Doç. Dr. Aslıhan Candevir Ulu ÇÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD GAEK 2019, Diyarbakır

Doç. Dr. Aslıhan Candevir Ulu ÇÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD GAEK 2019, Diyarbakır

IDSA ve WHO dünya genelindeki en önemli sağlık tehditlerinden biri olarak belirledi Dünya liderleri antibiyotik dirençli bakterilere «yıkıcı tehdit» «kabus bakteriler» olarak nitelendiriyor Bu bakteriler arasında en önemlileri ÇİD Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii

Karbapenemaz-üreten Enterobacteriaceae İngiltere laboratuvarları. Hawkey et al. J Antimicrob Chemother 2018

Clin Microbiol Infect. 2012

Direnç: bir antibiyotiğe dirençli, orta hassas, hassas değil şeklinde rapor ÇİD: 3 veya daha fazla antibiyotik grubundan en az 1 ajana direnç YİD: 2 veya daha az gruptan en az 1 ajana hassasiyet PİD: Tüm gruplardaki tüm ajanlara direnç Magiorakos et al. Clin Microbiol Infect. 2012

İleri yaş Şuur bozukluğu Altta yatan hastalıklar (DM, KBH, malignensi, immünsüpresyon) Hastanede uzun yatış Girişimler (SVK, üriner kateter, ventilatör) Cerrahi Önceden antibiyotik kullanımı; özellikle 3.j. sefalosporin Hemodiyaliz, günübirlik yatışlar YBÜ yatışı Vincent JL. JAMA 2009; 302:2323. Kaye KS, Infect Dis Clin North Am 2000; 14:293.

Değişkenlik Ülkeler Bölgeler Hatta kurumlar arasında Kendi epidemiyolojimizi bilmeliyiz!!!

İspanya ve İtalya da ESBL pozitif Enterobacteriaceae İtalya ve Yunanistan da karbapenem dirençli K. pneumoniae Orta Doğu ve Asya da MDR A. baumannii ve ESBL-üreten Enterobacteriaceae Sood P, J. Indian Med. Assoc 2012 Moghnieh R, Cell Infect. Microbiol. 2015 Trecarichi EM, Clin. Microbiol. Infect. 2015 Dirençli tek bir klonun hızlı bir şekilde yayılması düşük dirence sahip ülkelerde bile sorun yaratabilir Hollanda da karbapenem dirençli P. aeruginosa Van der Bij AK, Clin. Microbiol. Infect. 2012

Diğer taraftan, Ülke çapında sıkı enfeksiyon kontrol uygulaması ÇİD suşların yayılımı azaltılmış; İsrail ve Fransa da karbapenem-resistant K. pneumoniae Schwaber MJ, Clin. Infect. Dis. 2011 Fournier S, Euro. Surveill. 2014

ÇİD patojenler ilk sıra ajanlara daha sık dirençlidir Uygun tedavide gecikmeler Tedavide gecikme sepsiste mortalite için bağımsız risk faktörü Sonuç mortalite artışı İkinci sıra ajanlar daha az etkili Virulans? Sepsiste ilk 6 saat içinde her saat gecikme %7,6 lık mortalite artışı ile ilişkili Kollef MH, Chest 1999 Paul M, Antimicrob Agents Chemother 2010 Kumar A, Crit Care Med 2006

1980 lerde dirençli suşlar dünya genelinde artarak en sık enfeksiyon etkenlerinden oldu Sürveyans sistemleri yıllar içinde artan direnci gösterdi MYSTIC çalışması ve The Surveillance Network Kısa süre içinde karbapenem direnci hızla arttı UK de iki araştırma hastanesinde 2010-2012 ye %44 den %77 e Vietnam >%90 Arab ülkelerinde %36-100 Günümüzde rutinde karbapenem R Kolistin direnci Avrupa da %2,7 Kuzey ve Latin Amerika da %1,7 Erdem H, Am J Infect Control. 2013 Freeman R, J Antimicrob Chemother 2015 Van TD, J Glob Antimicrob Resist 2014 Moghnieh RA, Lancet Infect Dis 2018 Halstead DC, J Infect 2007 Zilberberg MD, J Hosp Med 2016

Karbapenem R suşlar daha öldürücü OR 2.22 (CI: 1.6-2.98) Altta yatan ağır hastalıklar Başlangıçta uygun olmayan tedavi Direnç mekanizmalar arasında düşük permeabilite, eflüks pompaları ve karbapenemazlar bulunuyor OXA (OXA-23, OXA-24/40, OXA-58, OXA-143 ve OXA-235) KPC, NDM-1

İlk sıra ajanlar Sefalosporinler (seftazidim, sefepim) Karbapenemler (meropenem, imipenem, doripenem) Sulbaktam Florokinolon ve aminoglikozit ile kombine kullanımı Polimiksinler Minosiklin Tigesiklin

Polimiksin B veya kolistin Tedavinin omurgasını oluşturmakta Ancak böbrek toksisitesi, hedef plazma seviyelerine ulaşmada zorluk ve kötü akciğer konsanrasyonları tedaviyi zorlaştırmakta Direnç de giderek artmakta

Hassas olduğu durumlarda iyi bir seçenek Karşılaştırıldığı ajanlarla benzer aktiviteye sahip (ör.fluorokinolon, tetrasiklin, polimiksin, karbapenem) Chu H. Braz J Infect Dis, 2013

Minosiklin ve doksisiklinler araştırılmakta Falagas et al. Sistematik derlemesinde, tetrasiklinlerin diğer ajanlarla kombinasyonda (sulbaktam, aminoglikozit, karbapenem, tigesiklin, kolistin) %77 başarılı bulmuş Tigesiklin, minosiklin derivesi Bakteriyositatik ve düşük plazma seviyesi Direnç gelişimi mevcut Son seçenek tedavide kullanılmalı Yüksek doz tigesiklin kullanılabilir El Chakhtoura et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2019

A. baumannii üzerine etkisi yok Ancak kolistin ve sulbaktam ile in vitro sinerji göstermekte Santimaleeworagun W. The Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, 2014 El Chakhtoura et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2019

Tek başına kullanımı direnç ile ilişkili Kombinasyon tedavisinde ümit verici El Chakhtoura et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2019

En sık karbapenem kombinasyonları invitro sinerji nedeniyle kullanılmakta Diğer ajanlara göre daha fazla sinerji Mikrobiyolojik eradikasyon için faydalı çalışmalar var ancak mortaliteye etkisiz Rifampisin Artmış mikrobiyolojik eradikasyon ancak mortaliteye etkisiz Tigesiklin Kombinasyonu meropenem kombinasyonuna göre artmış mortalite ile ilişkili Fosfomisin Mikrobiyolojik eradikasyona faydalı ancak klinik sonuç benzer Glikopeptit İn vitro sinerji Sulbaktam

461 hasta, RCT Çoğu hasta bakteremi, pnömoni ve Acinetobacter Kolistin monoterapisi ve karbapenem kombinasyon tedavisi arasında fark yok

23 çalışma, 15 antibiyotik rejimi 5 çalışma mortalite açısından iv kolistinden daha iyi SUCRA ya sahip Sulbaktam monoterapi (SUL, 100.0%; 0.18, 0.04 0.42), Yüksek doz SUL (HD SUL, 85.7%; 0.31, 0.07 0.71), Fosfomisin + IV COL (FOS + IV COL, 78.6%; 0.34, 0.19 0.54), İnhale COL + IV COL (IH COL + IV COL, 71.4%; 0.39, 0.32 0.46) Yüksek doz tigesiklin (HD TIG, 71.4%; 0.39, 0.16 0.67) En iyi tedaviler: SUL, HD SUL, FOS + IV COL, IH COL + IV COL, HD TIG, ve IV COL

5 RCT, 791 hasta, Özellikle Acinetobacter enfeksiyonlarında olmak üzere monoterapi ile kombinasyon tedavisi arasında bir fark saptanmadı.

Eravasiklin Plazomisin Sefiderokol Adjuvan tedaviler Aşı çalışmaları Bakteriofaj tedavisi

Bir çok antibiyotiğe intrensek dirençlidir Tedavi sırasında diğer ajanlara direnç gelişebilir Dünyada artan direnç söz konusu Ancak lokal direnç oranları kullanılan antibiyotik paternine bağlı ve değişken İmipenem direnci %20-40 arasında değişmekte Kuzey Amerika da kinolon direnci artarken, pip-tazo, sefepim, seftazidim direnci sabit kalmakta (2010-2015) Sınırlı kaynaklara sahip ülkelerde direnç daha fazla Amikasin/imipenem direnci, 50 ülkeden bir çalışmada %30/44 iken ABD de %10/26 Morrissey I, Pharmaceuticals (Basel) 2013 Rosenthal VD, Am J Infect Control 2016

Çeşitli risk faktörleri mevcut YBÜ yatışı Uzamış yatış İnvazif cihaz kullanımı Ertapenem dahil karbapenem kullanımı Direncin sonucu Artmış mortalite, morbidite, maliyet Tuon FF, Braz J Infect Dis 2012 Carmeli Y, Antimicrob Agents Chemother 1999

Aminoglikozitler harici tedaviler tek başına kullanılabilir Bazı ajanlar nonpseudomonal enfeksiyonlarda kullanılandan daha yüksek dozda uygulanmalıdır Aminoglikozitler üriner enfeksiyonlarda tek başına kullanılabilir Karbapenemler tedavi sırasında direnç gelişimi nedeniyle diğer ajanlara direnç var ise kullanılmalı ÇİD enfeksiyonlarda polimiksin B ve kolistin etkili ajanlar İnhale kullanımları ek tedavi olarak veya bronşiektazi alevlenmelerini engellemek için

Yeterli iyi kalite veri yok, veriler çelişkili Direnç riski olan durumlarda ciddi enfeksiyonların ampirik tedavisinde farklı sınıflardan iki ajan kullanımı Septik şok Bakteremisi olan nötropenik hasta Yanık Direncin yüksek olduğu merkezler Olası sinerjistik aktivite Ana çekinceler toksisite ve maliyet Direncin önlenmesi Paul M, BMJ 2004 Safdar N, Lancet Infect Dis 2004 Vardakas KZ, Int J Antimicrob Agents 2013

Seftolozan-tazobaktam etkili Seftazidim avibaktam ile daha az tecrübe MBL üreten P.aeruginosa suşlarına etkili değiller Aztreonam etkili Betalaktamların uzamış infüzyonu, özellikle artmış MIK lerde

İmipenem-relebaktam ile %70,3 ten %94,2 ye çıkan etkinlik Sefiderokol, siderofor sefalosporin, yüksek in vitro hassasiyet, kiye de imipenem silastatine üstünlük Monoklonal antikorlar, fajlar, antimikrobiyal peptitler gelecek tedaviler

ESBL artışı ile beraber ilk sıra ampirik tedavide karbapenemler kullanılmaya başladı Daha ciddi bir sorun karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae karşımıza çıktı Sheu et al.2018

Kolistin, polimiksin B Tigesiklin Fosfomisin Aminoglikozitler Karbapenemler; yüksek doz, kombinasyonda veya çift karbapenem tedavisinde Minosiklin, doksisiklin, trimethoprim/sulfamethoxazol ve kloramfenikol bazı izolatlarda etkili olabilir Yeni betalaktam-laktamaz kombinasyonları Rodriguez-Bano et al., 2018 Livermore et al., 2011 Zhanel et al., 2018)

Benzer şekilde kombinasyon tedavisini destekleyen yüksek kanıt seviyesine sahip veri yok Esas olarak polimiksin bazlı tedaviler Kombinasyonda en fazla kullanılan ajan meropenem Meropenem MIK i 8 mg/l olan enfeksiyonlarda yüksek dozlar etkili Biriken gözlemsel veri kombinasyon lehine Bassetti M, Clin Microbiol Infect. 2018 Gutierrez-Gutierrez B, Lancet Infect Dis. 2017; Giacobbe DR, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;

2 büyük retrospektif çalışma özellikle ağır hasta popülasyonunda kombinasyon tedavisi ile azalmış mortalite buldu Çok merkezli İtalyan kohortu, 661 epizod BSI (OR, 0.45; 95% CI, 0.29 0.68), Alt solunum yolu enf (OR, 0.35; 95% CI, 0.11 0.99), Yüksek APACHE III scores (OR, 0.55; 95% CI, 0.37 0.80), Septik şok (OR, 0.18; 95% CI, 0.05 0.53), Meropenem MIK i <8 mg/l (OR, 0.57; 95% CI, 0.32 1.03) INCREMENT projesi, 10 ülke, 26 hastane, 437 hasta Alt grup analizinde yüksek mortalite skoru olanlarda kombinasyon tedavisi daha iyi sağ kalım ile ilişkili Tumbarello et al. 2015 Gutierrez-Gutierrez et al., 2017

Sistematik derlemeler de kombinasyon tedavisi lehine Falagas et al. Ağır enfeksiyonlarda öneriyor Tzouvelekis et al. karbapenem içeren rejimler daha başarılı Polimiksin ve tigesiklin bazlı tedavilerde 30 günlük mortalite daha düşük (Ni et al., 2015, 2016). Zusman et al. metaanalizi, K. pneumoniae KDE, kombinasyon tedavisi lehine, OR: 2.09 Martin et al. Monoterapide daha fazla mortalite riski Tek RCT Paul et al. Kolistin monoterapisi ile yüksek doz uzamış infüzyon meropenem kombinasyonu Enterobacteriaceae 18% (73/406) Kombinasyon tedavisinde daha az klinik başarısızlık (46% vs. 68%), daha düşük 28 günlük mortalite (21% vs. 35%, P = 0.235)

200 mg yükleme dozunu takiben 2x100 mg İkili veya üçlü kombinasyonlarda iyi sonuçlar Sbrana et al. (2013) Di Carlo et al. De Pascale et al. (2014) KDE mortalitede fark yok Geng et al. 2018 Balandin Moreno et al. (2014) Ağır hastalarda kullanılabilir, hasta seçimine dikkat

Meropenem MIK i < 8 mg/l olan izolatlarda başka tedavi seçeneği yoksa düşünülebilir Daha yüksek MIK lerde etkisini gösteren çalışma da var Daikos and Markogiannakis (2011) Giannella et al. 2018

Meropenem veya doripenem uzamış infüzyonu öncesinde ertapenem standart tedavi kombinasyonu KPC nin ertapeneme afinitesi daha fazla ÇKT ile iyi klinik başarı oranları (%72-77,8). PDR izolatlarda bile Vaka kontrol çalışmasında daha düşük mortalite (47.9% vs. 29.2%, P = 0.04). Ümit vadediyor Çalışmaların çoğu Sınıf A karbapenemaz veya KPC üreten suşlarda MBL ve NDM ye etkisi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var Bulik and Nicolau (2011) Souli et al. (2017) De Pascale et al., 2017

2015 de kiai, UTI, HAP, VAP için ruhsatlı Avibaktam betalaktam olmayan bir betalaktamaz inhibitörü Ambler Sınıf A (GEM, SHV, CTX-M, and KPC), Sınıf C (AmpC), ve bazı Sınıf D (OXA-48) b-laktamazları inhibe eder Sınıf B MBLs (IMP, VIM, VEB, and NDM) inhibe etmez

Aztreonam MBL ye etkili CAZ/AVI ve ATM kombinasyonu in vitro etkili Klinik çalışmaya ihtiyaç var Crandon and Nicolau (2013) Marshall et al., 2017 Wenzler et al., 2017 Shields et al. CAZ/AVI tedavisini takiben 3/10 mikrobiyolojik başarısızlıkta bla rmkpc3 geninde mutasyon saptadı Tedavi sırasında dirence dikkat!! Shields et al., 2016, 2017.

Ambler Sınıf A ve C serin karbapenemazlara etkili Sınıf B metallo-b-laktamaz (NDM or VIM) veya Sınıf D OXA-48 b-laktamaza etkisiz 2017 de UTİ için ruhsat aldı CRE de in vitro duyarlılık 66.2 to 100% Tango II trial, MER/VAB vs BAT klinik başarı (65.6% [21/32] vs. 33.3% [5/15], P = 0.03) ve 28- günlük mortalite (15.6% [5/32] vs. 33.3% [5/15], P = 0.03). Düşük nefrotoksisite; (4.0% vs. 24%) Wunderink et al., 2018

Yeni jenerasyon aminoglikozit kuti de ruhsatlı 2 faz 3 klinik çalışması var Geniş spektrum Gram pozitif kok ve gram negatif basil CRE ve ESBL Kolistin ile karşılaştırıldığı ağır CRE enfeksiyonlarında çalışmada; Düşük 28 günlük mortalite (7.1% [1/14] vs. 40.0% [6/15]; fark, -32.9%; 95% CI, -60.1% to -4.0%) Wunderink et al., 2018 McKinnell et al., 2017

Tetrasiklin ailesinden sentetik florosiklin Pseudomonas harici gram-negatif, gram-pozitif, anaerob etkili 2018 de kiai için onaylı 2 faz 3 klinik çalışması var ÇİD ajanlara in vitro etkili, tigesiklinin 2 katı Zhanel et al., 2016 Solomkin et al., 2017) Livermore et al., 2016

Sefiderokol İmipenem/silastatin-relebaktam Sheu et al. 2019

Multimodal yaklaşım El hijyeni Aktif sürveyans Temas Önlemleri / İzolasyon / Kohortlama Çevresel temizlik, dezenfeksiyon, sterilizasyon İnvazif araç ilişkili enfeksiyonlara yönelik önlemler

Klorheksidin banyosu dirençli patojenlerin geçişini ve KDE gelişimini azaltıyor Gram negatif patojenler için SDD (Selektif digestif dekolonizasyon) Oral gentamisin /colistin ESBL üretenler için başarısız Karbapenem dirençli K.pneumoniae de %50 eradikasyon Beraberinde antibiyotik tedavisi alanlarda düşük başarı Direnç gelişimi? Ammerlaan HS, Clin. Infect. Dis. 2009 Climo MW, N. Engl. J. Med. 2013 Rieg S, BMC Infect. Dis. 2015 Zuckerman T, Bone Marrow Transplant. 2011

Eldeki antimikrobiyal ajanların kullanımını optimize etmek Multidisipliner bir program Geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımının kısıtlanması ( başka seçenek varlığında) Uygun doz ve yol kullanmak İlaçların farmakokinetik ve farmakodinamiğine uygun kullanım