BUP VAKA N KARD YOTOKS S TES NE DERECE ÖNEML D R?

DERLEME BUP VAKA N KARD YOTOKS S TES NE DERECE ÖNEML D R? Feyhan ÖKTEN, Menekfle HASDO AN, Ayflegül TARHAN Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal, ANKARA ÖZET Bupivakain uzun etki süresi ve kaliteli anestezi ve analjezi yaratmas nedeniyle anestezi prati inde yayg n olarak kabul görmüfltür ve günümüzde halen yayg n olarak kullan lmaktad r. Ancak ilk kez 1979 y l nda olmak üzere geçmiflten bugüne kadar çok say da bupivakaine ba l toksisite olgular bildirilmifltir. Anestezinin her alan nda oldu u gibi rejyonal anestezideki geliflmelere parelel olarak lokal anestezikler için de ideal ajan bulma çabalar devam etmektedir. Biliyoruz ki ideal lokal anestezik ajan n özellikleri aras nda yanl fl uygulamalar sonucu ortaya ç kan yan etkilerin en aza indirilmifl olmas flartt r. Bu derlemede halen kullanmakta oldu umuz lokal anesteziklerin toksisite aç s ndan art lar n n ve eksilerinin de erlendirilmesi amaçlanm flt r. ANAHTAR KEL MELER: Toksisite; Anestezi, Lokal; Bupivakain; Levobupivakain; Ropivakain. SUMMARY WHAT IS THE IMPORTANCE OF BUPIVACAINE CARDIOTOXICITY Bupivacaine is a well known and widely used local anesthetic due to its long acting effect, and high quality of anesthesia and analgesia. However, since 1979 a great number of bupivacaine toxicity cases have been reported. The efforts to find the ideal local anesthetics are ongoing to progres paralel with developments in the regional anesthesia likewise in all fields of anesthesia. It is well known that a low side effect incidence during incorrect administrations of local anesthetics is mandatory for a ideal local anesthetic. The aim of this review was to evaluate the positive and negative aspects of local anesthetics regarding to the toxicity. KEYWORDS: Toxicity; Anesthesia, Local; Bupivacaine; Levobupivacaine; Ropivacaine. G R fi Son 20 y lda rejyonal anestezi teknikleri anestezi prati inin önemli bir parças haline gelmifl, eriflkin ve pediyatrik yafl grubunda hem anestezi hem de postoperatif analjezide yayg n flekilde tercih edilir olmufltur. Rejyonal anestezi tekniklerindeki geliflmeler ve daha uzun etki süreli lokal anesteziklerin sentezlenmesi, periferik sinir stimülatörlerinin kullan ma girmesi, ayr ca ultrasonografinin ve böylece sinir dokusunun görüntülenmesinin anestezi prati ine girmesi rejyonal anestezi tekniklerinin daha yayg n bir biçimde kullan lmas na ve sonuç olarak lokal anestezik toksisitesine ba l istenmeyen olaylar n daha s k görülmesine neden olmufltur. Rejyonal anestezi prati inde tercih edilen lokal anestezikler genellikle amid tipi olup bu ajanlar potent sodyum kanal blokaj ile etkin aksonal impuls iletim blo u yapmaktad rlar. Bu ajanlardan ilk sentezleneni, uzun etki süresi ve yüksek potensi ile genifl kullan m alan bulmufl olan bupivakaindir. Daha sonra s ras ile ropivakain ile levobupivakain kullan ma girmifltir. Bu ajanlar n tümü özellikle periferik sinir bloklar nda ve epidural anestezi ve analjezide yüksek dozda kullan lmakta ve sonuçta lokal ve sistemik toksisite geliflebilmektedir. Gerçekten de lokal anesteziklerin lokal ve rejyonal anestezide yüksek dozda kullan lmas n n ya da yanl fll kla damar içine veya intratekal verilmesinin toksik reaksiyonlar için risk oluflturdu u bilinmektedir. Kazara lokal anestezi in dolafl ma yüksek dozda verilmesi ile lokal anestezik toksisitesi geliflir ve hedef organ genellikle santral sinir sistemi (SSS) ve kardiyovasküler sistemdir (KVS). Genellikle kardiyovasküler sistemden ziyade primer olarak santral sinir sistemi lokal anestezik etkisine karfl daha hassast r ve bu nedenle bafl dönmesi ve tinnutus gibi SSS bulgular KVS bulgular ndan önce ortaya ç kar. Kardiyovasküler toksisitenin ilk belirtileri SSS eksitasyon faz ile ilintilidir ve sempatik sinir sistemi aktivasyonu ile ortaya ç kmaktad r. Daha sonra plazma lokal anestezik konsantrasyonu art fl ile birlikte aritmi ve derin kardiyovasküler kollapsa kadar ilerleyen döneme girilir. Asl nda her üç uzun etkili ajan da intravenöz yüksek dozda verildi inde doz ba ml uzam fl kardiyak depresyona neden olur. Ancak lokal anesteziklerin kazara yüksek dozda verilmesi son y llarda çok azalm flt r ve % 0,2-0,01 oran nda görüldü ü bildirilmektedir (1). 189

Ökten ve ark: Bupivakain kardiyotoksisitesi Lokal anesteziklere ba l kardiyak toksisite, diyastolde kal c ve uzam fl sodyum kanallar n n blokaj ile ortaya ç kar ve genifllemifl QRS kompleksi, uzam fl iletim zaman, uzam fl PR aral, AV blok ve reenteri mekanizmas yla geliflmifl tehlikeli aritmilere yatk nl k ile beraberdir. Ayr ca bu ajanlar kardiyak hücrelerdeki mitokondriyal metabolizmay ve böylece inotropik etkiyi de ifltirme ile kardiyak toksisite oluflturmaktad rlar. Böylece kardiyak indekste, ortalama arter bas nc nda, kalp h z nda ve sol ventrikül at m ifli indeksinde azalma ile sonuçta kardiyak arrest geliflmesi ile hastalar kaybedilebilmektedir (2). Ayr ca lokal anestezikler potasyum kanallar n n iletimi üzerine de etkilidir ki, QTc intervalini artt r r ve sonuçta inaktive durumdaki sodyum kanal blo unu artt r rlar. Bupivakainin levorotator izomeri, dekstrorotatorundan 7 kat daha az potasyum kanal blokaj yapar. Ayr ca bupivakain hem levobupivakainden hem de ropivakainden kardiyak K_ATP (adenozin trifosfat sensitif potasyum) kanallar üzerine daha fazla etkilidir (1). Kardiyak kontraktilite üzerindeki inhibisyon, lipitte eriyebilirlik ve lokal anestezi in sinir blo u etki gücü ile de ilgilidir. Üç lokal anestezi in kardiyotoksik etki güçleri aç s ndan s raland nda ropivakain < S ropivakain < rasemik bupivakain < R+bupivakain olarak belirlenmifltir (1). Lokal anesteziklerin toksisite yapan dozlar birçok faktörden etkilenir ve ilac n verilifl yolu ve h z çok önemlidir. Gerçektende ayn dozu yavafl vermek toksisite oluflumunu zorlaflt rmaktad r. Lokal anestezik toksisite çal flmalar genellikle hayvanlar üzerinde yap lmakta ve koyunlar, fareler ve tavflanlarda yap lan hayvan çal flmalar n insana uyarlamak çok zor gibi görünmektedir. Toksisite çal flmalar n insanda yapmak ise etik de ildir. Bu nedenle lokal anesteziklerin toksik etkileri ile ilgili insan çal flmalar gönüllüler üzerinde ve toksisite s n r - na kadar doz verilerek yap labilmifltir (3). Bupivakain amino-amid yap l bir lokal anesteziktir ve ilk olarak 1957 y l nda Ekenstam (4) taraf ndan sentez edilmifl olup, yüksek lipit çözünürlü e sahip rasemik bir solüsyondur. Bupivakain uzun etki süresi ve anestezi kalitesinin iyi olmas nedeniyle anestezi prati inde yayg n olarak kabul görmüfltür ve günümüzde halen yayg n olarak kullan lmaktad r. Ancak bupivakaine ba l kardiyotoksisite ve buna ba l a r intoksikasyon bulgular ilk kez 1979 y l nda bildirilmifltir (5). Bu araflt r c intravenöz yoldan yanl fll kla bupivakain ve etidokain verilmesiyle geliflen 6 toksisite vakas bildirmifltir. Bu bildirilerden sonra FDA % 0,75 lik konsantrasyonda bupivakainin özellikle obstetrik hastalarda kullan m n yasaklam flt r. Neden olarak da bupivakainin kardiyak toksisitesinin geri dönüflünün di er lokal anesteziklere göre uzun olmas n göstermifltir. Önlem olarak ise epidural bupivakaini yavafl ve fraksiyone dozlar halinde uygulanmas n, test dozu verilmesini ve daha düflük konsantrasyonda uygulanmas n önermifltir. Davis ve De Jong (6) taraf ndan bupivakainin kardiyak reseptörlerden ayr lmas n n lidokaine göre on kez daha uzun oldu u bildirilmifltir. Bupivakainin uzun süreli ve geriye dönüflü zor kardiyotoksisitesi görüldükten sonra uzun etkili lokal anesteziklerin kardiyotoksisiteleri üzerinde araflt rmalar yo unlaflm fl ve daha az kardiyotoksik ajanlar sentez edilmeye çal fl lm fl ve bu ba lamda ropivakain ve levobupivakain piyasaya ç kar lm flt r. Royse Colin ve ark. (7) 2005 y - l nda ropivakainin kardiyak kontraktilite üzerine etkisini araflt ran çal flmalar nda bu ajan n düflük kardiyotoksik etkili oldu unu göstermifllerdir. Bupivakain, levobupivakain ve ropivakainden sonra geliflen kardiyak toksisite yapan kümülatif dozlar ölçüldü ünde levobupivakain ve ropivakainde toksisite yapan dozlar, bupivakaine göre belirgin derecede yüksek ölçülmüfl ve ropivakain uygulananlarda resüsitasyon s - ras nda daha az adrenalin kullan ld gözlenmifltir (8). Sa l kl gönüllülerde yap lan di er bir çal flmada ropivakain ve levobupivakainin intravenöz uygulamas ndan sonra kardiyak etkileri karfl laflt r ld nda temel kardiyak göstergeler üzerine etki aç s ndan fazla bir fark görülmemifltir (3). Feldman ve ark. (9) bupivakain ve ropivakainin nöbet oluflturan dozlar n n birbirinden çok farkl olmad - n ortaya koymufl olmalar na ra men di er araflt rmac - lar hayvan modellerinde konvülziyon için gereken dozun ropivakainde bupivakaine göre 1,5 ile 2,5 kat daha yüksek oldu unu göstermifllerdir (10,11). Bupivakain dekstro R(+) ve levo L(-) rotator olmak üzere iki izomerden oluflmufltur. Son zamanlara kadar bu rasemik kar fl m her enantiyomerin her birinden % 50 olmak üzere olarak piyasaya sürülmüfltür. 1972 den önceki deliller levo izomerin daha az toksik oldu unu göstermekteydi. Levobupivakain ve farmakolojik özellikleri son y llarda daha fazla çal flmaya konu olmufltur. Baz hayvan modellerinde levobupivakainin letal dozunun rasemik kar fl mdan 1,6 kez daha fazla oldu u gösterilmifltir. nsanlarda levobupivakainin klasik rasemik kar fl m intoksikasyonundan, negatif inotrop etki ve uzam fl PR ve QT intervali oluflturmada daha az potent oldu u bildirilmektedir. Ayr ca bu yeni ajan n rasemik bupivakainle eflit potensde analjezi oluflturmas na ra men daha az motor blok yapt da gösterilmifltir. Yeni sentezlenen lokal anestezikler bupivakaine benzer analjezik potense sahip olmalar na ra men, daha az motor blok yapmakta 190

rejyonal anestezi s ras nda istenmeyen intravenöz enjeksiyon olufltu unda bupivakaine benzer biçimde levobupivakain kullan m s ras nda da çok dikkatli olunmas gerekti ini göstermektedir. Gerçektende ropivakain, bupivakaine göre daha az kardiyotoksik kabul edildi i halde Satsumae ve ark. (15) brakial pleksus uygulamas nda 300 mg ropivakain uygulad ktan sonra konvülziyon geçiren bir olgu bildirmifllerdir. Hasta, naviküler kemikde k r k nedeniyle elektif cerrahi planlanan, öz geçmiflinde 3 yafl nda febril atefl hikayesi olan ve düzenli olarak alkol alan 18 yafl nda bir erkek olarak tan mlanm fl. Blok s ras nda iki kez 20 ml % 0,75 lik ropivakain kullan lm fl ve 20 dakika sonra grand mal nöbetle birlikte hastan n solunumu durmufl ve bilinci kapanm fl. Ancak yukar da say lan tüm bulgular baflar yla tedavi edilmifl. Ropivakainin sistemik toksisite efli inin bupivakainden daha yüksek oldu u bilinmektedir. Ancak bu vakada gerekenden çok yüksek dozda lokal anestezik uyguland düflünülmüfltür. Raeder ve ark. n n (16) yapt klar genifl klinik araflt rmada ise bu dozda ropivakainin brakial pleksusta baflar yla uyguland ortaya koyulmufltur. Yazarlar, Satsumae ve ark. n n (15) grand mal konvülziyon tan mlad klar hastan n yüksek doz lokal anestezi e bu oranda hassas olmas n çocukluk ça nda geçirdi i febril konvülziyon hikayesine ba lam fllard r. Gerçektende bugüne kadar ropivakainin eriflkinde yanl fll kla damar içine verilmesiyle say - s z SSS toksisitesi bildirilirken sadece 2 vakada kardiyak toksisite bildirildi i görülmektedir (13). Santos ve ark. (10) do umda lokal anestezik toksisitesinin artmad n göstermifllerdir. Bu ba lamda Beilin ve ark. (17) do umda epidural analjezi amac yla uygulanan ropivakain ve bupivakaini birbiri ile karfl laflt rm fl ve ropivakain ve bupivakain toksisitesi aras ndaki fark n minimal oldu unu, her iki ajan n da düflük konsantrasyonlarda kullan lmas durumunda oldukça güvenilir oldu unu bildirmifllerdir. Sonuç olarak do um analjezisinde zaten yüksek konsantrasyonlara gerek olmad n ve ropivakain ve bupivakain kullan m n n yeterli anne memnuniyeti ile birlikte düflük yenido an yan etki insidans oluflturdu unu söylemek mümkündür. Ayn çal flmada APGAR skorlar ilk 5 dakikada birbirine benzer, resüsitasyon ihtiyac ise her iki ajanla düflük bulunmufltur. Ancak bu çal flmada ropivakainin bupivakaine göre 10 kat pahal oldu u ve bununda toplam y ll k do um analjezisinde çok fazla maliyete neden olaca, bu nedenle düflük dozda bupivakainin ropivakaine k yasla daha fazla tercih edilebilecek ajan oldu u bildirilmifltir. Bupivakain ve ropivakainin kardiyak etkilerinin karfl laflt r ld tavflan, koyun, fareler üzerinde gerçeklefltirilen çal flmalarda, ropivakainin bupivakaine göre kardive bunun yan s ra periferik sinir bloklar nda epidural yüksek doz uygulamada daha az kardiyovasküler ve santral sinir sistemi toksisitesi oluflturmaktad r (2). Valenzuela ve ark. n n (12) Gine domuzlar n n ventriküler miyozitlerinde yapt klar çal flmada bupivakainin S(-) izomerinin R(+) izomerine göre kardiyak sodyum kanallar na daha az afinitesi olmas nedeniyle daha az kardiyotoksik etkisi oldu u gösterilmifltir. Lokal anestezikler plazmada esas olarak alfa-1 asit glikoproteine (A1AGP) ba lanmaktad r. Proteine ba lanma lidokainde % 65 iken uzun etkili ajanlarda (bupivakain, levobupivakain, ropivakain) bu oran % 95 lere ç kmaktad r. Alfa-1 asit glikoprotein akut faz proteinidir ve inflamatuar reaksiyon gelifliminde miktar n n artt bilinmektedir. Yenido an ve infantlarda eriflkine oranla bu proteinlerin düzeyi düflük oldu undan serbest fraksiyon az olmakta ve toksisite flans eriflkine göre daha fazla olmaktad r (13). Ayr ca çocuklarda lokal ve rejyonal teknikler genel anestezi ya da derin sedasyon alt nda yap ld ndan lokal anestezik ajan n intravenöz olarak enjekte edildi ini ve dolay s yla toksik etkinin bulgular n saptamak zordur ve bu nedenle EKG monitorizasyonunun eriflkin hastadan daha dikkatli ve detayl bir biçimde yap lmas gerekir. Anestezi prati inde uzun etkili lokal anesteziklerin k sa etkili olanlar ile kar fl m n n kullan lmas ço unlukla tercih edilen bir yöntemdir. Böylece etkinin bafllama süresinin daha h zl olmas sa lan rken uzun süreli bir blok oluflturulmaya çal fl lmaktad r. Bupivakainin, özellikle periferik sinir bloklar nda lidokain ile birlikte kullan m tercih edilmektedir. Bupivakain, lidokainin tersine kardiyak sodyum kanallar na h zl girmekte ancak diyastolde ve yavafl flekilde sodyum kanallar ndan ayr lmaktad r. Son zamanlarda baz yay nlarda lidokainin reseptör düzeyinde bupivakainle yer de ifltirdi i bildirilmifltir. Bu bilgiden yola ç karak baz araflt r c lar bupivakain toksisitesinin tedavisinde lidokainin kullan labilece ini düflünmüfllerdir. Ancak bu çal flmalar izole hayvan kalbinde gerçeklefltirilmifl olup bunun insan kalbinde ne derece do rulanabilece i bilinmemektedir. Bu ba lamda Kr kava ve ark. (14) izole rat kalbinde gerçeklefltirdikleri çal flmalar nda yüksek doz bupivakain verilen rat kalbinde beraberinde lidokain bulunmas n n etkilerini araflt rm fllar ve kar fl m uygulaman n tek bafl - na bupivakain uygulamas na k yasla bir dereceye kadar QRS intervali uzamas ile saptanan ventriküler ileti parametrelerini bozdu u sonucuna varm fllard r. Udelsmann ve ark. n n (2) domuzlarda yapt klar çal flman n sonucu olarak yüksek doz levobupivakainin intravenöz enjekte edildi inde rasemik bupivakainden daha çok toksik oldu u bildirilmifltir. Bu sonuç, lokal ve 191

Ökten ve ark: Bupivakain kardiyotoksisitesi yak etkilerinin minimal oldu u, minimal derecede miyokard depresyonu ve iletim de ifliklikleri yapt ve toksisite ve letal doz geliflmesi için ropivakainin çok daha yüksek dozda kullan lmas gerekti i gösterilmifltir (9,10,18-21). Ayr ca gönüllüler üzerindeki toksik doz çal flmalar nda bupivakain ile çok daha düflük dozda ve düflük plazma konsantrasyonlar nda toksisite oldu u gösterilmifl, ancak sonuçlar çok fazla dramatik bulunmam flt r (22). Son y llarda lokal anesteziklerin kardiyotoksisitesinin tedavisinde lipid solüsyonlar n kullan lmas önerilmektedir. Marwick ve ark. (23) brakial blok s ras nda bupivakainin kazara intravasküler verilmesi sonucunda ortaya ç kan konvülziyon ve asistoli geliflmifl bir olgu sunmufllar ve tedavide % 20 lipid solüsyonu kulland klar n bildirmifllerdir. Bu vakada, lipid uygulamas ndan yaklafl k 40 dakika sonra toksisite tekrarlam fl ancak ilave yeni solüsyon bulunamad ndan hastan n tedavisine inotropik destek ve amiodaron ile devam edilmifltir. Araflt rmac lar, lipid emülsiyonun bupivakain kardiyotoksisitesinde hangi mekanizmayla etkili oldu unun tam olarak anlafl lamad n ve muhtemelen multifaktöriyel oldu unu bildirmifllerdir. ntravenöz uygulanan bupivakainin yar lanma süresi di er lokal anesteziklerden belirgin olarak daha uzundur. Kardiyak arrestten sonraki dönemde ise hepatik perfüzyonun bozulmas ndan sonra bu süre daha fazla uzamaktad r. Bu arada lokal anestezi- in pulmoner uptake i de bozulmaktad r. Lokal anestezik toksisitesinde Büyük Britanya Anestezistler Birli i (AAGBI) % 20 lik lipid emülsiyonunun bafllang çta 1,5 ml kg -1 dozunda kullan m n önermektedir. Dolafl m n geri dönmemesi durumunda ayn dozun 5 dakika aral klar ile tekrarlanabilece i belirtilmektedir. AAGBI lipid emülsiyonun infüzyon h z n ise 0,25-0,5 ml kg -1 dk -1 fleklinde önermektedir. Ayr ca toplam dozun 8 ml kg -1 dozun üzerine ç kmamas gerekti inin alt çizilmifltir. Ancak bu tedaviden sonra serum amilaz n n yükselmesi pankreatik hasara iflaret edebilmektedir. Sonuç olarak, bupivakain uzun etki süresi ve etkin klinik profili ile genifl kullan m alan olan bir lokal anesteziktir. Ancak kardiyotoksisitesine ait vaka bildirimleri üzerine yap lan hayvan deneyleri ve gönüllüler üzerinde yap lan çal flmalarda kardiyotoksisitesi aç k ve net bir flekilde ortaya konmufl ve bu ba lamda yeni jenerasyon lokal anestezikler olan ropivakain ve levobupivakain sentezlenmifltir. Her iki lokal anestezi in de yüksek dozda damar içi enjeksiyonlar n n bupivakain gibi toksisiteye yol açt ancak bunun daha çok SSS toksisitesi fleklinde oldu u ve kardiyak toksisite için daha yüksek plazma dozlar n n gerekti i gösterilmifltir. Bupivakain düflük dozda kullan ld için spinal anestezide güvenilir ve etkin bir ajand r. Ancak yüksek bolus ve infüzyon dozlar n n gerekti i periferik sinir bloklar, epidural anestezi ve analjezide, son y llarda uygulanmaya bafllanan ve postoperatif analjezide etkinli i kan tlanm fl "yara yerine lokal anestezik enjeksiyon ve infüzyonlar nda" toksisite aç s ndan ropivakain ve levobupivakainin tercih edilmesi ak ll ca olacakt r. Ancak maliyet analizi yap ld nda, ropivakain ve levobupivakainin bupivakaine göre maliyetlerinin yüksek oluflu, bu ajanlar n kullan - m n s n rlayan en önemli etken gibi görülmektedir. Yaz flma Adresi: Dr. Feyhan ÖKTEN Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD bni Sina Hastanesi, 3. Kat D Blok S hhiye/ankara Tel: 0 312 5082393 e-posta: feyhanokten@hotmail.com KAYNAKLAR 1. Leone S, Di Cianni, Casati A, Fanelli G. Pharmacology, toxicology, and clinical use of new long acting local anesthetics, ropivacaine and levobupivacaine. Acta Biomed 2008; 79: 92-105. 2. Udelsmann A, Sa Lorena SER, Girioli SU, et al. Hemodynamic effects of local anesthetics intoxication. Experimental study in swine with levobupivacaine and bupivacaine. Acta Cirurgica Brasileira 2008; 23: 55-64. 3. Stewart J, Kellett N, Castro D. The central nervous system and cardiovascular effects of levobupivacaine and ropivacaine in healthy volunteers. Anesth Analg 2003; 97: 412-6. 4. Ekenstam BAF, Egner B, Petterson GN. N-alkyl pyrrolidine and N-alkyl piperidine carboxylic acid amines. Acta Chem Scand 1957; 11: 1183-90. 5. Albright GA. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine and bupivacaine. Anesthesiology 1979; 51: 285-7. 6.- 6. Davis NL, De Jong RH. Successful resuscitation following massive bupivacaine overdose. Anesth Analg 1982; 61: 62-4. 7. Royse Colin F, Royse Alistair G. The miocardial and vascular effects of bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine using pressure volume loops. Anesth Analg 2005; 101: 679-87. 8. Ohmura S, Kawada M, Ohta T, et al. Systemic toxicity and resuscitation in bupivacaine-, levobupivacaine-, or ropivacaine-infused rats. Anesth Analg 2001; 93: 743-8. 9. Feldman HS, Arthur GR, Covino BG. Comparative systemic toxicity of convulsant and supraconvulsant doses of intravenous ropivacaine, bupivacaine and lidocaine in the conscious dog. Anesth Analg 1989; 69: 794-801. 10. Santos AC, Arthur GR, Wlody D, et al. Comparative systemic toxicity of ropivacaine and bupivacaine in nonpregnant and pregnant ewes. Anesthesiology 1995; 82: 734-40. 11. Dony P, Dewinde V, Vanderick B, et al. The comparative toxicity of ropivacaine and bupivacaine at equipotent doses in rats. Anesth Analg 2000; 91: 1489-92. 192

12. Valenzuela C, Snyders DJ, Bennett Pb, Tamargo J, Hondeghem LM. Stereoselective block of cardiac sodium channels by bupivacaine in guinea pig ventricular myocytes. Circulation 1995; 92: 3014-24. 13. Ecoffey C. Local anesthetics in pediatric anesthesia: an update. Minerva Anesthesiol 2005; 71: 357-60. 14. Kr kava I, Jarkovsky J, Stourac P, Novakova M, Sevcik P. The effects of lidocaine on bupivacaine-induced cardiotoxicity in the isolated rat heart. Physiol Res 2010; 59: S65-9. 15. Satsumae T, Tanaka M, Saito S, Inomata S. Convulsions after ropivacaine 300 mg for brachial plexus block. Br J Anaesth 2008; 101: 860-2. 16. Raeder JC, Drosdahl S, Klaastad O, et al. Axillary brachial plexus block with ropivacaine 7,5 mg/ml. A comparative study with bupivacaine 5 mg/ml. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43: 794-8. 17. Beilin Y, Halpern S. Ropivacaine versus bupivacaine for epidural labor analgesia. Anesth Analg 2010; 111: 482-7. 18. Moler R, Covino BG. Cardiac electrophysiologic properties of bupivacaine and lidocaine compared with those of ropivacaine, a new amide local anesthetic. Anesthesiology 1990; 72: 322-9. 19. Kindler CH, Yost CS. Two-pore domain potassium channels: new sites of local anesthetic action and toxicity. Reg Anesth Pain Med 2005; 30: 260-74. 20. Chang DH, Ladd LA, Copeland S, Iglesias MA, Plummer JL, Mather LE. Direct cardiac effects of intracoronary bupivacaine, levobupivacaine and ropivacaine in the sheep. Br J Pharmacol 2001; 132: 649-58. 21. Nancarrow C, Rutten AJ, Runciman WB, et al. Myocardial and cerebral drug concentrations and the mechanisms of death after fatal intravenous doses of lidocaine, bupivacaine, and ropivacaine in the sheep. Anesth Analg 1989; 69: 276-83. 22. Scott DB, Lee A, Fagan D, et al. Acute toxicity of ropivacaine compared with that of bupivacaine. Anesth Analg 1989; 69: 563-9. 23. Marwick PC, Levin AI, Coetzee AR. Recurrence of cardiotoxicity after lipid rescue from bupivacaine-induced cardiac arrest. Anesth Analg 2009; 108: 1344-6. 193