ANKEM Derg 2012;26(Ek 2):212-216 DİYABETİK AYAK İYİLEŞMESİNDE İMMÜNOMODÜLASYONUN YERİ İshak Özel TEKİN Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı, ZONGULDAK ishaktek@yahoo.com ÖZET Diyabetik ayak, diyabetik hastalarda sık görülen bir komplikasyondur ve alt ekstremite amputasyonuna yol açması nedeniyle önemlidir. Diyabetik ayak ülserleri sık görülmelerinin yanı sıra tedavideki zorluklar nedeniyle ilgi odağı olmaya devam etmektedirler. Bu yazıda diyabetik ayak immünomodülatör tedavisindeki gelişmeler derlenerek sunulmuştur. Anahtar sözcükler: diyabetik ayak, immünomodülasyon, yara iyileşmesi SUMMARY The Role of Immunomodulation on the Healing of Diabetic Foot Diabetic foot is common complication in patients with diabetes and is important because leading frequently to lower extremity amputation. There is still a concern on diabetic foot ulcers because of their high incidence and also difficulties in the treatment. In this article, new developments in immunomodulatory treatment of diabetic foot were reviewed. Keywords: diabetic foot, immunomodulation, wound healing İmmünomodülasyon, immün yanıtın arzulanan düzeyde artırılması, baskılanması ya da immün toleransın uyarılması anlamına gelir. Bu süreç, genellikle immünomodülatör ilaçlar denilen bir grup biyolojik yanıt düzenleyicisinin kullanımını tarif ederken, immün yanıtlara değişik düzeylerde dokunan, kök hücre ve biyomalzeme uygulamalarını da kapsamaktadır (12). 21. yüzyılın modern tedavi yöntemleri içinde yer alan immünomodülasyon, otoimmün ve alerjik hastalıklardan kanser tedavisine, organ nakillerinden infertiliteye, kronik yaraların iyileştirilmesi ve rejeneratif tıp alanlarına kadar bir çok konuda kendine yer bulmuştur. İmmün düzenleyici şebekenin bir ya da daha fazla elemanına etki ederek konağın immün yanıtına etki eden immün modülatörler, sitokinler, monoklonal antikorlar ve reseptör antagonistleri, immünoglobulinler, glukokortikoidler, bazı sentetik ilaç ve moleküller ve bazı antikoagülanları içermektedir (12). Diabetes mellitus un, Dünya da ölüm nedenleri arasında ilk onda yer aldığı bildirilmiştir. Hastalığın tedavisinin oluşturduğu maliyetin yanında, hastalığın medikal komplikasyonlarının yol açtığı maliyet ve üretkenlik kaybı da büyük önem taşımaktadır. Bu komplikasyonların en önemlilerinden biri Diyabetik Ayak tır. Diyabetik ayak önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olarak en uzun süre yatış gerektiren bir diyabet komplikasyonudur. Diyabetik ayak sendromu, diyabetik nöropati, periferik damar hastalığı, Charcot nöroartropatisi, ülser, osteomyelit ve amputasyonların oluşturduğu klinik tabloları içerir (1). Nöropati ve arteriyopati nedeniyle gelişen ayak ülserleri hemen daima infekte olur ve bu infeksiyonlar genellikle polimikrobiyaldir. İnfeksiyonlar ülserli dokuları etkileyerek osteomyelit veya derin plantar apse ve ekstremite kaybına neden olabilirler. Diyabetik ayak etyopatogenezinde rol alan hiperglisemi, nöropati, infeksiyon, vaskülopati gibi etkenlerden dolayı bu hastalığın takip ve tedavisinde mutlaka multidisipliner yaklaşım gerekmektedir (1). Diyabetik ayak ülserleri doğaları gereği kronik yara kategorisindedir. Amerikan Diyabet Birliği, kronik yarayı iyileşmeye doğru kesintisiz olması gereken ilerlemenin gerçekleşmediği yaralar olarak tarif etmektedir. Normal bir yaranın iyileşme hızı haftada % 15 lik bir küçülme 27.ANKEM ANTİBİYOTİK VE KEMOTERAPİ KONGRESİ, DALAMAN / MUĞLA, 25-29 NİSAN 2012
olarak bildirilmiştir. Dört - altı haftadan sonra hâlâ iyileşme göstermeyen yaralar kronik yara olarak adlandırılırlar. Venöz ülserler ve bası ülserleri ile birlikte anılan diyabetik ayak şüphesiz en önemli kronik yara nedenidir (5). Yara iyileşmesi, yaralanmış dokuyu tekrar eski haline getirmeye çalışan normal bir doku yanıtıdır. Akut yaralar beklenen sürede iyileşir ve yaraya neden olan etken geçicidir. Sağlıklı bir insanda bu süreç hızlı ve düzgün bir şekilde gerçekleşir. Bazı lokal ve sistemik nedenlerle yara iyileşmesi uzayabilir. Kronik yaralar ise yavaş iyileşen ya da iyileşmeyen yaralardır. Etken devamlıdır ve iyileşmeyi etkileyen lokal ya da sistemik nedenler vardır. Diyabet, yara iyileşmesini bozan hem lokal hem de sistemik nedenler arasında önemli bir yer tutmaktadır. Diyabetik ayak ülserlerinin, diğer kronik yaralarda olduğu gibi genellikle orta yaş üstünde geliştiği düşünülürse yaşla birlikte bozulan yara iyileşmesi sürecinin fazladan bir zorluk çıkardığı da aşikardır. Kronik yaraların büyük bir çoğunluğu şu üç kategoriden birine girmektedir: 1. Diyabetik ülserler; 2. Venöz ülserler; 3. Bası ülserleri. Bu yara tiplerinin kronik olmasında ortak bir patolojinin yer almadığı, ama birkaç faktörün kombinasyonunun rol oynadığı düşünülmektedir. Bu faktörler arasında doku hipoksisi, bakteriyal kolonizasyon, iskemi-reperfüzyon hasarı, yaşlanma ile ortaya çıkan değişiklikler sayılabilir (2). Diyabetik ayak ülseri tüm bu faktörleri barındırır. Yara iyileşmesinin: a) İnflamatuvar evre b) Proliferasyon evresi c) Maturasyon evresi gibi üç aşamalı bir proçes olduğu düşünülecek olursa diyabetik ayak patolojisinin her üç evrede de olumsuzluk yaratacağı görülebilir. Bütün kronik yaralarda ölçülebilir bir bakteri yükü mevcuttur ve bu bakterilerin bir biofilm tabakası ile korunabildikleri gösterilmiştir. Ortamda bakteri bulunması granülosit infiltrasyonuna, bu da salgılanan proteazlar ve oksidan ajanlar nedeni ile sitokinlerin ve ekstraselüler matriksin yıkımına ve lokal hücrelerin stres altında kalmasına yol açmaktadır (1,18). Kronik yarada ekstraselüler matriks ve özellikle fibronektinin yıkımı, yara kenarlarından çoğalan ve göç eden epitelyal hücrelerin yara içinde destek görmemeleri sonucu kendi üzerine katlanmasına yol açar (1,5). Sadece bakteri sayısının azaltılmasına yönelik agresif girişimler bile kronik yaraların daha hızlı iyileşmelerini sağlayabilir. Yara iyileşmesinin üç evresi her ne kadar peş peşe gerçekleşmiş olsalar da birbiriyle örtüşen dönemlerdir. Hatta bu örtüşme basit bir iç içe geçmeden daha fazlasıdır. Örneğin maturasyon evresinin gelişi ve başarısı inflamatuvar evre ile ve proliferasyon evresinin oluşumu ve başarısıyla doğrudan ilgilidir. Diyabetik ayak ülserinde ateroskleroz ve ilişkili arteriyopati ve mikrovasküler bozukluklar her üç evreyi de olumsuz olarak etkilerler. Yara iyileşmesinin inflamatuvar fazının erken evresi olan koagülasyon ve geç evresindeki lökosit infiltrasyonu ve ilişkili fenomenler dolaşım bozukluğu ve hipoksiden şiddetle etkilenirler (5). Buna iskemireperfüzyon hasarı da eklenince yara iyileşmesi daha da kötüleşir. İskemi-reperfüzyon hasarı oksidatif stresin neden olduğu modifikasyonlarla iyileşme sürecini zora sokar. Oksidatif stres protein ve lipoproteinlerin hatta DNA ve RNA moleküllerinin modifikasyonuna, dolayısıyla yara iyileşmesinin her üç fazına olumsuz etki eden süreçlere neden olur (17). Bunlar arasında doku yaşlanması ve iyileşmenin her döngüde daha da bozulması eklenebilir. Diyabetik ayak ülserlerinde ise oksidatif modifikasyonlara glukozun eşlik ettiği modifikasyonlar da eklenir. Bu modifikasyonlar iyileşme sürecini bozan bir başka olumsuzluk yaratmaktadır. Hiperglisemiye bağlı sorunlara, insülin direncinin neden olduğu, dokular tarafından glukozun yeterince kullanılamaması da eklendiğinde iyileşme bir hayal olmaktadır (5,15). Kronik yara iyileşmesinin her döngüsünde ortaya çıkan lökosit ve kompleman aktivasyonu, oksidatif hasar ve mikrovasküler işlev bozukluğu doku hasarına yol açar. Böyle bir mekanizmanın kronik yarada rol oynadığının kabul edilmesi ise klasik tedavi yaklaşımlarına ek olarak iskemi-reperfüzyon hasarının tedavisinde kullanılan ön koşullama, antiinflamatuvar ajanlar, antioksidanlar ve kompleman tedavisi gibi yöntemlerin bu olgularda da denenmesinin önünü açar. Kronik yaradaki tekrarlanan döngü hastaların ilerleyen yaşının yanında, lökosit ve fibroblastların hastanın takvim yaşına göre daha fazla yaşlanmasına ve 213
iyileşme sürecinin giderek daha da bozulmasına neden olur. Yaşlı fibroblastların hipoksiye uyum sağlayamadıkları ve daha çabuk öldükleri gösterilmiştir. Bu sorunun çözümü telomeraz tedavileri ya da mezenkimal kök hücre tedavilerinde aranmaktadır (9,10,11,19). Bu iki yöntem sadece doku yaşlanmasının önlenmesine neden olmaz, immünomodülatör tedaviler arasında da yer alır (11). Aslında kronik yaranın klasik tedavisi içinde yer alan etiyolojik nedene yönelik tedaviler (revaskülarizasyon, kan şekerinin düşürülmesi); debridmanla yaranın akut yaraya çevrilmesi ve bakteri popülasyonun azaltılması; ödemin azaltılarak oksijenlenmenin ve kanlanmanın artırılması gibi yöntemler de immünomodülatör etkilere sahiptir. Hatta kanlanmanın artışı ve debridman mezenkimal progenitör hücrelerin bölgeye gelişi ve yuvalanmalarını kolaylaştırır (11). Diyabetik ayak tedavisinde immünomodülasyonun yerini anlamak için, diyabetik ayakta yara iyileşmesini hızlandırmak ve normalleştirmek için gerekli uygulamaları hatırlamak ve bunları yara iyileşmesi basamaklarıyla birlikte ele almak gerekir. Bu pencereden bakıldığında kronik yaranın muayenesi ve altta yatan sorunun saptanmasıyla başlayan süreç immünomodülasyonun şekli, sırası ve başarısı hakkında bize fikir verir. Diyabetik ayak, şüphesiz diyabet hastalarında gördüğümüz, diyabetin sistemik etkilerinden soyutlanamayacak bir tablodur. Diyabetin sistemik tedavisi, kan şekeri regülasyonu tedavinin en önemli parçasıdır. Hiperglisemi ve ilişkili durumlar hem proteinlerin uygunsuz glukozilasyonu, hem arteriyopati ve doku hipoksisi, hem de nöropatinin sınırlandırılmasında önem taşır. Hipergliseminin sistemik immün yanıtlar üzerinde de olumsuz etkileri vardır. Ayrıca, diyabetik hastalarda gelişen insülin direnci de yara iyileşmesini geciktirir. Hipergliseminin düzeltilmesi gibi, insülin direnci ile mücadele etmek de bir anlamda immünomodülasyon çalışmasıdır (1,5,15). Diyabetik ayak ülserlerinde cerrahi debridman diğer kronik yaralarda olduğu gibi, uygulanacak temel yöntemlerdendir. Ölü doku ve infekte materyalin uzaklaştırılmasından, kronik yara mikroçevresinin tümden değiştirilmesine kadar faydası ispatlanmış bu vazgeçilmez yöntem, bir yönden de kronik yaranın akut yara haline dönüştürülmesi eylemidir. Kronik yaranın iyileşmesini engelleyen kısır döngünün cerrahi olarak engellenmesi yöntemi aslında yara iyileşmesindeki en temel immünomodülasyon yöntemidir. Cerrahi debridman yanında, irigasyon, kimyasal ve biyolojik debridman da aynı amaca hizmet eder (2,13,15). Sistemik diyabet tedavisi ve debridmandan sonra teorik olarak akut yaraya dönüşüm sağlanmış gibi düşünülse de diyabetik ayaktaki vasküler, metabolik, immünolojik ve fibroblast proliferasyonları ile ilgili sorunlar devam etmektedir. Bu yara iyileşmesinin başlangıç evresinde ilk basamaktan başlayarak çözülmesi gereken bir dizi sorun demektir. Normal pıhtı oluşumu ve yaranın fibrinle izolasyonunu artırmak için bir dizi yeni yöntem önerilmiştir. Bunlardan hastanın kendisinden elde edilen trombositlerin, fibrinle birleştirilerek topikal uygulaması da denenen yöntemlerdendir. Bu şekilde mikrovasküler sorunların geçilmesiyle hem pıhtı oluşumu ve izolasyon sağlanırken hem de Platelet Derived Growth Factor (PDGF) nin lokal salınımının olacağı speküle edilmektedir (3,14). Bu yeni tedavi argümanı Fibroblast Growth Factor (FGF) ve Granulocyte-Macrophage Coloni Stimulating Factor (GM-CSF) ve PDGF nin topikal uygulamalarını da içermektedir. PDGF hücresel proliferasyonu ve anjiogenezi uyarmanın dışında lökositler üzerinde pozitif etkili bir immün modülatör olarak da çalışmaktadır. PDGF, ABD de diyabetik ayak ülserlerinin adjuvan tedavisinde kullanılması kabul edilen tek farmakolojik ajandır. Büyüme faktörü (GF) infekte olmayan diyabetik ayak ülserlerinde kullanılır ve aköz karboksimetilsellüloz jel içinde uygulanır (6,8). Epidermal Growth Factor (EGF) uygulamalarında plaseboya istatistiksel üstünlük gösterilememiştir. GM-CSF in intradermal ya da subkutan uygulaması ise bir venöz ülserleri de içeren 60 hastalık bir çalışmada iyileşme hız ve oranları açısından anlamlı sonuç sağlamıştır (7). Diyabetik ayak ülserleri ve diğer kronik yaralarda uygulanan konvansiyonel yöntemlerden biri de şüphesiz kapama tedavileridir. Bu tedavi, aşırı yara sulanmasına izin vermemekle birlikte iyileşme için gerekli optimal nem orta- 214
mını sağlaması yanında yarayı mekanik ve kostik hasardan korumakta, bakteri invazyon ve proliferasyonunu engellemekte, nekrotik dokuların debridmanını sağlamakta, canlı dokunun maserasyonunu önlemekte, analjezi sağlamaktadır. Kronik yaralarda bu konuda sağlanan fikir birliği debridman evresinde hidrojel kapamaların; granülasyon evresinde köpük ve düşük aderens kapamaların; epitelizasyon evresinde hidrokolloid uygulamaların önerilmesi şeklindedir. Kapamalar da esas itibariyle immün modülatör etkilere sahiptir. Lökosit aktivasyonu, immün deviasyon, fibroblast proliferasyonu ve epitelizasyon süreçlerinde daha etkin olmaları için biyomühendislik alanı özel kapama materyalleri geliştirmektedir. Bunlar arasında, antimikrobiyal ilaçlar salan, büyüme faktörlerinin kontrollü ve sıralı salınımı yapan, kemokin ligantlarını ve sitokinleri içeren bir dizi deneysel çalışma gündemdedir (4,6,8). Hiperbarik oksijen tedavileri de iyileşmeyen diyabetik ayak ülserlerinde denenmekte ve başarılı sonuçlar alınmaktadır. Hiperbarik oksijen tedavisi uygulayan hekimlerin savunduğu yönlerden biri tedavinin immünomodülatör özelliğidir (5). Yara iyileşmesinde, birbiriyle örtüşen evrelerin tamamında immün sistemin elemanları iş başındadır. Başlangıçta inflamasyon evresinde etkili olan nötrofiller, monosit-makrofaj serisi hücreler ve T lenfositler inflamasyon yanıtını artırıcı fenotipik ve işlevsel özelliklere sahip formlarda iken, son evrede bu hücreler sakin ve tamirci hücre profili gösterirler. İmmünomodülasyonun uygulandığı diğer tüm patolojilerde immün sistemin ve inflamasyon yanıtlarının artırılması ya da azaltılması, en fazla özgül immünolojik tolerans ve sapmaların uygulanması yeterli iken, yara iyileşmesinde en iyi ihtimalle bimodal immünomodülasyon gerekmektedir. Yani, başlangıçta inflamasyon pekiştirilirken, ikinci evrede fibroblastlar üzerine oynanmalı ve son evre sakin ve soğuk bir onarımın, yeniden şekillenmenin evresi olmalıdır. Kısaca, ilk evrede aktif proinflamatuvar sitokin uygulamaları, adezyon ve fagositik aktiviteyi artırıcı, alevlendirici bir strateji hakim olmalı, ikinci evreden itibaren anti-inflamatuvar ve onarıcı mekanizmalar çalıştırmalıdır. Bu dönem için glutamin gibi esansiyel amino asitler de protokole eklenebilir (16). İnfeksiyon ve diyabetin sistemik ve lokal komplikasyonlarının bu ikinci ve üçüncü evrede alevli tabloyu sürdüren özelliğine ve infeksiyonlara izin verilmemelidir (2,3). Tolstoy un Anna Karanina sı şu cümlelerle başlar: Bütün mutlu aileler birbirine benzer. Her mutsuz aile kendi tarzında mutsuzdur. Bu cümleden hareketle diyabetik ayakta yara iyileşmesi için şunu söyleyebiliriz: Bütün sağlıklı dokular birbirine benzer. Her diyabetik ayağın kendi tarzında bir immünolojik serüveni vardır. Bu da bize her diyabetik ayak hastası için özenle hazırlanmış bir tedavi protokolüne, gerektiğinde uygulanacak hastaya özel immünomodülasyon hazırlamamız gerektiğini anlatır. KAYNAKLAR 1. Armstrong DG, Lavery LA, Harkless LB. Validation of a diabetic wound classification system. The contribution of depth, infection, and ischemia to risk of amputation, Diabetes Care 1998;21(5):855-9. http://dx.doi.org/10.2337/diacare.21.5.855 PMid:9589255 2. Atiyeh BS, Ioannovich J, Al-Amm CA, El-Musa KA. Management of acut and chronic open wounds:the importance of moist environment in optimal wound healing, Curr Pharm Biotechnol 2002;3(3):179-95. http://dx.doi.org/10.2174/1389201023378283 PMid:12164477 3. Barrientos S, Stojadinovic O, Golinko MS, Brem H, Tomic-Canic M. Growth factors and cytokines in wound healing, Wound Rep Reg 2008;16(5)585-601. http://dx.doi.org/10.1111/j.1524-475x.2008.00410.x PMid:19128254 4. Blaker JJ, Nazhat SN, Boccaccini AR. Development and characterisation of silver-doped bioactive glasscoated sutures for tissue engineering and wound healing applications, Biomaterials 2004; 25(7-8):1319-29. http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2003.08.007 PMid:14643606 5. Clayton W Jr, Elasy TA. A review of the pathophysiology, classification, and treatment of foot ulcers in diabetic patients, Clin Diabet 2009;27(2): 215
52-8. http://dx.doi.org/10.2337/diaclin.27.2.52 6. Fang RC, Galiano RD. A review of becaplermin gel in the treatment of diabetic neuropatic foot ulcers, Biologics 2008;2(1):1-12. PMid:19707423 PMCid:2727777 7. Falanga V, Eaglestein WH, Bucalo B et al. Topical use of human recombinant epidermal growth factor (h-egf) in venous ulcers, J Dermatol Surg Oncol 1992;18(7):604-6. PMid:1624634 8. Galkowska H, Wojewodzka U, Olszewski WL. Chemokines, cytokines, and growth factors in keratinocytes and dermal endothelial cells in the margin of chronic diabetic foot ulcers, Wound Rep Reg 2006;14(5):558-65. http://dx.doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00155.x PMid:17014667 9. Herdrich BJ, Lind RC, Liechty KW. Multipotent adult progenitor cells: their role in wound healing and the treatment of dermal wounds, Cytotherapy 2008;10(6):543-50. http://dx.doi.org/10.1080/14653240802345820 PMid:18836914 10. KodeJA, Mukherjee S, Joglekar MV, Hardikar AA. Mesenchymal stem cells: immunobiology and role in immunomodulation and tissue regeneration, Cytotherapy 2009;11(4):377-91. http://dx.doi.org/10.1080/14653240903080367 PMid:19568970 11. Le Blanc K. Immunomodulatory effects of fetal and adult mesenchymal stem cells, Cytotherapy 2003;5(6):485-9. http://dx.doi.org/10.1080/14653240310003611 PMid:14660044 12. Liles WC. Immunomodulators, Mandell G, Bennett J, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. kitabında s. 551-68, Churchill Livingstone, Philadelphia, PA (2005). 13. Paul AG, Ahmad NW, Lee HL et al. Maggot debridement therapy with Lucilia cuprina: a comparison with conventional debridement in diabetic foot ulcers, Int Wound J 2009;6(1):39-46. http://dx.doi.org/10.1111/j.1742-481x.2008.00564.x PMid:19291114 14. Pierce GF, Mustoe TA, Altrock BW, Deuel TF, Thomason A. Role of platelet-derived growth factor in wound healing, J Cell Biochem 1991;45(4): 319-26. http://dx.doi.org/10.1002/jcb.240450403 15. Sibbald RG, Woo KY. The biology of chronic foot ulcers in persons with diabetes, Diabetes Metab Res Rev 2008;24(Suppl 1):S25-30. http://dx.doi.org/10.1002/dmrr.847 PMid:18442179 16. Tekin E, Taneri F, Ersoy E et al. The effects of glutamine-enriched feeding on incisional healing in rats, Eur J Plast Surg 2000;23:78-81. http://dx.doi.org/10.1007/s002380050019 17. Tekin IO, Sipahi EY, Comert M, Acikgoz S, Yurdakan G. Low-density lipoproteins oxidized after intestinal ischemia/reperfusion in rats, J Surg Res 2009;157(1):47-54. http://dx.doi.org/10.1016/j.jss.2008.11.006 PMid:19482302 18. Vileikyte L. Stress and wound healing, Clin Dermatol 2007;25(1):49-55. http://dx.doi.org/10.1016/j.clindermatol.2006.09.005 PMid:17276201 19. Vojtassak J, Danisovic L, Kubes M et al. Autologous biograft and mesenchymal stem cells in treatment of the diabetic foot, Neuro Endocrinol Lett 2006;27(Suppl 2):134-7. PMid:17159798 216