Atriyal fibrilasyonda inme riski İnmeden korunmada yeni antikoagülan ajanlar: Dr. Murat Özdemir Gazi Üniversitesi, ANKARA AF Zirvesi, 2014
Yeni oral antikoagülanlar etki mekanizması Xll Xl lx TF VIIIa Va Xa VII Direk faktör Xa inhibitörleri Rivaroksaban Apiksaban Edoksaban IIa Direk trombin inhibitörleri Dabigatran I Fibrin ağı Adapted from Ansell J. J Thromb Haemost 2007;5(suppl 1):60-64. Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238-1247.
Dabigatran
Dabigatran eteksilat - Spesifik, reversibl, direkt trombin inhibitörü Hem serbest, hem de fibrine bağlı trombini inhibe eder Hızlı emilim Plazma pik konsantrasyonuna 1 saatte ulaşır Dabigatran eteksilat kapsülleri tartarik asit içerir Emilimi PPİ varlığında fazla etkilenmez Hankey GJ et al. Circulation 2011;123:1436
Dabigatran eteksilat % 80 oranında böbrekten atılır Yarılanma ömrü 12-17 saattir cyp450 ile metabolize edilmez Hankey GJ et al. Circulation 2011;123:1436
Connolly S, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151. RE-LY : tasarım Nonvalvüler Atriyal fibrilasyon + 1 - İnme, GİA veya sistemik emboli öyküsü - EF<0.40 - Son 6 ayda NYHA II KY - Yaş 75 -Yaş 65-74 ve DM, HT veya KAH Olay değerlendirmesi kör R Açık-uçlu Kör Warfarin Doz ayarlı (INR 2.0 3.0) N = 6022 Dabigatran Eteksilat 110 mg BID N = 6015 Dabigatran Eteksilat 150 mg BID N = 6076
RE-LY : Sonuçlar Takip Medyan takip süresi : 2 yıl % 99.9 olguda takip verileri mevcut İlaç bırakma oranları (2 senede) D110 % 20.7 D150 % 21.2 W % 16.6 Warfarin kolunda TTR Ortalama % 64
Primer sonlanım : İnme veya sistemik emboli 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 Warfarin 0 6 12 18 24 30 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg 0.0 0 6 12 18 24 30 Warfarin 6022 5862 5718 4593 2890 1322 Dabigatran 110 mg 6015 5862 5710 4593 2945 1385 Dabigatran 150 mg 6076 5939 5779 4682 3044 1429 Connolly, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51
RE-LY: İnme veya sistemik emboli Dabigatran 110 vs. Warfarin Non-inferiyorite p-değeri <0.001 Superiyorite p-değeri 0.34 Dabigatran 150 vs. Warfarin <0.001 <0.001 Sınır = 1.46 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 Dabigatran daha iyi HR (95% CI) Warfarin daha iyi
RE-LY: Yıllık kanama oranları Dabigatran 110mg Dabigatran 150mg Warfarin Dabigatran 110mg vs. Warfarin Dabigatran 150mg vs. Warfarin n 6015 6078 6022 RR 95% CI p RR 95% CI p Toplam 14.6% 16.4% 18.2% 0.78 0.74-0.83 <0.001 0.91 0.86-0.97 0.002 Majör 2.7 % 3.1 % 3.4 % 0.80 0.69-0.93 0.003 0.93 0.81-1.07 0.31 Hayatı tehdit eden 1.2 % 1.5 % 1.8 % 0.68 0.55-0.83 <0.001 0.81 0.66-0.99 0.04 Gastrointestinal 1.1 % 1.5 % 1.0 % 1.10 0.86-1.41 0.43 1.50 1.19-1.89 <0.001 Connolly et al., NEJM, 2009
Olay sayısı RE-LY: İntrakraniyal kanama oranları RR 0.31 (95% CI: 0.20 0.47) p<0.001 (sup) RR 0.40 (95% CI: 0.27 0.60) p<0.001 (sup) 0,74 % RRR 69% RRR 60% 0,23 % 0,30 % Connolly et al., NEJM, 2009
Herhangi bir kolda >5% olan yan etkiler Dabigatran 110 mg % Dabigatran 150 mg % Warfarin % Dispepsi 11.8 11.3 5.8 Dispne 9.3 9.5 9.7 Baş dönmesi 8.1 8.3 9.4 Periferik ödem 7.9 7.9 7.8 Yorgunluk 6.6 6.6 6.2 Öksürük 5.7 5.7 6.0 Göğüs ağrısı 5.2 6.2 5.9 Artralji 4.5 5.5 5.7 Sırt ağrısı 5.3 5.2 5.6 Nazofarenjit 5.6 5.4 5.6 Diyare 6.3 6.5 5.7 Atriyal fibrilasyon 5.5 5.9 5.8 Üriner sistem enfeksiyonu Üst solunum sistemi enfeksiyonu 4.5 4.8 5.6 4.8 4.7 5.2
Rivaroksaban
Rivaroksaban: ilk oral, direkt Faktör Xa inhibitörü Direkt, spefisik, rekabetçi Faktör Xa inhibitörü Serbest ve fibrine bağlı Faktör Xa aktivitesini ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900 5908; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514 521; Perzborn E et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:61 75
Rivaroksaban 20 mg: emilim, dağılım, metabolizma, eliminasyon Emilim Oral biyoyararlanım %66 Yemekle birlikte alındığında emilim artar Dağılım Plazma proteinlerine %92-95 bağlanır Metabolizma Yaklaşık üçte ikisi metabolize olur Dolaşımda majör veya aktif metaboliti yok Eliminasyon Yaklaşık üçte biri değişmemiş etkin madde olarak idrarla atılır Metabolize olan üçte ikinin: yarısı renal yoldan, yarısı hepatobiliyer yoldan elimine edilir
N Engl J Med 2011;365:883-91.
ROCKET AF tasarım Nonvalvüler Atriyal fibrilasyon İnme,TIA veya emboli öyküsü veya en az 2 tanesi KY veya EF 0.35 Hipertansiyon Yaş 75 Diabetes mellitus Tedavi 12 32 ay R N = 14,264 Rivaroksaban 20 mg/gün Rivaroksaban 15 mg/gün (giriş CrCl 30-49 ml/min) Warfarin hedef INR 2.5 INR range 2.0-3.0 Takip
ROCKET-AF Takip Medyan 707 gün 32 hasta izlemde kayıp İlaç bırakma oranları Warfarin % 22.2 Rivaroksaban % 23.7 Warfarin kolunda TTR Ortalama % 55
ROCKET-AF N Engl J Med 2011;365:883-91.
ROCKET-AF N Engl J Med 2011;365:883-91.
Apiksaban
Apiksaban : etki mekanizması Faktör Xa nın doğrudan ve geri - dönüşümlü inhibitörü 1 Antitrombinin varlığına ihtiyaç yoktur doğrudan inhibisyon 2 Arg 143 Cys 220 Cys 191 Gly 216 Phe 174 Trp 215 S4 Gln 192 S1 Tyr 99 1. Eriksson BI, et al. Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22. 2. Ansell J. J Thromb Haemost 2007;5(suppl1):60-64.
Apiksaban: farmakokinetik O Apiksaban : N N NH 2 Ön ilaç değil Oral bioyararlanım % 50 O O N T max : : 3 4 saat Plazma proteinlerine ~ % 87 bağlanma T 1/2 : ~12 saat N O Multipl atılım yolakları : ~ % 27 renal atılım Aktif metaboliti yoktur P-glikoprotein substratıdır
AVERROES çalışması Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806 817.
AVERROES - tasarım N=5,599 Hasta populasyonu Nonvalvüler AF ve en az bir inme risk faktörü Warfarin kullanamamış veya kullanamayacağı düşünülen olgular Apiksaban 5 mg BD (2.5 mg en az ikisi varsa Yaş 80, VA 60 kg, krea 1.5mg/dL) Aspirin 81 324 mg OD Primer sonlanım İskemik inme, hemorajik inme veya sistemik emboli. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806 817 Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:348 353.e1.
AVERROES Ortalama CHADS 2 skoru = 2.1 Medyan 1.1 yıl takip sonunda erken sonlandırıldı Hastaların % 94 ünde apiksaban 5 mg BID İlaç bırakma oranları : Aspirin % 20.5 Apiksaban % 17.9 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806 817 *Clinicaltrials.gov NCT00496769
AVERROES İnme ve sistemik emboli 0.05 0.04 HR = 0.45 (95% CI, 0.32 0.62) p<0.001 Aspirin 0.03 0.02 Apiksaban 0.01 0.00 0 3 6 9 12 18 No. at Risk Aylar Aspirin 2791 2716 2530 2112 1543 628 Apixaban 2808 2758 2566 2125 1522 615 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806 817
Cumulative hazard AVERROES - Majör kanama 0.020 HR = 1.13 (95% CI, 0.74 1.75) p=0.57 0.015 Apiksaban 0.010 Aspirin 0.005 0.00 0 3 6 9 12 18 No. at Risk Aylar) Aspirin 2791 2738 2557 2140 1571 642 Apixaban 2808 2759 2566 2120 1521 622 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806 817
N Engl J Med 2011;365:981-92
ARISTOTLE - tasarım N=18,201 Hasta populasyonu Nonvalvüler AF ve en az biri : Yaş 75 İnme/TIA/emboli öyküsü Son 3 ayda semptomatik KY veya LVEF 0.40 Diabetes mellitus HT Randomize çift-kör, double-dummy Apiksaban 5 mg BD (2.5 mg BD bazı olgularda) Warfarin (hedef INR 2.0 3.0) Primer Etkinlik sonlanımı İnme veya sistemik emboli Temel Sekonder Etkinlik sonlanımı Tüm nedenlere bağlı ölüm Primer emniyet sonlanımı Majör kanama en az ikisi: yaş 80 ; VA 60 kg; serum kreatinin 1.5 mg/dl Granger CG et al. N Engl J Med 2011;10.1056
ARISTOTLE % 85 persistan/kalıcı AF % 5 olguda 2.5 mg doz Takip Medyan 1.8 yıl takip 69 hasta izlemde kayıp Warfarin kolunda TTR Ortalama % 62 İlaç bırakma oranları : Warfarin % 27.5 Apiksaban % 25.3
Olay görülen hastalar (%) ARISTOTLE İnme veya sistemik emboli 21% RRR P<0.001 (non-inferiyorite) HR 0.79 (95% CI, 0.66 0.95); P=0.01 (superiyorite) No. at Risk Apiksaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754 Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768
ARISTOTLE N Engl J Med 2011;365:981-92
Olat görülen hastalar (%) ARISTOTLE majör kanama 31% RRR HR 0.69 (95% CI, 0.60 0.80); P<0.001 No. at Risk Apiksaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515 Warfarin 9052 7910 7335 5196 2956 1491
ARISTOTLE N Engl J Med 2011;365:981-92
Edoksaban
Edoksaban Direkt faktör Xa inhibitörü Oral biyoyararlanım % 62 Maks serum kons 1-2 saatte T ½ yaklaşık 10-14 saat % 50 renal atılım Yarı doz eğer : Kr klirensi 30-50 ml/dak VA 60 kg Kuvvetli P-Gp inhibitörü kullanımı
*Dose reduced by 50% if: - CrCl 30 50 ml/min - weight 60 kg - strong P-gp inhibitor Am Heart J 2010;160:635-641.
ENGAGE AF TIMI 48 Dışlanma kriterleri : Kr klirensi < 30 ml/dak Orta-ciddi MD İkili Antiplatelet kullanımı Son 30 günde AKS/revask/inme Yarı doz eğer : (herhangi biri) Kinidin, verapamil, dronedaron Kr klirensi 30-50 ml/dak VA 60 kg
Population/Analysis Definitions Populations Analyses mitt*, On-Treatment Primary efficacy (Non-inferiority) Intent-to-Treat (ITT) All randomized Superiority All events Safety, On-Treatment Principal Safety Major Bleeding (ISTH definition) * mitt = All patients who took at least 1 dose On-Treatment = 1 st dose last dose +3 days or end of double-blind treatment ISTH=International Society on Thrombosis and Haemostasis 5
ENGAGE AF TIMI 48 n = 21105 Medyan takip 2.8 yıl 1 hasta takipte kayıp Primer sonlanım verisi % 99.5 olguda mevcut Erken ilaç bırakma rakamları : TTR Warfarin 2417 (% 34) 60 mg edo 2415 (% 34) 30 mg edo 2309 (% 33) Medyan % 68.4 Mean % 64.9 ± 18.7
Tolerability and Adverse Events % pts % pts % pts *Dose reduced by 50% in selected pts P <0.001 for each edoxaban dose vs warfarin P=NS P=NS
Parametre D150 D110 Riva Apik Edo60 Edo30 Noninferiyorite inme /SE + + + + + + Superiyorite inme/se + + Hem. inme/ikk da azalma + + + + + + İskemik inmede azalma + ARTMA Mortalitede azalma (+) + + KV mortalitede azalma + + + Majör kanamada azalma + + + + Tüm kanamada azalma + + + + + Gİ kanamada artma + + + Günde tek doz + + +