HCV Enfeksiyonunda Prognozu Etkileyen Faktörler: Konak- Virüs. İmre Altuğlu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD

HCV Enfeksiyonunda Prognozu Etkileyen Faktörler: Konak- Virüs İmre Altuğlu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD

HCV Enfeksiyonu Minimal değişiklikler yaygın fibrozis, siroz, karaciğer kanseri Dünya nüfusunun % 2.35 nün yaklaşık 160 milyon kişi

Yakın döneme kadar PEG IFN ve Ribavirin HCV enfeksiyonunda standart tedavi Yeni lisans almış direkt etkili antiviral etkenler (DAA), kür oranını yükseltmekte 2. kuşak DAA Moleküler viroloji ve konak genetiği konusundaki gelişmeler spontan klirens ve tedavi sonucunu öngörmede yararlı

HCV Enfeksiyonu Prognozunu Etkileyen Faktörler Tedavi sonucunu etkileyen faktörler Viral Klirensi etkileyen faktörler Viral faktörler Konak Faktörleri Konak Faktörler

Tedavi sonucunu etkileyebilecek Viral Faktörler faktörler HCV genotipi ve subtipi HCV direnci ile ilişkili varyantlar IF duyarlılık belirleyici bölge (ISDR) ve IF/RBV duyarlılık belirleyici bölge (IRRDR) Konak Faktörleri IL28B polimorfizmi

HCV GENOTİPİ VE SUBTİPİ International Committee on Taxonomy of Viruses Mayıs 2015 Doğrulamış Subtip sayısı:84

PEG-IFN/RBV SVR Genotip 1 SVR %40-50 Genotip 2-3 %75 İlk kuşak DAA, NS3 proteaz inhibitörleri (2011) Telaprevir,Boceprevir Genotip 1 için onaylı daha kompleks tedavi rejimi ve toksik tedavi yanıtı yüksek genotip 2 ve 6 üzerinde invitro etkili genotip 3,4 ve 5 üzerinde sınırlı etki

Genotip ve tedavi (devam) HCV NS5B polimeraz nükleotid inhibitörleri (örn:sofosbuvir), NS5A inhibitörleri (örn daclatasvir), Pangenotipik antiviral etki Geçiş dönemi Farklı genotiplerde farklı ted uygulamaları

Genotip 1 subtipi ve tedavi Genotip 1 subtipi NS3 Proteaz inhibitörleri ve NS5 inhibitörleri için önemli bir gösterge DAA ve IF içeren tedavi protokollerinde: Telaprevir rejimlerde: tedaviye yanıtsızlık 1a yanıtıx1b (%24x%12 REALIZE çalışması) Boceprevirde 1b SVR>1a De Meyer S ve ark. Hepatology 2012; 56: 2106 2115; Poordad F ve ark Gastroenterology 2012; 143: 608 618.

Genotip 1 subtipe göre farklı ted protokolleri

HCV Genotiplemede altın standart Dizi analizi Bölge: Bilgi verici kodlayıcı bölge NS5B veya kor/e1

5 UTR Yüksek düzeyde korunmuş bir bölge olmasına rağmen genotip düzeyinde ayırım genellikle sorunsuz Ancak Genotip 6 genotip x genotip 1 Subtipleme sorunu: NS5B dizi analizi %20-30 oranında uyumsuzluk Chen Z ve,weck K.Clin. Microbiol. September 2002; 40(9): 3127-3134.

Subtipleme sorunu 5 UTR 243. POZİSYON Tek nükleotid farkı

5 NCR temelli ticari testlerde 1a olgularının yaklaşık %25 inde ve 1b olgularının yaklaşık %10 unda tipleme hatası

EASL 2015 HCV genotipi ve genotip 1 subtipi yeni tedavi rejimleri öncesinde saptanmalıdır (Öneri A1) J Hepatol 2015 vol. 63, 199 236

Tedavi sonucunu etkileyebilecek Viral Faktörler faktörler HCV genotipi ve subtipi HCV direnci ile ilişkili varyantlar IF duyarlılık belirleyici bölge (ISDR) ve IF/RBV duyarlılık belirleyici bölge (IRRDR) Konak Faktörleri IL28B polimorfizmi

HCV direnci ile ilişkili varyantlar Yüksek replikasyon oranı HCV polimerazın hataya meyilli olması 10-3 -10-5 mutasyon/nükleotid/genomik replikasyon İlk kuşak DAA Monoterapisi Direnç ile ilişkili varyantların (RAV) gelişimi 1a ve 1b de dirençle ilgili farklılıklar NS3 proteaz geninin anahtar bölgelerindeki mutasyonlara bağlı

HCV Genotip 1 subtiplerde ilaca dirençli varyantlar D. L. Wyles, J. A. Gutierrez.Importance of HCV Genotype 1 Subtypes for Drug Resistance and Response to Therapy.J Viral Hepat. 2014;21(4):229-140.

Telaprevir Virolojik yanıtsızlık: Genotip 1a: V36M + R155K (beraber veya tek) Genotip 1b: A156T Genotip 1b de Daha az dirençli varyant Daha kısa süre persistans

R155K Arginin 1a: AGG 1b: CGG Lizin AAG AAG Sık görülebilen PI dirençli HCV R155K varyantının seçimi için HCV 1a da tek nükleotit, genotip 1b de 2 nükleotit değişimi gereklidir

Genotip 1 ve 4 için onay almış Simeprevir HCV NS3-Q80K polimorfizm NS3 inhibitör Simeprevire direnç Tedavi öncesi polimorfizm 1a olgularında fazla Farklı çalışmalarda %19-48 Ruggiero T ve ark. Arch Virol 2015

Dirençli varyantlar ve subtip Nukleozid NS5A inhibitörleri ve Nonnükleozid NS5: Subtip direnç oranı farklılıkları var NS5b: Subtipin güçlü bir etkisi yok

Direnç testlerinin klinik pratikte kullanımı için netleştirilmiş kurallar yok HCV Direnç testi tedavi öncesi önerilmiyor. *Ancak PegIFN-α, ribavirin ve simeprevir kullanılacak suptip 1a olgularında Q80K mutasyonu (Glutamin-Lizin) araştırılmalıdır (EASL 2015 A1)

Yeni kuşaklar ile direnç sorunu? Şu anda araştırma amaçlı Seçilmiş olgularda ileride klinik kullanımı olabilir.

Tedavi sonucunu etkileyebilecek Viral Faktörler faktörler HCV genotipi ve subtipi HCV direnci ile ilişkili varyantlar IF duyarlılık belirleyici bölge (ISDR) ve IF/RBV duyarlılık belirleyici bölge (IRRDR) Konak Faktörleri IL28B polimorfizmi

IF duyarlılık belirleyici bölge (ISDR) ve IF/RBV duyarlılık belirleyici bölge (IRRDR) NS5A multifonksyonel fosfoprt NS5A bölgesinin 2. bölümünde amino asit değişimleri ile IF veya IF/RBV yanıtı arasında ilişki nt2209-2248: 4<mutasyon: SVR ile ilişkili Nt 2334-2379 mutasyon tedavi yanıtını artırır. HCV kor polimorfizmi HCV kor bölgesinde 70 ve 91. Pozisyonlardaki amino asit değişimleri PEG-IFN/RBV Telaprevir yanıtı ile ilişkilendirilmiş Kurosaki M ve ark. J Med Virol 2011;83(3):445 52

Tedavi başarısını etkileyen diğer viral faktörler Düşük bazal viral yük (HCV RNA<600000-800000IU/ml) Tedavi sırasındaki farklı yanıt paternleri veya viral kinetikler (RVR,EVR ve DVR) Zhu Y ET AL. World J Gastroenterol December 21, 2013;19,Issue 47, 8963-73.

Tedavi sonucunu etkileyebilecek Viral Faktörler faktörler HCV genotipi ve subtipi HCV direnci ile ilişkili varyantlar IF duyarlılık belirleyici bölge (ISDR) ve IF/RBV duyarlılık belirleyici bölge (IRRDR) Konak Faktörleri IL28B polimorfizmi

Tedavi sonucunu etkileyebilecek Konak faktörler:il28b HCV tedavi yanıtı ile ilişkilendirilen tek nükleotit polimorfizmi (single nucleotid plimorphism,snp) araştırmaları 2009 IL28B polimorfizmi ve IFN yanıtı ilişkisi Afrika kökenlilerde IF tedavi yanıtı daha az.

Kromozom 19 IL28 IL29 lokusu Kromozom 19 üzerinde bulunur ve IFN--3 ü kodlar IFN lambda ISG nin indüksiyonu İki biallelik SNP rs12979860 (C/T) rs8099917 (T/G), IFN-α tedavi yanıtında en önemli SNP ler Antiviral etki Hayes, C. N. et al. (2012) Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.

rs12979860 SNP 2 kopya C alleli (CC genotip) SVR oranı > CT veya TT rs8099917 SNP TT genotipi SVR> TG veya GG

IL28B genotipine ve etnik kökene göre PEGIF/RBV tedavi yanıtı CC Oranı %36 %16 %35 Ge et al. Nature 2009

IL28B (devam) HCV-HIV koenfeksiyonu Genotip 4 IL28B ve tedavi yanıtı ilişkisi genotip 2/3 akut HCV IL28B ve tedavi yanıtı ilişkisi net değil

Türkiye de IL28B geninde rs12979860 ve rs8099917 genotip oranları rs12979860 (%) rs8099917 (%) C/C C/T T/T T/T T/G G/G Simsek ve ark (HCV, n =130) 31 54 15 50 45 5 Kandemir ve ark, (HCV, n =95) 31 51 18 - - - Kıyıcı ve ark. (HCV, n=96) 38 54 8 - - - Baran ve ark. (HCV, n= 164) 33 50 17 44 47 9 EÜTF genetik Lab 7 olgu: 6 CT, 1 CC (rs12979860)

IFL4 2013: IFL4 geni rs368234815 dinükleotid varyantı TT genotipinin tedaviye yanıt ile rs12979860 dan daha ilişkili olduğu saptanmış O Brien TR ve ark J hepatol 2015;63:1103-1110

DAA VE İL28B İLİŞKİSİ Veri yeterli değil Boceprevir veya TLP+PEG-IFN/RBV, IL28B CC genotipi SVR daha yüksek CC polimorfizmi (rs12979860) daha kısa süreli ted? Geliştirilmekte olan IFN içermeyen tedavi protokollerinde IL28B CC genotipi olanlarda SVR az da olsa daha iyi Gelecekteki yararı??? Poordad F ve ark. Gastroenterology, 2012 Sep;143(3):608- Jacobson IM ve ark Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S542

IL28B genotiplemesinin yeni DAA lar ile hepatit C tedavisinde rolü yok(2015 EASL A1) Sadece PegIF/RBV nin varolduğu veya ekonomik nedenlerden ötürü sadece bu tedavi ajanlarının kullanılabileceği durumlarda uygulanması önerilir. Lamoury ve ark 2015

Doğal Gidişi (Viral Klirens) Etkileyen Faktörler Viral Faktörler? Konak Faktörler IL28B polimorfizmi KIR Belirli HLA allelleri Yaş>40 Cinsiyet Alkol kullanımı Vücut /ağırlık indeksi, İnsülin rezistansı HIV koenfeksiyonu

Spontan klirens ve IL28B 1008 hasta IL28B genotipinin (rs12979860) spontan klirens 3 kat daha fazla (etnik fark gözetmeksizin) Thomas DL ve ark, Nature 2009;461(7265):798 801. IL28B de HCV klirensi ile ilişkilendirilen yedi SNP en yüksek ilişkinin rs80999917 Uygun genotip spontan klirens ile ilişkili Rauch A ve ark. Pharmacogenomics 2009;10(11):1819 (19) IFL4 geni rs368234815 dinükleotid spontan klirenste anlamlı O Brien TR ve ark J hepatol 2015;63:1103-1110

Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIR) NK hücrelerin hücre yüzey proteinleri Fonksyonlarını düzenler HLA ve KIR gen prtleri: Polimorfik genetik lokuslar Birbiri ile etkileşir KIR varyantları spontan HCV klirensi ile ilişkili? KIR2DL3(inhibitör reseptör geni) ve ligantı HLA-C homozigotluğu ve spontan HCV klirensi arasında ilişki? HCV karşılaşmasında enfeksiyon gelişimini engellediği?

Prognozu etkileyen diğer faktörler Yaş Cinsiyet Alkol kullanımı Vücut /ağırlık indeksi, İnsülin rezistansı HIV koenfeksiyonu Fibrozis gelişimi %30 Fibrozis ile ilişkilendirilen SNP ler IL28B AZIN1, TLR4, TRPM5, AQP2, rs2290351, rs4290029, and rs17740066

Fibrozis progresyon hızı IL28B(rs8099917) TG/GG genotiplerinde progresyon hızı>tt Yeni ilaçlara acil gereksinim duyanların belirlenmesi Tamaki ve ark. Plos One 10(9),2015

IL10 IL10 MHC 1 ve 2 baskılanması TH1 sitokinlerinin baskılanması HCV de kronikleşme, Yüksek IL10 düzeyi inflamatuar faktörlerin sentezi Sitolitik T lenfositler ve NK hücrelerin çoğalmasının inb tedaviye yanıtsızlık Tedavi öncesi Düşük IP10 düzeyleri SVR ile ilişkili,bazal >600 pg/ml Tedavi başarısızlığı ile ilişkilendirilmiş E.J. Pavón-Castillero et al. / Cytokine 61 (2013) 595 601 Cavalcante LN et al World J Hepatol 2015

Sonuç Farklı konak ve viral genetik faktörler Biyomarkerlar DAA rejimlerinin tamamen oturtulması ile konak ve viral faktörlerin saptanması daha az gerekli olacaktır Yeni tedavi yöntemlerinin optimize edilmesi Tedavi edilmesi zor olgularda ilişkili faktörlerin belirlenmesi Prognozu değerlendirmek Kişiye özel tedavi protokollerinin geliştirilmesi