BİYOTEKNOLOJİDEKİ GELİŞMELERİN SANAYİYE UYGULAMALARI VE TÜRKİYE'DEKİ DURUMU Doç. Dr. Beyazıt ÇIRAKOĞLU ÖZET Tarihi ekmek, şarap, peynir üretimine bağlı olarak ilk çağlara kadar uzanan Biyoteknoloji 20. yüzyılın ikinci yansında Moleküler Biyolojide sağlanan hızlı gelişmelere paralel şekilde çok önemli ilerlemeler kaydetmektedir. Günümüzde enerjiden tartma, sağlıktan çevre kirlenmesiyle mücadeleye, kozmetik sanayiden madenciliğe kadar bir çok alanda biyoteknoloji yaygın şekilde kullanılmaktadır. Son yıllarda TÜBİTAK, MBEAM Biyoloji Bölümü ve bazı üniversitelerimiz bünyesinde kurulan Biyoteknoloji Merkez m birimleri ileri Biyoteknolojik teknikleri yurdumuzda geliştirmek amacına yönelik çalışmalar yapmaktadırlar, SUMMARY Biotechnology, the history of which started with the production of bread, wine, cheese in the encient times is developping considarabuy in parallel to the advances in molecular biology, in the second part of 10 th century. Today, biotechnology is widely used in many sectors as energy, agriculture, health, enviroment, chemical industry, minig etc. In Turkey research activities siming to establish advanced Biotechnological techniques in the country continue in biotechnology centers and units ewtabliahed recently in TÜBİTAK Marmara Scientific and Industrial Research Centers and some universities. Yirminci yüzyılın gelişen teknolojisinin ve bilgi birikiminin araştırma alanlarına yansıması sonucu üretim ve hizmet endüstrilerinde yeni potansiyel imkanlar ortaya çıkmaktadır. Bunlar içinde çağdaş vs çağ ötesi bir teknoloji veya 21.yüzyılın teknolojisi diye adlandırılan Biyoteknoloji, teknoloji üreten ülkelerin geleceğe yönelik programlarında çok önem verilen bir potansiyel olarak ele alınmaktadır, Bİyoteknolojinin en özgün tarifi "Biyolojik organizmaların, biyolojik sistemlerin veya biyolojik proseslerin üretim ve hizmet endüstrilerine uygulanma'sıdır. Bİyoteknoloji.bir bilim dalı olmayıp, mikrobiyoloji, moleküler biyoloji.fizyolojl, hücre biyolojisl.gen mühendisliği.kimyamühendisliği gibi bilim dallarının kendi aralarında etkileşmelerinden kaynaklanan ara disiplinlerden oluşan bir birim ve uygulama dalları topluluğudur. Bİyoteknoloji'nin tarihi ekmek,yoğurt,peyn!r gibi ürünler ve alkollü içkilerin üretimi ile başlar.aneak IS.yüzyıl ortalarında insanlarlpasteur'un çalışmalarından mikroorganizmaların fermantasyon olayının nedeni olduğunu öğrenmeleriyle Bİyoteknolojinin bilincine varmışlardır.yüzyılımızın İlk yarısında bilim adamlarının mikroorganizmaların kimyasal değişikliklere katalizörlük yapma özelliklerini (mayanın glukozu etanole dönüştürmesi gibi) yeni ve yararlı proseslere dönüştürme çabaları bir çok maddenin daha düşük enerji harcamalarıyla eldesini sağlamıştır.(örneğin Weizman tarafından 1.Dünya Savaşı sırasında aseton-butanol prosesinin geliştirilmesi, birçok farmosotlk maddenin, antibiyotiklerin, vitamin ve bazı aminoasitlerin eldest, 19S0'li yıllar, 1952'de yaşamın temel maddesi olan DNÂ'nın yapısının tanımlandığı ve moleküler biyolojinin temellerinin atıldığı yıiiardır.1960 ve 70'Iİ yıllarda genetik mühendisliğinin yeni bir bilim dalı olarak ortaya çıkması,modern biyoteknoloji diye de adlandırdığımız değişikliğe yol açmıştır.günümüzde enerjiden tarıma,sağlıktan ormancılığa kimya endüstrisinden çevre kirlenmesine kadar birçok alanda modern biyoteknolojiden geniş bir şekilde yararlanılmaktadır. Halen Bİyoteknolojinin farklı sektörlerdeki uygulamaları Tab- Io1'de özetlenmiştir. Tablodan da anlaşılacağı gibi Bİyoteknolojinin uygulama alanları son derece geniştir ve giderek te sınırlarını zorlamaktadır.halen.gelîşmlş ülkelerin üretiminin % 40'ını biyolojik ve blyoteknoiojik kaynaklı maddeler oluşturmaktadır ve gelecek yüzyılın başında biyoteknolojiye dayalı üretimin yılda 40 milyar dolara ulaşması beklenmektedir. Tüm gelişmiş ülkelerin öncelikli araştırma/geliştirme projeleri arasında biyoteknoloji araştırmaları ön sıraları almaktadır. Örneğin ABD'de yürütülen insan genom haritasını çıkarmayı.başkabir deyişle insanın tüm genetik yapısını inceleyip çözümlemeyi hedefleyen "Human Genome Initiative" projesi çeşitli üniversite ve araştırma merkezlerinde yaklaşık 2500 araştırmacı ve teknisyenin katılımıyla ve 1995'e kadar yaklaşık 1.5 milyar doların harcanacağı dev bir yatırım örneğidir. Yine tıbbi alanda günümüzde ABD'de 9 biyoteknolojik ürün üretilip satılmaktadır (Tablo II) ve bir çok zor hastalığı tedavi etmektedlr.bu dev araştırma/geliştirme projesi yanında uygulamaya konmuş birçok proje.gelişmiş ülkelerde çeşitli maddelerin üretimlerini kolaylaştırarak maliyetlerin! düşürmekte veya pahalı maddelere alternatifler oluşturan yeni madde üretimini sağlamaktadır. 47
1970'li yıllarda dünyada yaşanan petrol krizi başta Brezilya ve ABD olmak üzere birçok ülkeyi çok geniş ölçekte etenol üretimi ve bunu motor yakıtı yerine kullanma projelerine yöneltti.diğer ülkelerde projeler tam yoluna oturmadan petrol krizi sona erdiği İçin etkisiz kalırken projenin bir devlet politikası haline geldiği Brezilya ve ABD'de etanol üretimi gerçekleştl.özelllkle Brezilya'da plroje üç önemli avantaj sağladı. 1.Petrol ithalat giderlerini büyük ölçüde azalttı. 2.Ülkenİn geniş ekilebilir alanlarını değerlendirdi. 3.Tarımda ve sanayide iş sahası yarattı. 1988-1989 yılı etanol üretimi Brezilya'da 13.3x 1Q8 litredir.üretimde şeker kamışı suyu ve melas kullanılırken,şoker artıkları İse yakıt olarak değerlendirilmektedir. Etanol üretiminin bir kısmı anhidir (susuz) etanol olarak gerçekleşmekte ve bu % 22 oranında benzine karıştırılmaktadır.geri kalan susuz etanol ise doğrudan etanolle çalışan motorlu araçlarda kulianılmaktadır.halen bu ülkede üretilen arabaların % 9O'ı alkolle çalışmakta ve etanolle Çalışan araba miktarı oranı toplam araba sayısının yarıdan fazlasını oluşturmaktadır.bu üretim Hava kirliliğini önlemede yararlı olmuştur, Brezilya'da üretilen etanolun maliyeti tam olarak hesaplanıp açıklanmamıştır. ABD'de ise bîyoteknolojik yolla etanol imalatı vergi İndirimleri yoluyla desteklenmektedir ve bu sayede biotenalüun birim fiatı kimyasal yolla elde edilenin yarısı dolaylarında kalmaktadır.(0.145$/lt) Brezilya Örneğinde de görüldüğü gibi ülkeler üretiminde söz sahibi oldukları malzemenin maliyetini düşürebilmek, kalitesini yükseltebilmek amacıyla biyoteknolojiye başvurmaktadırlar, Yıllık orman ürünü değerinin 64x109$ olduğu Kanada'da bu en büyük ihraç ürününün kalitesini yükseltebilmek, maliyetini düşürebilmek ve yeni ürünler geliştirebilmek amacıyla 27 büyük şirket,io üniversite ve araştırma merkezinin 1988 yılı içinde araştırma geliştirmeye harcadıkları para 25x10 6 ABD dolarını aşmaktadır. 17. yüzyıldan buyana büyük kozmotik tüketicisi ve satıcısı olan Japonya bu sektöre de biyoteknolojiyi sokmuştur.1987'de yıllık 283600 ton makyaj malzemesi (değeri O.ixiQS US $) üreten Japonya'da 1600 kalem makyaj malzemesi üretiminde biyoteknolojl kullanılmaktadır. Ruj,allık gibi malzemenin ana maddesi olan renk vericiler artık doğadaki bitki kökleri yerine bu kök hücrelerinin laboratuvarlarda çoğaltılmasıyla elde edilmektedir.kozmetik sanayide çok önemli olan temel yağların 1987'de 12000 ton olan ithalatı ki bunun İçinde geraniol yani gül yağı da vardır.bitki hücre küftüm sayesinde giderek azalmaktadır. Kozmatik sanayide kullanılan eyelodextrln ise nişastanın Bacillus mocerens bakterisinin amilaz enzimi yardımıyla İşlenmesinden elde edilmektedir.bu alandaki çalışmalar gelişerek artık gen mühendisliği yardımıyla geliştirilmiş yeni tür mikroorganizmalar kullanılmaya başlanmıştır (B.subtİles.E.GoJi). Saç bakım malzemesinin ana maddesi olan biotin'in yıllık 15 tonluk tüketiminin büyük kısmı yeni geliştirilen fermentasyon teknikleriyle ve Bacillus sphaericus kullanılarak elde edilmektedir. 470 firma İle dünya kozmetik pazarının % 14'üne sahip Japonya'da biyoteknolojik çalışmalar bu sektörde maliyetin % 35'ini teşkil eden hammadde girdisinibüyük ölçüde azaltmakta ve bu sektörde de en büyük pay sahibi ABD'yi zorlamaya başlamaktadır. Dünya'da dev adımlarla İlerleyen biyoteknolojinin Türkiye'de durumu ülkemizin bilim ve teknoloji konularına verdiği önem ve Öncelikle orantılı bir yerdedir.bilim ve teknoloji alanında Dünya'da en ileri 13 ülkenin G.S.M.Hasılalarından Â/G'ye ayrılan pay % 2 nln üzerinde iken ülkemizde bu oran maalesef % 0.25 dolaylarındadır (Tablo III). Yüzölçümü ve nüfus bakımından ülkemizle hemen hemen aynı potansiyele sahip Fransa ile aramızdaki 8 katlık fark biyoteknolojl alanında da ileri ülkelere oranla nerede olduğumuz hakkında ipuçları vermektedir. Türkiye'deki Biyoteknolojİ Araştırma-geliştirme konuları Tablo IV'de verilmiştir. Geleneksel Biyoteknolojİ olan fermentasyon teknolojisi zaten asırlardır ekmek,yoğurt,şaraf,sirke üretimi ile yurdumuzda vardır.ancak son yıllarda bira, şaraf, alkol, süt ürünleri, sitrik asit, asetik asit üretiminde büyük artışlar gözlenmiş, gentamisin ve tetrasiklin gibi antibiyotiklerin % 100 yerli üretimi gerçekleştirilmiştir. Alkol üretimi özel sektörün katkısıyla 50 milyon İt/yılı aşmıştır. Biyolojik gübre biyoinseklisit, enzîm üretimi çalışmaları da dikkate değer düzeylere gelmiştir. Biyoteknolojinin Dünya'da kazandığı önem Türkiye'de de yankı bulmuş ve DPT taraf ından belirlenen kalkınma hedefleri arasında Biyoteknolojİ birinci öncelikli desteklenecek bilim dalları arasında 12.sıraya konmuştur. Bu konuyla İlgili olarak TÜBİTAK taraf ından 1984 yılında "Biyoteknolojİ İhtisas Komitesi" kurulmuş ve hazırlanan rapor doğrultusunda 1985 yılında TÜBİTAK Marmara Bilimsel ve Endüstriyel Araştırma Merkezi.Biyolojİ Bölümü bünyesinde bir Biyoteknolojİ Merkezî kurulmuştur.âyrıca.günümüzde Orta Doğu Anadolu,Ege Üniversiteleri gibi üniversitelerde Biyoteknolojİ Merkezleri vardır.tabidir ki bu Merkezlerde ve diğer kuruluşlarda çağa yaraşır.dlğer ülkelere eşit düzeyde ülkemizi 21.yüzyıla hazırlayacak düzeyde araştırmalar yapmak için maddi destek ve programlara gereksinim vardır. TÜBİTAK MBEAM Biyoloji Bölümü Biyoteknolojİ alanında araştırmalarını 1988 yılından bu yana sürdürmektedir. Araştırmalar için gerekli destek DPT.NATO İstikrar İçin Bilim Programı ve BMKP çevrelerinde sağlanmış durumdadır.bölümde yürütülen Biyoteknolojİk çalışmalar şöyle özetlenebilir. 1. Hlbrldoma Teknolojisi insan proteinlerine.hormonlarına.bakteriyal ve viral bitki patojenlerine karşı monoklonal antikorlar üretmek ve antikorları kullanarak ELISÄ benzeri İmmünolojik tanı kitlen hazırlamak.ayrıca yine aynı amaçlara yönelik moleküler hibridizasyon tekniklerine dayalı tanı metodlarını geliştirmek. 48
2.Gen ve Fermentasyon Teknolojisi Sanayi önemi olan biyokatalizörleri (enzimleri) gen mühendisliği İla geliştirilmiş mikroorganizmalardan üretmek ve gerekli işlemlerden geçirip sanayide kullanılır hale getirmek. 3. Biyoteknoiojinin Biyomşdlkal Uygulamaları Kalıtsal hastalıkların gen düzeyinde incelenmesi ile doğum öncesi (prenatal) tanı yapmak ve bu metodları yurt düzeyine yaymak. Bu yönde yapılan çalışmalar sonuçlarını vermeye başlamış durumdadır. Ancak TÜBİTAK ve Üniversitelerimizde gösterilen çabaların daha verimli olabilmesi İçin Devlet Bİlİmteknoloji politikasında değişiklikler yapması (Başbakan başkanlığında Ekim 1989'da yapılan Bilim ve Teknoloji Yüksek Kurul Toplantısı olumlu bir adımdır) ve özel sektörün bu konuya ilgi göstermesi gerekmektedir,türkiye'nin Biyoteknoloji alanında çağı yakalaması ancak bu şekilde mümkün olur. Tablo 1. Biyoteknolojlnin Çeşitli Alanlardaki Uygulamaları Kimya Sanayi - Ham maddeler (yağlı tohumlar, selüloz, lingnin, fermentasyon yoluyla üretilen etanol) - Biyokatalîzörler (su ve organik çözgenlerde çalışan enzimler) - Alışılmış kimyasal maddelerin yerini alacak biyoteknolojik maddeler (pollhldosibütirat, laktid polimerleri) Gıda Sanayi - Gıda katkı maddeleri (mikrobiyol polisakkaritler, vitaminler, sentetik tatlandırıcılar, renk verici maddeler, tek hücre proteini) - Yeni biyokatalizörlerine geliştirilmesi (glukoz İzomerasyonu İçin immobilize hücreler, mikrobiyal renin, yağlı tohumların enzimatik modifikasyonu v eyağların interesterifikasyonu) - Geliştirilmiş gıda işleme teknikleri ve gıdaların korunması (strerillzasyon, ultrafiltrasyon ve santrifügasyon) Tarım ve Hayvancılık Sektörü - Bitkilerde istenilen tarımsal özelliklerin sağlanması (hastalıklara dayanıklılık, bitki hormonları yardımıyla verim artışı, tuz ve ısı toleransı) - Bitkilerde depolanan maddelerde modifikasyon veya miktar artışı (yüksek miktarda lişin içeren soya fasulyesi, yüksek doymamış yağ içerikleri) - Zararlıların kontrolü (mikrobiyal însektisitler, fungisitler, slow release pestisitler) - Bitki büyüme hormonları ve gübreler (yaprak dökümü, meyva toplanması, fotosentez ve olgunlaşmayı etkileyen kimyasal maddelerin üretimi, slow - release sentetik gübreler, azot fiksasyonu) - Su kültürü (topraksız sulu besi ortamlarında çok İyi bir sıcaklık ve nem kontrolü ile bitki yetiştirme teknikleri) - Hayvanlarda istenilen özelliklerin sağlanması (hastalıklara dayanıklılık, yemlerin yüksek oranda hayvan ürünlerine dönüşümü) - Hayvan beslenmesi (tek hücre proteini, amino asitler, antibiyotikler ve enzimler) - Aşılar (şap ve şarbon gibi hastalıklar İçin) Sağlık Sektörü - Küçük moleküllü ürünler (antibiyotikler) - Makromoleküller (Interferon ve aşılar) - Vücutta ilaçları yönlendirici ajanlar (monoklonal antikorlar, manyetik biyoküreler) - Saflaştırma ajanları (immobilize monoklonal antikorlar) - Yeni biyokatalizörler (immobilize enzimler ve hücreler, ör, semi - sentetik penisilin üretiminde kullanılanlar) - Dİyognostİk ajanlar (İn vitro ve in vivo teşhiste kullanılabilecek enzimler ve monoklonal antikorlar) Enerji Sektörü - Biyomastan enerji (odun, anaerobik parçalama ile metan, etanol) - Petrol çıkartılmasını kolaylaştıracak yüzey aktif maddeler - Enerji tasarrufu (enzim katalizi, ultrafiltrasyon gibi düşük enerji girdili ayırma ve saflaştırma İşlemleri, enerji girdisi yönünden optimize edilmiş yeri reaktör ve proses tasarımları) Atıkların Arıtılması - Mevcut sistemlerin temel biyoloji ve biyokimya mühendisliği uygulamalarıyla geliştirilmesi (karışık kültürler, anaerobik fermantasyonlar, mikrobiyal yumak oluşumu, land - fill teknikleri) - Yeni elektrotlar geliştirilmesi ve sistem otomasyonu (ağır metaller ve iz miktardaki toksik maddeleri saptayabilecek elektrotlar) - Yeni mutant veya genetik mühendisliği teknikleriyle elde edilen mikroorganizmaların kullanılması (mevcut tesisin verimliliğinin arttırılması, özel ve toksik atığın arıtılması) - Yeni katalizörler ve yeni reaktör tasarımları (kum üzerinde immobilize edilmiş hücreler, akışkanlaştırılmış yatak reaktörler) - Atıkların yararlı ürünlerin geri kazanılması (proteinler, yağlar metan, metaller) Kaynak : Bİyoteknolojİ Alanında Türkiye Araştırma Geliştirme Politikası 1985 49
Tablo 2. ürünler. ABD'de pazarlanan tedaviye yönelik biyoteknolojik Ürün Adı Firma Kullanıldığı hastalık Monoelate Armour Hemofili (Faktör Vİİİ:C) Humulin Eli Lilly Dİabet (İnsan insulini) Humatrope (Somatrapin) Eli Lilly İnsan büyüme hormonu eksikliği gösteren çocuklar Protropin (İnsan Büyüme Hormonu) Genentech İnsan Büyüme hormonu eksikliği gösteren çocuklar Aetivaşe Genentech Akut miyokard infarktus (Doku plasmlnojen aktlvatörü) Roferon  Hofmann Lösemi (Interferon «2A) LaRoche Kaposi Sarkomu Recombivax HB (Hepatit B) Merck Hepatit B aşı Orthoclone OKT3 OrthoPharm Böbrek trasplantasyonu ( (m Ab) aceuticals komplikasyonu Intron A Schering - Lösemi (Interferon cc2b) Plough Sarkom Tablo 3, Bazı OECD Ülkeleri ve SSCB'de 1979 A+G Harcamaları ve Sunun GSMHya Oranları Ülke ABD Fed. Almanya İngiltere Fransa Japonya Belçika İsveç İsviçre İzlanda Kanada SSCB Yeni Zelanda Yugoslavya Yunanistan Türkiye A+G Harcamaları (10 e $) 56581 17506 7091 9934 20849 1470 1160 2183 21 2375 30194 185 582 69 105 Kaynak : Türk Bilim Politikası 1983-2003 A+G GSMH (%) 2,25 2.36 2.15 1.84 2,11 1,37 1.17 2.43 0,70 1.04 3.44 0,97 1.08 0.18 0.23 Tablo 4. Türkiye'de Ele Alınmış Bİyoteknoloji Araştırma Konular Sağlıkla İlgili Konular - Aşı üretimi Antiboyatik üretimi - Gentamisin Penisilin - Penisilin asilaz - Sefalosporin C türevleri - Tetrasiklin grubu antibiyotikler - D - glukoz serum bileşeni - Riboflavin - İmmünolojik tanı killeri Erken tanı için moleküler yöntemlerin geliştirilmesi Tarımla ilgili Konular - Biyolojik azot fiksasyonu - Simbiyotik azot fikrasyonu - Non simbiyotik azot fiksasyonu - Fosfat transformasyonları - Starter kültür (süt ve mamulleri, fermentasyon ürünleri) - Hücre ve doku kültürleri - Yemeklik mantar üretimi - Biyolojik kontrol ajanlarının kütle üretimi - Tek hücre proteini - Silaj ve yem üretimi Gıda Teknolojisi İle İlgili Konular - Süt ürünleri üretimi - Ekmek mayası üretimi - Fermantasyon ürünleri üretimi - Bira - Şarap, sirke - Boza vb, - Gıda sanayii için enzim üretimi - Yeni ürünlerin geliştirilmesi Enerji Üretimi İle İlgili Konular - Alkol üretimi (etil, metil alkol vb.) Bİyogaz üretimi - Biyoenerji üretimi - Aseton- bütanol üretimi Çeşitli Kimyasal Ürünlerle İlgili Konular - Ksantan üretimi 50
- Amlnoasİt üretimi (glutamlk asit, lisin vb.) Sanayii amaçlı enzim üretimi (immobilize enzim vb.) Kirlenme Kontrolü İle İlgili (Çevre Koruma) Konular - Aerobik koşullarda katı ve sıvı atıkların parçalanması - Anaerobik koşullarda katı ve sıvı atıkların parçalanması Maden cevherlerinin zenginleştirilmesi, arıtma Kaynak: Bİyoteknoloji Alanında Türkiye Araştırma Geliştirme Politikası 1985, Beyazıt ÇIRAKOĞLU 1972'de Galatasaray Lisesini bitirdi, 1B78'de ODTÜ Fen ve Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümünden Lisans, 1980'dc aynı fakültenin Biyolojik Bilimler Bölümünden Biyokimya dalında Yüksek Lisans dere«- lerinl aldı. Fransa'da Üniversite Paris - Sud (Orsay) ve icole Polytechnique'te Moleküler Biyoloji alanında yaptığı çalışmalarla 1985'te Docteur d'etat es Sciences unvanına yüksek onur derecesi ile sahip oldu. 14'ü yurt dışı olmak üzere 30'u aşkın bilimsel yayını vardır. Yaptığı çalışmalar yabancı araştırmacı larea 150'den falla kez kaynak gösterilmiştir. 51