Doç. Dr. Gamze Sinem Çağlar Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hast. ve Doğum AD.

Doç. Dr. Gamze Sinem Çağlar Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hast. ve Doğum AD.

Sunum planı: İnositolfosfoglikanlar PCOS-IR, myoinositol PCOS da metabolik/hormonal parametreler-myoinostol PCOS-OI myoinositol PCOS-IVF myoinostiol

Inositol Vitamin B kompleksine dahil 6 halkalı polioldur. Myoinositol ve D-Chiro-inositol 9 steroizomerden ikisidir. MYOİNOSİTOL epimeraz D-Chiro-inositol Berridge MJ. 1987 Downes CP, 1989

MYOİNOSİTOL D-Chiro-inositol prekürsörü dür. Myoinozitol 81 farklı metabolik süreçte rol oynar. Hücre morfogenez ve sitogenezinde, lipid sentezinde, hücre membran yapısında ve hücre büyümesinde rol oynar. Berridge MJ. 1987 Downes CP, 1989

Myoinositol Myoinositol ikincil haberci olan fosfatidilinositolün çekirdeğidir. HÜCRE PROTEİNLERİNİN FOSFORİLASYONU Fosfolipaz C aktive olur Fosfotidilinosi tol 4,5 bifosfat İnositol1,4,5 trifosfat İntracellüler kalsiyum artışı

Myoinositol D-Chiro-inositol

Chiu et al., Hum Reprod, 2002

D-Chiro-inositol/Myo-inositol oranı : insulin bağımlıdır Tip 2 DM de D-Chiro-inositol/Myo-inositol oranı Kennington AS, et al., 1990 Asplin I, et al., 1993 Sun TH, et al., 2002 Larner J. 2002 Bu çalışmalar insülin sensitive dokularda kas ve karaciğerde yapılmış. Ancak overlerde insulin resistansı yok. Harwood K., et al., 2007 Matalliotakis I, et al., 2006 Rice S, et al., 2005

IR ve inositolfosfoglikanlar İnsülin etkilerinde inositolfosfoglikanlar ikincil habercidir. LarnerJ, Am J Med, 1983 LarnerJ, Diabetes, 1988 Saltiel AR, Diabetes Care, 1990 In vivo ortamda myoinositol ve D-Chiro-inositol fizyolojik insülin reseptör aktivitesi ile serum glukozu düşer. Nordio &Proietti, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012

PCOS-IR ve Myoinositol

PCOS daki IR : post reseptör defekt anovulasyon ve hiperandrogenismde anahtar İnsülin LH ile sinerjik etki ile teka hücrelerinden androjen üretimini artırır. Baillargeon & Carpenter, Fertil Steril, 2007 İnsülin SHBG seviyelerini düşürür, serbest testosteron artar Baptiste CG, et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010

PCOS, IR ve Myoinositol İnsulin pathwayde inositolfosfoglikan ikincil habercilerde defekt olabilir. PCOS da D-Chiro-inositol veya inositol fosfoglikan mediatörlerinde = IR Baillargeon JP, et al., Diabetes Care, 2006 Baillargeon JP, et al., Human Reprod, 2008

PCOS, IR ve inositol PCOS IR patofizyolojisinde: insülin etkilerinde mediatör olan D-Chiro-inositol defekti mevcuttur. Obez PCOS kadınlarda insülin etkisinde rol oynayan D-Chiroinositol salınımı bozuktur. Baillargeon et al., Metab Syndr Relat Disord, 2010

Baillargeon et al., Diabetes Care, 2006

İdrarda D-Chiro-inositol atılımı insülin sensitivitesi Sonuçlar BMI den bağımsız. D-Chiro-inositol atılımı fazla olan hastalarda insülin rezistansı testesteron seviyeleri ile ilişkilidir. Baillargeon et al., Diabetes Care, 2006

PCOS, IR ve inositol PCOS da D-Chiro-inositol defekti mevcuttur. 2 teori var Primer defekt: D-Chiro-inositol renal klirensi İnsülin resistansı veya hiperinsülinemi D-Chiroinositol renal klirensini artırır

Baillergeon et al., Hum Reprod, 2011 PCOS da BMI den bağımsız insülin ile ilişkili DCI-inositol salınımında bozukluk var.

Myoinositol/ D-Chiro-inositol oranı Fizyolojik oranlar her doku için farklı Epimeraz aktivitesi insülin rezistansından etkilenir. Overdeki Myoinositol/ D-Chiro-inositol oranı???? Sun et al, Biochem Biophys Res Commun 2002 Larner & Craig. Diabetes Care,1996

PCOS metabolik/hormonal parametreler - Myoinostol

İlk olarak 1999 da D-Chiro-inositol obez PCOS kadınlarda kullanılmış: %50 ovulasyon, androgenlerde düşüş Larner J.N Engl J Med, 1999 2002 de zayıf PCOS lularda benzer etkiler bulunmuş. Iuorno MJ, et al., Endoc Pract, 2002

D-Chiro-inositol desteği ile glukoz toleransı ve insulin sensitivitesinde düzelme izlenmiştir. Cheang KI, et al., Metabolism, 2008 PCOS da metformin ile D-Chiro-inositol Baillargeon JP, et al., J Clin Endoc Met, 2004

PCOS Genazzani et al., Gynecol Endocrinol, 2012 BMI>25 kg/ m 2 8 hafta tedavi MYO 2 g/gün, folik asit 200 mg/gün N=42 Grup A n=15 (insülin <12 µu/ml) Grup B n=27 (insülin >12 µu/ml)

IR BMI insülin, LH LH/FSH oranı Genazzani et al., Gynecol Endocrinol, 2012

Randomize kontrollü çalışmalar: Gezzani et al., Gynecol Endocrinol, 2008 Costantino et al.,eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009 Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007 Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2003

Gezzani et al., Gynecol Endocrinol, 2008 Randomize kontrollü çalışma N=20, BMI=29 kg/m 2 MYO (n=10) vs folik asit (n=10) 12 hafta takip süresi MYO 2 g, Folik asit 200 mg/gün LH, PRL, test. LH/FSH Anlamlı azalma Oligoamenore tüm hastalarda düzelmiş.

Costantino et al.,eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009 Çift-kör randomize kontrollü çalışma MYO vs folik asit 12-16 hafta takip MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=42 Tedavi grubu n=23 Plasebo grubu n=19

Costantino et al.,eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009 Sistolik ve diastolik kan basıncı, trigliserit ve kolesterolde anlamlı düşüş.

Costantino et al.,eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009 ** ** ** ** ** MYO ile insülin sens. Glukoz toleransında düzelme Serum total ve serbest Test. **p<0.05

Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007 Çift-kör randomize kontrollü çalışma PCOS (oligoamenore) MYO vs folik asit 16 hafta takip MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=92 Tedavi grubu n=45 Plasebo grubu n=47 Gruplar benzer ort yaş: 29, ort. BMI: 34 kg/ m 2

Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007 Sonuç olarak, MYO Over fonksiyonları Antropometrik ölçümler Lipid profili üzerinde olumlu etkili Ovulasyonda anlamlı artış BMI : 14 haftanın sonunda BMI ort. 35 kg/ m 2 WHR fark yok LDL- kolesteroldeki düşüş anlamlı HDL- kolesteroldeki artış anlamlı Androgen ve glisemik indekslerde fark yok

Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo-controlled trial. Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2003 Çift kör randomize kontrollü çalışma PCOS (oligomenore) <35 yaş Inositol 200 mg/gün N=283 Takip süresi 16 hafta Sonuçlar: Ovulasyon %23 vs %13 (p<0.05) Kg kaybı anlamlı grubunda inositol HDL kolesterol artışı inositol grubunda anlamlı Glisemik indekslerde 14 hafta sonunda anlamlı fark yok.

PCOS da metabolik ve hormonal problemlerde: MYOİNOSİTOL ETKİSİ İNOSİTOLFOSFOGLİKANLAR İNSÜLİN BMI HDL KLİNİK VE BİOKİMYASAL HİPERANDROGENİSMDE DÜZELME

Nestler et al., 1998, J Clin Endoc Met İnsülin inositoglikanlar ile over teka hücrelerinden testosteron biosentezi indükler.

PCOS Hirsutismus/akne BMI<30 kg/m 2 6 ay takip süresi MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=50 Zacche et al, Gynecol Endocrinol, 2009 3. ay

Hirsutismus skorlarında düzelme 3. ay 6.ay Aknede düzelme 3.ay 6.ay

Unfer et al., RBM Online, 2008 N=46 Hirsutismus, PCOS 6 ay Myo tedavisi MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün Ort. Yaş 24

Unfer et al., RBM Online, 2008 Serum androgenlerinde düşüş IR HDL artışı LDL azalması P<0.05

OC vs MYOİNOSİTOL+ OC

Minozzi et al., Gynecol Endocrinol, 2011 Prospektif çalışma PCOS (Rotterdam ) <35 yaş OC vs OC+MYO N=155 OC: EE 30µg +gestoden 75 µg/gün MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün Süre: 12 ay

Minozzi et al., Gynecol Endocrinol, 2011 OC+MYO alan grupta androgenlerdeki düşme anlamlı fazla ancak her iki gruptada androgenler düşmüş SadeceOC+MYO alan grupta IR ve lipid profilinde anlamlı iyileşme var.

MYOİNOSİTOL vs MYOİNOSİTOL+ D- CHİRO-İNOSİTOL

BMI: 27 kg/m 2 Nordio &Proietti, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 3. ay 6. ay 3. ay 6. ay MI group: 2 g/gün myoinositol MI+DCI group: 550 mg/gün myoinositol+13.8 mg/gün D-Chiro-inositol Fizyolojik plazma oranı

Nordio &Proietti, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 BMI: 27 kg/m 2 3. ay 6. ay 3. ay 6. ay

PCOS OI myoinositol

OOGENEZDE İNOSİTOL GVBD ve mayotik progresyonda intrasellüler kalsiyum ossilasyonu önemli Oosit maturasyonunda fertilizasyona hazırlıkta kalsiyum salınımında primer rol oynayan: İnositol 1,4,5 trifosfat Papaleo et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009

OOGENEZDE İNOSİTOL Folikül sıvısında myoinositol oranı ise oosit kalitesi daha iyi Chiu et al., Hum Reprod, 2002 Sıçan oositlerinde myoinositol artışı ile intracellüler kalsiyum artışı ile mayotik progresyon gelişmiştir. Burghen GA, et al., J Clin Endoc Met, 1980 Chiu TT, et al., Hum Reprod 2003

Papaleo et al., Gynecol Endocrinol 2007 PCOS (oligoamenore) YAŞ 28-38 arası MYO 2 gram/gün, folik asit 200 mg/gün N=25 Ort tedavi süresi 6 ay.

Papaleo et al., Gynecol Endocrinol 2007 Ovulasyon %72 10 hastada positif βhcg 9 klinik gebelik Hasta başına gebelik oranı: %40 Ovulasyonu olan hasta başına gebelik oranı %55 Abort oranı %20

Morgante et al., Fertil Steril, 2011 Prospektif çalışma İnsülin ve CC resistant PCOS (n=30) Gonadotropin OI (Low dose step-down) İnositol (1500 mg/gün)

Morgante et al., Fertil Steril, 2011

MYOİNOSİTOL vs METFORMİN

Raffone E, et al., Gynecol Endocrinol, 2010 Randomize kontrollü çalışma PCOS (Rotterdam ) Anovulatuar <35 yaş MYO vs metformin N=120 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün Metformin 1500 mg/gün

Raffone E, et al., Gynecol Endocrinol, 2010 METFORMİN grubu MYO grubu *p>0.05 6 ay 6 ay Gebelik oranı: %36.6* Gebelik oranı: %48.3* 3 siklus 3 siklus

ANOVULATUAR PCO KLOMİFEN SİTRAT (CC) vs MYOİNOİSTOL

75 İNFERTİL ANOVULATUAR PCOS Tubal faktör yok Spermiogram normal. MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=36 CC 50 mg/gün N=39 MYO resistant N=11 (%30) 50 mg CC resistant N=14 (%35) 100 MG CC resistant N=8

75 İNFERTİL ANOVULATUAR PCOS MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=36 vs CC 50 mg/gün N=39 6 AY SONUNDA MYO CC P OVULASYON ORANI %69, 4 (25/36) %79,5(31/39) 0,31 GEBELİK ORANI %33.3(12/36) %28,2(11/39) 0,13 ÇOĞUL GEBELİK ORANI %0(0/12) %18,1(2/11) -

ESHRE 2009 Papaleo et al. Addition of myo-inositol to CC in PCOS patients CC-resistant for ovulation induction Gözlemsel çalışma Anovulatuar CC resistant N=12 ÖNCE (min. 30 gün) MYO 4 gr/gün+ folik asit SONRA MYO 4 gr/gün+ folik asit, CC 50mg/gün Sonuç: -4/12 CC resistant -8/12 ovulasyon var (%66) -3 gebelik

ESHRE 2009 Vincenzo et al. Preventive BMI reduction increase ovarian response and pregnancy rate in myo-inositol and r-fsh in stimulated cycles of anovulatory obese women Prospektif randomize çalışma Anovulatuar, obez PCOS N=50 Tubal patoloji yok. Spermiogram normal Grup A (n=25): MYO 2 gr/gün, folik asit+150 IU/GÜN rfsh Grup B (n=25): Diet (1350 kcal/gün) ile BMI 28 olunca MYO 2 gr/gün, folik asit+150 IU/GÜN rfsh

ESHRE 2009 Vincenzo et al. Preventive BMI reduction increase ovarian response and pregnancy rate in myo-inositol and r-fsh in stimulated cycles of anovulatory obese women OI: 150 IU/GÜN rfsh MYO+FOLİK ASİT N=25 DİET SONRASI MYO+FOLİK ASİT N=25 p >18 mm folikül 1±0.2 2±0.4 - Pik E 2 135±46 341±61 p<0.05* Gebelik oranı %4(1/25) %28(7/25) p=0.04*

IVF -MYOİNOSİTOL

Follicular fluid and serum concentrations of myo-inositol in patients undergoing IVF: relationship with oocyte quality Chui et al., Human Reprod, 2002 MYOİNOSİTOL GRUP A GRUP B P FOLİKÜL SIVISI N=38 35 µmol/l SERUM N=32 38µmol/l N=22 30 µmol/l N=21 39µmol/l <0.005 NS GRUP A: fertilize oosit olan grup Grup B: fertilizasyon yok veya immatür oosit olan grup

Randomize kontrollü çalışmalar Lisi et al, 2012 Ciotta et al., 2011 Unfer et al., 2011 Papaleo et al., 2009 Rosalbino & Raffone et al., 2012

Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012 Prospektif randomize çalışma Non-PCOS MYO vs folik asit MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün 3 ay tedavi takiben long protokol N=100 Yaş<40 BMI<30 kg/m 2 Başlangıç dozu 150 IU/gün

Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012

Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012 Alınan oosit MII oosit 2PN Embryo/hasta MYO grubunda anlamlı düşük Klivaj oranı ve klinik gebelik benzer (%25 vs %29).

Prospektif, randomize PCOS Long protokol GnRH başlandığında MYO başlanmış Myo vs folik asit MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün Papaleo et al., 2009 Fertil Steril MYO FOLİK ASİT

Toplam oosit MII oosit Fertilizasyon oranı Transfer edilen embryo Gebelik oranı İmplantasyon oranı Klinik gebelik oranı Abort oranı Papaleo et al., 2009 Fertil Steril P>0.05 MYO grubunda: GV oranı anlamlı az hcg günü E2 anlamlı düşük

Ciotta et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011 Prospektif randomize çift kör çalışma PCOS MYO vs folik asit MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün (3 ay önce) N=34 <40 yaş 3 ay tedavi sonrası IVF

Ciotta et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011 Toplam oosit >15 mm folikül MYO grubunda daha fazla, p<0.05 GV, dejenere oosit Total kullanılan FSH dozu MYO grubunda daha az, p<0.05 Fertilizasyon ve gebelik (+hcg) oranı benzer

Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011 PCOS(Rotterdam) N=84 <40 yaş MYO vs D-Chiro-inositol MYO 4 g/gün D-Chiro-inositol 1200 mg/gün Long protokol Başlangıç dozu 150 IU Tedavi süresi 8 hafta IVF öncesi

Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011

Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011 MYO vs D-CHİRO İNOSİTOL: MII oosit Grade 1 embryo sayısı MYO grubunda fazla p<0.05 İmmatür oosit oranı : MYO grubunda az, p<0.05 Biokimyasal ve klinik gebelikler benzer

Rosalbino & Raffone, J Ovarian Res, 2012 Prospektif randomize çalışma PCOS (Rotterdam) <40 yaş BMI<30 kg/m 2 HOMA <3.2 5 grup, plasebo vs D- Chiroinositol (300,600,1200,2400 mg/gün) 8 hafta sonra IVF Long protokol Başlangıç dozu 150IU/gün

Rosalbino & Raffone, J Ovarian Res, 2012 DCI dozu arttıkça kullanılan rfsh ve immatür oosit artıyor. P<0.05 Plasebo grubunda MII oosit ve grade1 embryo sayısı fazla. P<0.05

Carlomango et al., Fertil Steril, 2011 PCOS tedavisinde IR azaltmak için D-Chiroinositol yararlı olsada overde etkisi yoktur.

D-Chiro-inositol paradoks teorisi PCOS da overlerde artmış MYOİNOSİTOL D-Chiro-inositol konversiyonu ile dokuda myoinositol tükenir. PCOS oosit kalitesinde bozulma Carlomagno G, et al, Fertil Steril 2011

Myoinositol Ovaryan önemli dokuda Yüksek Myoinositol seviyeleri iyi kalitede ve matür oositler ile korele. Ekzogen FSH a verilen cevabı artırır. D-Chiro-inositol Glikojen sentezini indükler. Yüksek D-Chiroinositol seviyeleri sadece glikojen depolayan organlarda Ekzogen FSH a verilen cevabı değiştirmez.

DCI-IPG azalması ile insülin resistansı oluşur. Prekürsör olan MYO-IPG artar. Ovaryan hiperandrogenism artar. DCI-IPG verilmesi insülin resistansı düzelir. MYO-IPG azalır. Hiperandrogenism azalır.

PCOS da metabolik ve hormonal problemlerde: MYOİNOSİTOL ile, LH seviyeleri LH/FSH oranı Test.

PCOS da metabolik ve hormonal problemlerde: MYOİNOSİTOL ile, Glukoz yüklemesi sonrası AUCinsülin İnsülin Glukoz/insülin oranı HOMA index

Çalışma BMI (kg/m 2 ) MYO dozu (g/gün) Süre (hafta) Androgenler IR Lipidler Genazzani, 2012 (n=42) Nordio, 2012 (n=24) Minozzi, 2011 (n=80) Costantino, 2009 (n=42) Zacche, 2009 (n=50) Unfer, 2008 (n=46) Genazzani, 2008 (n=20) Gerli, 2007(n=92) Papaleo, 2007(n=25) >25 2 8 27 2 24 26 4(+OC) 48 HDL LDL 22 4 16 <30 4 24 KOLES. 27 4 24 HDL LDL >25 2 12 34 4 16 28 2 24 P<0.05

Sonuç: PCOS -MYOİNOSİTOL : İNSÜLİN SENSİTİVİTESİ DÜZELİR. HİRSUTİSMUS /AKNE DÜZELİR.

OI-MYOİNOSİTOL Çalışma Raffone, 2010 (n=56) Papaleo, 2009 (n=12) Papaleo, 2007 (n=25) Papaleo, 2008 (n=36) MYO (g/gün) Süre (ay) Ovulasyon % Gebelik % 4 6 %69 %32 4 1 %66 %25 2 6 %72 %40 4 6 %69 %33

Sonuç: Anovulasyonda 4 g/gün MYO ile ovulasyon, düzenli sikluslar ve hormonal parametrelerde düzelme sağlanabilir.

Lisi, 2012 N=100 Ciotta, 2011 N=34 Unfer, 2011 N=84 Yaş 33 <40 <40 35 BMI <30-24 26 Papaleo, 2009 N=60 Süre 3 ay 3 ay 2 ay Siklusta Doz(g/gün) 4 4 4 4 Oosit # * * * NS MII # * NS GVoosit # - * * * 2PN # * NS NS NS Embryo # * FSH dozu * * * NS hcg günü E2 NS * * Gebelik % NS NS NS NS *P<0.05 NS: p>0.05

IVF de MYOİNOSİTOL OOSİT KALİTESİ DAHA AZ GONADOTROPİN DAHA DÜŞÜK E2

PCOS da metabolik ve hormonal problemlerde: MYOİNOSİTOL 2-4 g/günde yan etki bildirilmemiş. 4 g/gün ile tüm semptomlarda düzelme görülmüş.

Teşekkür ederim...