCX-3607 nin endotoksemi yaratılmış fare modellerinde trombus oluşumunu azalttığı ve IL- 6 miktarını düşürdüğü gösterilmiştir 16. Endotoksin verilmiş şempanzelerde TF/fVIIa komploksine karşı rekombinant monoklonal antikorun pıhtılaşmayı inhibe ettiği göterilmiştir 5. Ağır sepsiste kullanılan ve rekombinant TFPI ile yapılan bir faz 2 çalışmada organ fonksiyonlarında düzelme olsa da 28 günlük sürede mortalite oranlarında fark oluşmamıştır 17. Son olarak TF/fVIIa ile fxa nın birleşmesini spesifik olarak baskılayan rekombinant nematod antikoagülan protein c2 (NaPc2) nin primat sepsis modellerinde pıhtılaşmanın aktive olmasını engellediği gösterilmiştir 18. 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU 21

BAYIK M. Yaygın Damar İçi Pıhtılaşma (YDP) Doğal antikoagülan sistemin düzenlenmesi Doğal antikoagülan sistem YDP sırasında baskılanır. Bu nedenle bu faktörlerin yerine konması faydalı olacaktır. Antitrombin (AT) dolaşımdaki trombinin doğal inhibitörüdür. AT ayrıca antiinflamatuar özellikleri olan bir proteindir. İtalyan SEPSİS çalışma grubu, çok merkezli, randomize, çift kör, placebo kontrollu çalışmasında sepsis ve post-operatif komplikasyonlu hastalarda AT konsantresi ile tedavinin respiratuvar ve hemodinamik desteğe gerek duyan hastalarda 30 günlük yaşam süresi üzerinde faydalı olduğunu göstermiştir 19. Buna karşılık 2314 ağır sepsisli hastada yapılan çift kör, placebo kontrollu, çok merkezli çalışmada yüksek doz AT in 28 günlük yaşam süresini uzatmadığı üstelik AT in heparin ile birlikte verildiği hastalarda kanama miktarını artırdığı gösterilmiştir 20. Rekombinant insan aktive protein C si ile (Drotrecogin alpha-activated) ile 1690 hasta üzerinde yapılan placebo kontrollü, çift kör, çok merkezli çalışmada, 96 saat süreyle 24 μg/kg/saat dozda Drotrecogin alpha activated verilen hastalarda 28 günlük yaşam süresinin placeboya göre anlamlı ölçüde uzadığı gösterilmiştir 21. Ancak bu hastalarda ciddi kanama oranı da placeboya göre daha fazla bulunmuştur. Drotrecogin alpha activated alan hasatalarda D-dimer ve IL-6 düzeyleri de placeboya göre düşük bulunmuştur. PROWESS çalışma grubunun yaptığı, ağır sepsisli hastalarda rekombinant aktive protein C (rapc) çalışmasında rapc verilen hastalarda 28 günlük mortalite oranı düşmüş ve organ disfonksiyonları daha çabuk iyileşmiştir 22. Diğer tedaviler YDP olan ve başka tedavilere yanıt vermeyen sezeryan sonrası ağır intraabdominal kanamalı bir gebenin kanaması 3 saat ara ile tekrarlanan 2 doz 90 μg/kg rekombinant aktive faktör VII (rfviiia) ile tedavisi ile kontrol altına alınmıştır 23. Ağır kanamalı ve ağır fibrinolizisi olan YDP olgularında seyrek olarak epsilon aminocaproic acid veya tranexamic acid gibi anti-fibrinolitikler kullanılmıştır. Bu ilaçlar ancak beraberinde heparin verilerek kullanılmalıdır. YDP sırasında artan inflamatuar mekanizmaları bloke etmek için farelerde selectin bloke eden antikorlar ve heparin birlikte kullanılmış ve başarılı sonuçlar alınmıştır 24. ayrıca bir anti-inflamatuar sitokin olan IL-10, anti-tnf ve bakteri endotoksinleri için reseptör görevi yapan CD14 e karşı monoklonal antikorlar da deneysel çalışmalarda kullanılmıştır 1. Sonuçlar değişkendir. Kaynaklar 1. Franchini,M., Lippi, G., Manzato, F.: Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation. Thrombosis Journal 2006, 4:1-9 (http://www. thrombosisjournal.com/content/4/1/4) 2. Ho, LWW., Kam, PCA., Thong,.: Disseminated intravascular coagulation. Current Anaesthesia & Critical Care 2005, 16:151-161 3. Wada,H.: Disseminated intravascular coagulation. Clinica Chimica Acta 2004, 344:13-21 4. Levi,M., de Jonge, E., Meijers, J.: The diagnosis of disseminated intravascular coagulation. Blood reviews 2002, 16:217-223 5. Biemond,BJ., Levi, M., tencate, H., et al.: Complete inhibition of endotoxin induced coagulation activation in chimpanzees with monoclonal Fab fragment against factor VII/VIIa. Thromb Haemost. 1995, 73:223-230 6. DeJonge, E., Dekkers, PE., Creasey, AA, et al.: Tissue factor pathway inhibitor dose-dependently inhibits coagulation activation without influencing the fibrinolytic and cytokine response during human endotoxemia. Blood 2000, 95:1124-1129. 7. Pixley, RA., De La Cadena, R., Page, JD., et al.: The contact system contributes to hypotension but not disseminated intravascular coagulation in lethal bacteriemia. In vivo use of a monoclonal anti-factor XII antibody to block contact activation in baboons. J Clin Invest 1993, 91:61-68 8. Levi, M.: Disseminated intravascular coagulation: What s new? Crit Care Clin. 2005, 21:449-467 9. Hermans, PW., Hibberd, ML., Booy, R.: 4G/5G promoter polymorphism in the plasminogen-activator-inhibitor-1 gene and outcome of meningococcal disease. Meningococcal Research Group. Lancet 1999, 354:556-560. 10. Okajima, K.: Regulation of inflammatory responses by activated protein C. Elsevier International Congress Series 2003, 1255:17-23. 11. Rickles, FR., Falanga, A.: Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer. Thromb Res. 2001, 102:V215-V224 12. Dempfle, CE.: Predicting disseminated intravascular coagulation in the intensive care unit. Hematology (EHA Educ Program) 2006, 2:235-238 13. Levi, M., de Jonge, E., van der Poll, T.: Plasma and plasma components in the management of disseminated intravascular coagulation. Best Practice & Research Clinical Haematology 2006, 19:127-142 14. Pernerstorfer, T.,Hollenstein, JB., Hansen, P., et al.: Lepirudin blunts endotoxin-induced coagulation activation. Blood 2000, 95:1729-1734 15. Elg, M., Gustafsson, D.: A combination of a thrombin inhibitor and dexamethasone prevents the development of experimental disseminated intravascular coagulation in rats. Thrombosis Research 2006, 117:429-437 22 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU

BAYIK M. 16. Arnold, CS.,Parker, C.,Upshaw, R.,et al.: The antithrombotic and anti-inflammatory effects of BCX- 3607, a small molecule tissue factor/factor VIIa inhibitor. Thrombosis Research 2006, 117:343-349 17. Abraham, E.,Reinhart, K., Svoboda, B.: assesment of the safety of recombinant tissue factor pathway inhibitor in patients with severe sepsis: A multicenter, randomized, placebo controlled, singleblind, dose escalation study. Crit Care Med 2001, 29:2081-2089 18. Moons, AH.,Peters, RJ.,Cate, H.,et al.: Recombinant nematode anticoagulan protein c2, a novel inhibitor of tissue factor-factor VIIa activity, abrogates endotoxin induced coagulation in chimpanzees. Thromb Haemost 2002, 88:627-631 19. Giudici,D.,Baudo, F.,Palareti, G.,et al.: Antitrombin replacement in patients with sepsis and septic shock. Haematologica 1999, 84:452-460 20. Warren, BL.,Eid, A.,Singer, P.,et al.: High dose antitrombin III in severe sepsis. JAMA 2001, 286:1869-1879 21. Bernard, GR.,Vincent, JL.,Laterre, PF.,et al.: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001, 344:699-709 22. Dhainaut, JF.,Laterre, PF.,Janes, JM.,et al.: Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis patients with multiple organ dysfunction: Data from the PROWESS trial. Intensive Care Med 2003, 29:894-903 23. Moscardo, F.,Perez, F.,de la rubai, J.,et al.: Successful treatment of severe intra-abdominal bleeding associated with disseminated intravascular coagulation using recombinant activated factor VII. British Journal of Haematology 2001, 113:174-176 24. Norman, KE.,Cotter, MJ.,Stewart, JB.,et al.: Combined anticoagulant and antiselectin treatments prevent lethal intravascular coagulation. Blood 2003, 101:921-928 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU 23