Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım!

Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! Dr. Tiraje CELKAN İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı Akut lösemi kök hücrelerin malign çoğalımı sonucu bu hücrelerin kemik iliği, lenf bezleri, dalağı ve organları infiltre etmesi sonucu ortaya çıkan bir hastalık tablosudur. Çocukluk çağında tanı konulan kanser vakalarının %30-35 ini lösemiler oluşturur; lösemilerin de %85 i ALL dir. Yıllar içinde kemoterapi protokollerinin gelişmesi ile ALL de yaşam şansı çocukluk çağında %80 lere ulaşmıştır. Erişkin yaş grubunda ALL AML ye göre daha az rastlanıldığı gibi yaşam eğrileri çocuklardaki başarıya henüz ulaşamamıştır, ortalama en iyi merkezlerde bile bu oran %30-50 lerde kalmaktadır. Akut miyeloid lösemi (AML) çocukluk çağı akut lösemilerinin %15 ini oluşturmakla beraber lösemiden ölümlerin ortalama %50 sini oluşturur. Dolayısı ile en iyi merkezlerde bile 5 yıllık sağ kalım %40-60 civarındadır. Erişkin miyeloid lösemilerinde ise sonuçlar erişkin ALL sonuçlarına benzer şekilde %40oranlarındadır (1,2). Hem çocuklarda hem de erişkinlerde böyle iyi sonuçlara ulaşılmışken, tedavi başarısını olumsuz yönde etkileyecek en önemli faktörlerden biri febril nötropeniden hasta kaybıdır (3,4). Kanserli hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedeni olan febril nötropeni erken tanınmalı ve yeterli tedavi edilmelidir. Kansere sekonder gelişen nötropeniye bağlı ateş-enfeksiyon ilişkisi ilk olarak 1960 larda tanımlanmıştır. Başlangıçta daha nadir rastlanılan bu ilişki, sitotoksik ilaçların daha yaygın ve yoğun kullanılmasından sonra ciddi bir klinik tablo olarak tanımlanmış ve geliştirilen kılavuz ve algoritmler sayesinde tedavi edilmeye başlanılmıştır (3). Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) malign hastalıklar, kan hastalıkları, bağışıklık yetersizliği, otoimmün hastalıklar ya da doğumsal enzim eksikliği olan hastalarda çok yüksek dozda (miyeloablatif) veya düşük doz kemoterapi ve radyoterapi verildikten (hazırlama rejimleri) sonra hematopoetik kök hücre kaynağının infüze edilmesini içeren tedavi şeklidir. Kök hücre kaynağı hastanın kendisi ise otolog HKHT, başkası ise allogeneik HKHT ve ikiz kardeşi ise singeneik HKHT den bahsedilir (1,2,4). ALL li hastalarda tedaviye yetersiz yanıt, sitogenetik anomali (t(9,22) varlığında birinci tam remisyonda (TR1) ve 36 aydan daha erken nüks varlığında ise ikinci tam remisyonda (TR2) HKHT önerilmektedir. Pediatrik ALL-TR1 de HKHT için en çok tercih edilen donör, HLA tam uygun kardeştir, ancak bulunamadığı durumlarda HLA uygun aile dışı donör ikinci tercihtir. Literatürde otolog transplantasyonlar bu hasta grubunda genel olarak önerilmemektedir. Kemoterapi ile yüksek risk grubunda başarı %30 larda kalırken bu gruba TR1 de uygulanan HKHT ile bu oran %67-80 lere ulaşmıştır. Nükslerde ise bu rakamlar nüksün erken ya da geç gelişmesine bağlı olarak, sırası ile %10-30 ve %40-60 lara yaklaşmıştır. AML li çocuk hastalarda remisyona giren hastaların ancak yarısının uzun süreli remisyonlarının devam ettiği bilindiğinden, birinci tam remisyonda HKHT uygulanması gündeme gelmiştir. Down sendromu, M3 AML ve bazı iyi sitogenetik özellikler taşımayan hastalarda HLA uygun vericisi varsa allogeneik yoksa bir altenatif olarak otolog HKHT denebilir. Ancak otolog HKHT nin kemoterapiye bir üstünlüğü gösterilememiştir (2,5). 69

CELKAN T. Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! ALL li erişkin hastalarda ise yüksek risk gruplarında allogeneik transplantasyonun yaşam şansını %30-40 lardan %40-60lara çıkarttığından bahsedilmektedir(1,6-8) AML li erişkin hastalarda ise intensif kemoterapi sonrasında otolog ya da antilösemik etkiside olan allogeneik transplantasyon özellikle çok yaşlı olmayan hasta gruplarında önerilmektedir (9,10). Özellikle myeloablatif olmayan yaklaşımların allogeneik transplantasyon için geliştirilmesi sonucunda solid tümorlü hastalar (böbrek, prostat,meme,servikal) ve yaş ve major organ disfonksiyonları nedeni ile konvansiyonel transplantasyona aday olamayan olgular içinde şans doğmuştur. Bunun sonucunda her geçen gün HKHT sayısının arttığı ve ortalama olarak yılda 20-40 binli sayılara ulaştığı bilinmektedir. Bu sayının artmasındaki diğer bir neden ise kök hücre kaynağının farklı dokulardan elde edilebilir hale gelmesidir. Günümüzde kök hücre kaynağı kemik iliği, periferik kan, kord kanı ya da fetal karaciğer dokusu olabilir (1,3). Geçtiğimiz 20-30 yıl içinde HKHT enfeksiyonlarının etkenleri, tanıda yeni geliştirilen teknikler ve yeni ve daha geniş spektrumlu antibiyotiklerin keşfi ve empirik ya da preemptif olarak başlanılan tedavi rejimlerinin uygulamaya girmesi sonucunda özellikle enfeksiyon kaynaklı mortalite azalmıştır. Ancak tüm bu gelişmelere rağmen HKHT hastalardaki enfeksiyon dinamik bir problem olarak kalmaya devam etmektedir. Zaman içinde değişen patojenler, patojenlerin antibiyotik duyarlılık ve dirençleri, hazırlama rejimlerindeki farklı protokoller, alternatif verici kullanımları dinamik değişimin nedeni olup sıkı takibini gerektirmektedir. En iyi merkezlerde bile transplantasyondan sonraki ilk 30 günde enfeksiyon kaynaklı ölüm oranı hala %5-10 arasında değişmektedir (11,12). HKHT sonrasında immün yetersizlik ve tekrar yapılanmanın oluştuğu dönem genellikle 4 bölümde incelenir (12): 1. Transplant öncesi dönem: Altta yatan hastalık ve hastanın transplantasyon öncesi aldığı kemoterapi ile ilişkili risk 2. Engrafmant öncesi dönem: Transplantasyonla engrafman arasında ki dönemi içerir. Özellikle otolog transplantasyonlarda ki en riskli, allogeneik transplantasyonlarda ise ilk riskli dönemdir. 3. Orta iyileşme dönemi: Engrafmanla başlayan ve transplantasyondan sonraki ilk 100 günü içeren dönemdir. 4. Geç iyileşme dönemi: Transplantasyondan sonraki 3aydan daha sonraki dönemdir. Transplant öncesi dönem Tüm HKHT alıcıları için kritik dönemdir. Transplantasyondan önce verilen kemoterapinin yoğunluğu özellikle kateter ilişkili enfeksiyonlar, gizli hepatosplenik kandidiyazis veya subklinik invazif sinüs ya da akciğer mantar enfeksiyonlarının varlığı transplantasyondan sonra enfeksiyon görülme sıklığını arttırır. Hazırlama rejim tedavisi öncesi saptanan enfeksiyon ajanlarının tedavisi ve transplantasyon sonrası olası reaktivasyonlar açısından bu ajanların bilinmesi transplantasyon başarısını arttırır. Bu dönem latent herpes grubu virüslerin ve aktif hepatit virüslerinin tanınması için önemli bir dönemdir. Engrafmant öncesi dönem Transplantasyonla birlikte başlayıp ortalama 30 gün sürer. Enfeksiyonun en önemli nedeni nötropeni ise de beraberinde olan gastrointestinal sisteme ait mukozitler, santral venöz kateter varlığı ve mikrobiyal florada ki değişiklikler tabloyu ağırlaştırabilir. HKHT alıcılarındaki endojen flora ajanlarının HJ sonrasında oluşan bozuk mukozal bariyerlerden geçme potansiyelleri sistemik bakteriyel ve mantar enfeksiyonların en önemli nedenidir. Bu tür enfeksiyonların riski özellikle engrafmanın geciktiği hastalarda daha fazladır. Orta iyileşme dönemi Bu transplantasyondan sonraki 30-100 günlük dönemde B ve T hücre fonksiyonlarının düzeldiği dönemdir. Nötrofil fonksiyonlarının ve sayısının da normale döndüğü dönem olduğu için bu dönemde nötropeni ve ilişkili olduğu enfeksiyonlara pek rastlanılmaz. Ancak graft rejeksiyonu, hastalık nüksü ve gansiklovir gibi ilaçlara ya da CMV, HHV6, HHV 8 gibi viral enfeksiyonlara bağlı kemik iliği cevabı baskılanırsa bu tip enfeksiyonlarla karşılaşılabilir. Bu dönemin en önemli sorunu hücresel immün yetersizliğidir.en sık geç başlangıçlı aspergillus enfeksiyonları görülür. Allogeneik HKHT alıcılarının %10-15 ini etkiler (13). Geç iyileşme dönemi Bu dönem yaklaşık transplantasyon sonrasında ki 4. ayda başlayıp hastanın immünosupresyon tedavisinin ya da kronik GVHD açısından profilaksi- 70

Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! CELKAN T. sinin bittiği güne kadar devam eder. Bu dönem kalıcı hücresel ya da humoral bozuklukların neden olduğu viral, bakteriyel ya da mantar enfeksiyonlarının görüldüğü dönemdir (14). Gene bu dönem primer hastalığın nüksü açısından en tehlikeli dönemdir. Nüks sırasında genellikle kemik iliği yetersizliğine ikincil hızla gelişen bir nötropeni söz konusudur. Hastanın değerlendirilmesi, enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisi Nötropenik HKHT alıcılarında enfeksiyon nedeni olan patojenlerin en önemli kaynağı endojen bakteriyel ve mantar florası, havadan kaynaklı küf mantarları ve virüsler, sağlık personelinin ellerinde bulunan ajanlar ve latent virüslerdir. Bu hastalardaki enfeksiyon bölgeleri diğer nötropenik hastalardan çok farklı değildir. Genellikle gastrointestinal sistem, sinüsler, akciğer ve deri en sık enfekte olan bölgelerdir (15,16). Özellikle engrafman öncesi dönemde ki ateş nedeni enfeksiyöz nedenlidir. Bu enfeksiyonlarında %90 ı bakteriyel kaynaklıdır (17,18). Ancak daha az olarak da bu dönemde herpes ve respiratuar kaynaklı virüsler (İnfluenza A-B, parainfluenza ve RSV) ateş nedeni olabilir. Daha sonraki enfeksiyonlarda ise antibiyotiklere dirençli bakteriler, mantar ve virüsler enfeksiyon nedenleridir (19) Tablo I. Tablo I. Engrafman öncesi dönemde enfeksiyöz sendromlar ( 1den 4 e artarak) Sıklık Mortalite riski İlk ateşlenme Stafilokok 3+ 1+ Streptokokkus viridans 1+ 2+ Gram(-) basil 1+ 3+ Respiratuar virüsler 1+ 3+ Daha sonraki ateşlenmelerde Antibiyotik dirençli bakteri 2+ Gram(+) kok 1+ Gram(-) basil 2-3+ Mantar 2-3+ 3-4+ Respiratuar virüsler 1+ 3+ Engrafman öncesi dönemde bakteriyel kaynaklı enfeksiyonlardan en sık gram (+) koklara rastlanılır. Bu grup içinde en sık koagulaz negatif stafilokoklar, streptokok ve enterokoklar bulunur ama stafilokokkus aureus ve Corinebakterium jeikeium da önemli ve dikkat edilmesi gereken ajanlardandır. Bilinen az virulanslarına rağmen bu grup hastalarda sayılan ajanlarla bildirilen bir çok mortal enfeksiyon vardır. Wenzel ve ark. koagulaz negatif stafilokokların neden olduğu bakteriyemilerde mortaliteyi %13,6; VRE nedenli olanlarda ise %37,1 olarak belirtmişlerdir (20-22). Mayo kliniğinde yapılan bir çalışmada ise VRE kolonizasyonunun VRE bağlı bakteriyemi riskini ve sonucunda gelişen mortaliteyi arttırdığını vurgulamışlardır(23). Büyük serili çalışmalarda ise Streptokokkus viridansa bağlı bakteriyemi oranını HKHT yapılan hastalarda %15-25 olarak vermektedir (24-26). Bu hastaların %10 u toksik şok sendromu benzer bir tablo ile uygun antibiyoterapiye rağmen kaybedilmektedir. Nötropenik dönemde virülansı en fazla olan bakteriler Gram(-) bakterilerdir ve halen en yüksek morbidite ve mortalite nedenidir (15,16). En sık Escheichia coli, Klebsiella spp. ve Pseudomonas aeruginosa saptanır. Geniş spektrumlu Sefolosporin ve karbapenem grubu antibiyotiklerin kullanılması sonucunda giderek β Laktamaz direnci olan Enterobakterler ve Stenotrophomonas türevlerinde de artış saptanmaktadır (27-29). Son yıllarda antibiyotik direncinde artış HKHT alıcısı olan hastalarda empirik tedavide kullanılacak ilaç seçimini zorlaştırmaktadır. Bu açıdan her merkezin kendi florası ve direncini bilerek antibiyotik seçimini yapması ve bu direncin dinamik özelliğinin olduğunu ve yıllar içinde değişebileceğini bilmesi gerekir. Gram (+) ajanlar içinde antibiyotik direnci en fazla koagulaz negatif stafilokoklarda sorun olmaktadır. Transplant alıcılarındaki bakteriyemi ajanlarının araştırıldığı bir çalışmada %63 nün engrafman öncesi dönemde oluştuğu ve %50 sinden fazlasında koagulaz negatif stafilokoklar ürediği gösterilmiştir. Tüm olumsuz gelişmelere ve dirençlere rağmen antibiyotik dirençli S. aureus ve VRE bağlı enfeksiyon riski çoğu merkezde azdır. İkincil ya da daha sonra gelişen enfeksiyonların %50 sinde S.epidermidis, %10 nunda gram(-) basil ve geri kalan %40 ında mantar enfeksiyonları sorumludur (19). Gram(-) basil ve mantar enfeksiyonlarında tanının ve direnç nedeniyle tedavinin zorluğu mortalitenin yüksek olmasına neden olur. Tablo II. Transplantasyon sonrası immünolojik düzelme Düzelme için geçen zaman Miyeloid: ANC> 500/μL 12-24 gün NK hücresi 1-2 ay Lenfoid : ALC >500/μL 24-30 gün CD 3+ T hücreleri 3 ay CD 8+ T hücreleri 4 ay CD 4+ T hücreleri 6-9 ay T hücre fonksiyonu 4-6 ay B hücre: Ak oluşumu 4-6 ay IgM 4-6 ay IgG 6-9 ay 71

CELKAN T. Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! Nötropenik ateşli enfeksiyonlarda tedavi Nötropenik hastalarda enfeksiyonları önleme ve tedavi konusunda bir çok kılavuzlar ve elektronik iletişim ortamında yaratılmış sayfalar vardır (NCCN, IDSA, www.cancernetwork.com, www.cdc.gov) (17,18). Bununla beraber her merkezin enfeksiyon kontrol ve önleme komitelerinin çalışmaları sonucunda ulaşılmış hasta verileri, merkezin flora ve direnç sonuçları, hasta bazında kullanılmış sitotoksik tedavi rejimleri, tedaviye başlama zamanı nötropenik ateşli hasta sonuçlarını en fazla etkileyen özellikler olarak belirlenmektedir. Enfeksiyon kontrolu En önemli enfeksiyon kontrolu sağlık personeli ve bu hastalarla ilişkili olanların el yıkamasıdır. El yıkama çok iyi bir önlem olmasına rağmen uygulaması ve devamlılığının sağlanmasının zor olduğu çalışmalarda gösterilmiştir. Klorheksidin içeren el sabunları antimikrobial etkiyi güçlendirir. Eldiven, el yıkandıktan sonra ve her hasta başında yeni bir tane takılırsa ve odadan çıkmadan çıkarılırsa etkilidir. Yenilerde uygulamaya giren alkol içeren solüsyonların da etkili olduğunu gösteren çalışmalar giderek artmaktadır. Hastaların öksürük, sekresyon, konjuktivit ve viral enfeksiyonların sistemik bulguları olan kişilerle teması engellendiğinde, olası edinsel ciddi solunum yolu enfeksiyon gelişimi de engellenmiş olacaktır. Son yıllarda özellikle HKHT merkezlerinde görev alan sağlık personelinin her yıl influenza aşısı ile aşılanması önerilmektedir. HKHT alıcılarının bulunduğu mekanlarda HEPA(high- efficiency air) filtrelerinin kullanımı önerilmektedir. Bu filtreler sayesinde en az 15 kez/saat oda havası değiştirilerek olası küf ve hava kaynaklı enfeksiyon gelişimi önlenmektedir. Ancak transplant öncesi dönemde ve transplantasyon sonrasında da özellikle görüntüleme ya da endoskopik tetkikler için HKHT hastaları hazırlanmış özel bölümlerinden çıkmak zorunda kalmaktadırlar. Ayrıca, hastaların geçmiş enfeksiyon hikayeleri transplantasyon sonrasında gelişecek nötropeni döneminde ki enfeksiyonlar için yol gösterir. Transplantasyon öncesi dönemde enfeksiyon ancak kontrol altına alınamadığında ya da hastalık gidişi itibarı ile transplantasyon sonrasındaki nötropenik dönemde bu enfeksiyonun sorun olacağı düşünüldüğü durumlarda transplantasyon ertelenebilir. Bu duruma en iyi örnek transplantasyon öncesi dönemde invazif küf mantarı enfeksiyonu ya da hepatosplenik kandidiyazisi olan olgulardır. Ancak Bjerke ve ark. yaptıkları çalışmada dissemine kandidiyazisin transplantasyon için bir engel teşkil etmediğini göstermişlerdir (30). İnvazif küf enfeksiyonu olan olgular daha zor olgulardır. Offner ve ark ise daha önceden invazif aspergillus enfeksiyonu olup HKHT yapılan 48 olguyu incelediklerinde otolog transplantasyon yapılan 11 olguda 1/3 oranında mantar enfeksiyonunun nüks ettiğini göstermiş ve bu olguların %88 i kaybedilmiştir (31). Transplantasyonla invazif mantar tedavisi arasındaki süre ne kadar uzun olursa, hastanın enfeksiyonunun nüks etme olasılığının az olduğu bu çalışmadan çıkan diğer bir sonuçtur. Yaşayan olgularda bu sürenin en az 9 ay olduğu saptanmıştır. Allogeneik transplantasyon yapılanlarda da benzer sonuçlar bulunmuştur. Enfeksiyonun önlenmesi - Profilaksi Bakteriyel Nötropenik hastalarda antibakteriyel profilaksi konusu tartışmalıdır. Bu konuda yapılan çalışmaların kimisi profilaksi ile antibiyoterapinin yararlı olduğunu gösterirken diğerleri belirgin bir etkinliğin olmadığını vurgulamaktadır. Florokinolonlarla yapılan profilaksilerin sonuçlarının toplandığı bir meta analizde kemoprofilaksinin gram (-) bakteri ile oluşmuş enfeksiyon sayısında azalmaya neden olduğu, ancak febril atak sayısı, atak morbidite ya da mortalitesine etkisinin olmadığı vurgulanmaktadır (32). Bu çalışmaların çoğunda çıkan sonuçlardan diğeri gram (+) ve fungal enfeksiyonların profilaksi alan hastalarda arttığıdır (18). HKHT alıcılarında antibiotik profilaksisini rutin uygulayan merkezler olduğu gibi nötrofil sayısı <500/ mm 3 olduğunda kullanan merkezlerde vardır. Fungal HKHT alıcılarında mantar enfeksiyonu giderek artan sıklıkta görülmeye başlamıştır. Daha önce verilen %3-5 değerleri yerine günümüzde %10-20 gibi yüksek oranlardan bahsedilmektedir (11-13). Mantarların tanı, tedavisinin güçlüğü yanında, hastaların mantarla teması ya da kolonizasyonunu engellemekte sorun olmaktadır. Transplantasyon öncesinde %80 olgunun kandida ile kolonizasyonu olduğu ve transplantasyon sonrasında eğer azol grubu ilaç alınmazsa kolonizasyonun en az 3 72

Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! CELKAN T. ay boyunca devam ettiği gösterilmiştir (33). HKHT alıcılarında aspergillus kolonizasyonu ise tam olarak bilinmemektedir. Wald ve ark. yaptıkları çalışmada 2496 HKHT alıcısında transplantasyon sonrası %2 oranında aspergillus kolonizasyonu saptamışlardır (13).Bu çalışmada invazif aspergillus enfeksiyonu gelişenlerin %21 inde enfeksiyon öncesi kolonizasyon gösterilmiştir. Gene de aspergillus kolonizasyonu saptandığında invazif mantar enfeksiyonu gelişmesi için verilen prediktif değer %60 dır.bu oran eğer hasta nötropenik ise %94 lere çıkmaktadır. Hasta ya da sağlık personelinin maske kullanmasının mantar enfeksiyon riski üzerine pek etkisi yoktur. Nasal ya da İV kullanılan amfoterisin için ise değişik sonuçlar verilmektedir.perfect ve ark. yaptıkları çalışmada düşük doz amfoterisin B profilaksisi alan ya da almayan gruplar arasında invazif fungal enfeksiyon gelişme riski açısından bir fark gösterememiştir(34). Tollemar ve ark ise amfoterisin B lipid formülasyonları ile yaptıkları profilaksi sonucunda mantar kolonizasyonunun azaldığını ama mortalite sonuçlarına etkisinin olmadığını vurgulamışlardır (35). Amfoterisin B lipid formülasyonlarının fiatının yüksek olması profilakside kullanılmasını engellemektedir. Itraknazol aspergillusda dahil olmak üzere bir çok mantar enfeksiyonlarında etkilidir, ancak HKHT alıcılarında ki profilakside ki etkinliği halen tartışmalıdır. Çünkü bu ilacın ilaç etkileşimleri (siklosporin ve takrolimus) ve gastrointestinal yan etkileri iyi bilinmektedir. Flukanozolün özellikle Candida albicans enfeksiyonunun gelişimini HKHT alıcılarında engellediği artık çok iyi bilinmektedir(36,37). Günlük 400mg dozun HJ ile başlayıp transplantasyondan 75 gün sonraya kadar devam edilmesi ile süper enfeksiyon, invazif hastalık ve amfoterisin B kullanım gereksinimini azalttığı gösterilmiştir. Slavin ve ark C. Albicans gelişimini azaltmasının yanında sağ kalıma etkisi olduğunu göstermiştir (12). Ayrıca flukanozol kullanan hastalarda ciddi bağırsak tutulumu olan GVHH ortaya çıkma riski ve bu komplikasyon sonucunda gelişen ölüm oranının azaldığı bilinmektedir(37). Otolog HKHT yapılanlarda HJ sonucunda ağır mukozit gelişimi beklenilmiyorsa, flukanozolle profilaksi önerilmemektedir. Viral Transplantasyondan sonraki erken dönemde solunum yolu enfeksiyonu nedeni olan virüsler sık rastlanılırken, CMV enfeksiyonu çok daha nadirdir. Viral enfeksiyon gelişimini transplantasyon sonrası engellenmesi amacı ile eğer hasta ya da sağlık personeli ve yakınları arasında viral enfeksiyon salgını varsa primer hastalığı stabilse transplantasyon ertelenebilir. HKHT alıcılarında, sağlık personelinde ya da aile bireylerinde influenza saptanırsa Türkiye de olmayan zanamivir aerosol 10 mg/ gün ya da oral oseltamivir 75mgX2 /gün ile profilaksi önerilmektedir. Asiklovir (5mg/kg ya da 400-800 mg oral), famsiklovir(500mg X2 / gün) ya da valasiklovir (500mg X2 / gün) ile herpes enfeksiyonlarının gelişiminin engellendiği iyi bilinmektedir (11,12). Periferik kök hücre Transplantasyonda kemik iliği yerine periferik kan kaynaklı kök hücre kullanımı ile büyük bir gelişme kaydedilmiştir. Artık çoğu otolog transplantasyonlarda periferik kan kaynaklı kök hücre kullanılmaktadır. Transplantasyonda 5X10 6 CD 34 hücre kullanımı ile transplantasyon sonrasında nötropenik süre 11 güne inmiştir. Nötropenik sürenin kısalması ise azalmış enfeksiyon demektir. Bununla beraber Seattle grubu periferik kan kaynaklı kök hücre ile yapılan transplantasyonlarda immün yapılanmanın geciktiğini bunun sonucu olarak da CMV başta olmak üzere VZV, invazif bakteri Candida ve solunum yolu viral enfeksiyonlarında artış olduğunu vurgulamaktadırlar (38,39). Allograft HKHT da kök hücre kaynağı kemik iliği ise 21 periferik kan ise 16 günde engrafman geliştiğini Bensinger ve ark göstermişlerdir (40). Bu sürede ki kısalma ateş ve enfeksiyondan ölüm oranında azalmaya neden olamazken, idyopatik pnömoni riskini düşürmüştür. Periferik kan kaynaklı kök hücre alıcılarında olaysız yaşam ve sağ kalım daha iyidir. İyi bir engrafman için önerilen kök hücre miktarı 5X10 6 CD 34 dur. Kronik GVHH gelişme riski > 8X10 6 CD 34 den daha fazla kök hücre verilen transplantasyonlarda artmaktadır (40). Büyüme Faktörleri (GF) G-CSF ve GM-CSF (granülosit ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör)kullanımı ile hemapoietik hücre yapılanması hızlanır ancak nötrofil sayısında hızlı yükseliş nötropeni ilişkili enfeksiyonların azalmasına ya da yaşam süresinde uzamaya neden olmamaktadır (41,42). Bu yapılan 73

CELKAN T. Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! çalışmalar sonucunda ASCO (American Society of Clinical Oncology ) Büyüme faktör kullanımını sınırlamıştır. HKHT bazı merkezlerde artık GF sadece 21 günden daha uzun süren engrafman gecikmelerinde kullanılmaktadır. Granülosit Transfüzyonu Engrafman öncesindeki primer sorun nötropeni olduğu için bu dönemde verici granülositlerinin transfüzyonu ile gram (-) bakteri enfeksiyonlarında yarar sağlanmıştır. Ancak granülosit transfüzyonları kullanımı; yeterli hücre sayısını sağlamanın zor olması, akut transfüzyon reaksiyonlarına neden olması, alloimmünizasyon riskini arttırması ve CMV enfeksiyon bulaştırma riski nedeni ile, sınırlı kalmıştır. Önce G-CSF ve GM-CSF ve kortikosteroid kullanarak daha sonra hücre toplandığında 8-10X 10 10 gibi yüksek değerlere ulaşmak mümkün olmuştur. Bu sayıda hücre transfüzyon sonrasından 1 saat sonra ise kan lökosit sayısı 2,6 ± 2,6 X10 3 / µl elde edilmiştir. Bu uygulama özellikle dirençli fungal enfeksiyonu olan HKHT alıcılarında uygulamaya girmiştir. Adkins ve ark. çalışmalarında otolog HKHT alıcılarına 2,4,6ve 8. günlerde tek donorden elde ettikleri granülosit transfüzyonunu profilaktik olarak verdikleri çalışmalarında HLA uygun değilse nötrofil engrafman süresinde gecikme ateşli gün sayısında, trombosit transfüzyon ve antibiyotik kullanımında artma saptamışlardır (43). Bu güne kadar yapılan değişik çalışmalarda profilaktik ya da tedavi amaçlı verilen granülosit transfüzyonlarının etkinliği halen tartışmalıdır. Enfeksiyonun değerlendirilmesi ve tedavisi Nötropenik dönemdeki ateşlerin çok büyük bir oranı enfeksiyon kaynaklıdır. İlk enfeksiyonlar genellikle bakteriyel daha sonra oluşanlar ise genellikle mantar, antibiyotiklere dirençli bakteri ya da viral kaynaklıdır. HKHT alıcısı olan hastaların izlemi remisyon indüksiyon ya da intensif konsolidasyon tedavisi alan akut lösemili hastalardan çok farklı değildir. Hastanın nötrofil sayısı <500/mm 3 ve ateşi >38 o C üzerine çıktığında dikkatli bir inceleme gerekmektedir. Bu incelemede hekim özellikle enfeksiyon kaynağı olan ajanın ve enfeksiyon bölgesinin ortaya çıkarılması konusunda tüm bilgi ve becerisini kullanmalıdır. Genellikle HKHT alıcılarında viral solunum yolu enfeksiyonları mortal seyretmekte ve öyküde ÜSYE olan bir aile bireyi ile temas tedavi ve izlem açısından önem kazanmaktadır. Laboratuar incelemeleri özellikle böbrek, karaciğer fonksiyon testlerini ve akciğer görüntüleme tetkiklerini içermelidir. Uygulamada genellikle ateş saptandığında akciğer radyolojik görüntülemesi ve ateşin sürmesi durumunda toraks BT si önerilmektedir. Sinüslerin değerlendirilmesinde de BT daha fazla yol göstericidir. Hastanın fizik muayenesi bittikten sonra hemen kültürleri alınmalıdır. Özellikle antibiyotik tedavisi başlanılmadan önce mutlaka kan kültürü alınmalıdır. Ancak kültür işlemlerinin bitmesi ile birlikte antibiyotiklerin ilk dozu hemen uygulanmalı gerekirse hasta daha sonra görüntüleme ya da işlemler için bekletilmemelidir. Febril nötropenik hastalarda tedavi başarısının ateşin ilk saptanması ve ilk antibiyotik verilme süresi ne kadar kısa ise o denli iyi olduğu unutulmamalıdır. Mikrobiyolojik tanı için kan kültür vasatlarına 20-40 ml kan ekildiğinde üreme şansının daha yüksek olduğu bilinmelidir. IDSA nın(amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Derneği) kan kültür alımında önerisi aynı anda birisi periferik kandan diğeri kateterden olmak üzere 2 adet kan kültürü alınması şeklindedir (18). Bu şekilde enfeksiyonun kateter kaynaklı olup olmadığı da kısa sürede anlaşılacağını savunan araştırmacılar olduğu gibi, son yıllarda bu konuda yapılan çalışmaların değerlendirildiği bir meta analizde bu tip alınan kan kültürlerinin çok da yararlı olmadığı üzerinedir(44). Çelişkili düşünceler olması ve artan maliyet ve iş gücü nedeni ile çoğu transplantasyon merkezlerinde kan kültürü sadece kateterden alınmaktadır. Gene kan kültürlerinde kantitatif sayım yapılması konusunda da görüş birliği elde edilmemiştir. HKHT alıcılarında bazı özel bölgelerden elde edilen kültürler (akciğer, sinüsler, gastrointestinal bölge) önemlidir ancak elde edilebilmesi için ekip çalışması gereklidir. Bu hastalarda gelişen deri lezyonlarından yapılan biopsiler hem histolojik hem de mikrobiyolojik tanıda yardımcı olur. Transplantasyon sonrasında ishal bulgusuna sık rastlanılır. Hazırlama rejiminden sonraki ilk 1-2 hafta içinde saptanan ishal genellikle tedaviye bağlı oluşan mukozal hasara bağlıdır. Bu tip ishal genellikle 10-14. günlerde düzelir, fakat dikkat edilmesi gereken ishal sonrasında oluşan mukozal bozukluklarında mikroorganizmaların girişini kolaylaştırabileceğidir. Akut GVHH bağlı ishaller çok nadiren 74

Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! CELKAN T. 14 gün öncesinde gelişebilir, ama transplantasyon sonrası oluşan ishallerin çoğundan sorumludur. Cox ve ark. yaptıkları çalışmalarında 296 HKHT yapılan olgunun %43 ünde ishal saptamış ve ancak bu ishallerin %13 ü enterik enfeksiyonlara bağlı bulmuştur(78). Enfeksiyon kaynağı olarak çeşitli virüsler(cmv, adenovirüs, astrovirüs,rotavirüs)ve bakteriler (C. Difficile ve Aeromonas) saptamışlardır. CMV bağlı ishaller preengrafman döneminde nadirdir, özellikle CMV profilaksisi ve preemptif tedavi verilmesi bu olasılığı daha da azaltmıştır. Normal kişilerde ishal nedeni olan ajanlar (Salmonella, Shigella, Campylobacter ve Yersinia) hastanede yatan ve transplantasyon yapılan hastalarda hemen hemen hiç ishal nedeni olarak saptanmazlar. Parazitlere (Cryptosporidium, Giardia ve E. Histolytica) bağlı ishallerde bu grupta çok nadirdir ancak bazı merkezlerde spesifik salgınlar sonucunda saptanmıştır. Engrafman öncesinde ki dönemde enfeksiyöz kaynaklı olan ishallerden en sık olarak C. difficile kolitine rastlanılır. Bu patojenin prevelansı hastanın endojen florasında bulunma oranı ile ilişkilidir. Normal kişilerde %3 den daha az saptanan bu ajan HKHT alıcılarında daha yüksek oranda saptanmaktadır (bir çalışmada HKHT alıcısı olan olguların kolonizasyon oranı %21 olarak saptanmıştır) (46). Bu kolonize olgular bir rezervuar görevi yaptıkları gibi, antibiyotik tedavi sonrasında kolit tablosu geliştirebilirler. Kolonize hastaların en iyi nasıl tedavi ve izleneceği konusunda görüş birliği olmasa da, ishal ortaya çıktığında bu ajanın da etken olabileceği mutlaka hatırlanmalıdır. Empirik tedavi HKHT alıcıları ateş saptanır saptanmaz geniş spektrumlu antibiyotiklerle empirik olarak tedavi edilmelidir. Antibiyotik olarak önerilen sabit bir tip ya da kombinasyon yoktur (17,18). Antibiyotik seçiminde: 1. En sık olması muhtemel ajan, 2. Enfeksiyon bölgesi, 3. İzole edilen ajanın antibiyotik duyarlılık ve dirençleri, 4. Geniş spektrumlu olan (gram (-) özellikle Ps. aeruginosa ve gram (+) özellikle S. aureus ve S. viridansa etkili olan ), 5. Daha önce var olan organ bozukluğu dikkate alınmalıdır. Gram(+) etkinliği arttırmak amaçlı vankomisinin empirik kullanımı üzerine bir çok araştırma ve çalışma yapılmıştır. Gram(+) olan enfeksiyonların çok azı hızlı gidişli olup fatal sonuçlandığından dolayı, HKHT alıcısı febril nötropenik hastalarda başlangıç antibiyotik tedavisinde vankomisinin yeri yoktur(17,18). Yapılan çalışmada EORTC empirik vankomisin kullanımı ile ateş süresinde azalma olmasına rağmen, sürviye etkisi olmadığı gibi, karaciğer ve böbrek toksisitesini arttırmıştır. Empirik vankomisin kullanılmasına diğer bir engelse giderek artan vankomisin dirençli mikroorganizmaların varlığıdır. Özellikle vankomisin dirençli enterokokların (VRE) artışı ve tedavisinin güçlüğü, linezolid ve synercid gibi ilaçların HKHT alıcısı gibi yüksek riskli febril nötropenik hastalar için saklanmasını gerekli kılmaktadır. Empirik glikopeptid tedavisi aşağıdaki 6 durumda önerilmektedir, tedavi başlandıktan sonra 3-4 gün içinde dirençli bir suş üremediği durumda glikopeptid tedavisi sonlandırılmalıdır. Yeni ilaçlardan olan linezolidin kemik iliği toksisitesi, synercidin ise kas-iskelet sistemine yönelik yan etkileri yanında maliyetlerinin de yüksek olduğu unutulmamalıdır. 1. Ciddi, klinik olarak belirgin kateter ilişkili enfeksiyonlar. Bu enfeksiyonların çoğu %80 oranında β-laktam antibiyotik direnci olan koagülaz negatif stafilokoklarca oluşur. 2. Mukoza hasarına ikincil gelişen penisilin dirençli viridans streptokoklar. HKHT alıcılarında mukozal hasar sonucunda oluşan bakteremilerde %18-29 oranında β-laktam antibiyotik direnci olan viridans streptokoklar izole edilmiştir. 3. İlk kan kültür sonuçlarında gram (+) bakteri ürediğinin öğrenildiği durumlarda, 4. β-laktam direnci olan metisilin dirençli S. aureus veya VRE ya da pnömokok kolonizasyonunun olduğunun bilindiği durumlarda 5. Daha önceden kinolon ya da trimetoprimsülfametoksazol(tmp-smz) profilaksisinde olan hastalarda. Bu ilaçların profilaktik kullanımı ile gram (+) enfeksiyon riskinin arttığı bir çok çalışmada gösterilmiştir. Gastrointestinal sistemde saptanan koagülaz negatif stafilokokların HKHT alıcıla- 75

CELKAN T. Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! rındaki bakteremilerde saptanan ajanlarla aynı moleküler özellik gösterdiği çalışmalarda ispatlanmıştır(47). 6. Ajanın saptanamadığı ancak hipotansiyon ve sepsis tablosunun varlığında Enfeksiyon bölgesi-ajanı gösterilmiş olan hastalar Etken olan ajanın belirlenmiş olması hekimin en uygun ve etkili antibiyotik rejimini seçmesini sağlayabilir. Antibiyotik tedavisinin süresi: 1. Nötrofil sayının düzelmesi 2. Klinik olarak düzelme antibiyotik tedavisine verdiği cevaba 3. Enfeksiyon bölgesi ve izole edilen ajana 4. Hastanın engrafman durumuna 5. Hastanın ek immünosupresyon (kortikosteroid) tedavi ihtiyacına bağlı olarak değişir. Genel olarak çoğu komplike olmamış deri ve gastrointestinal sistem enfeksiyonları 5-7 gün antibiyoterapi ile düzelir. Çoğu bakteremiler için ise 1-2 haftalık tedavi yeterlidir, ancak fungemilerde tedavi süresi daha uzun olmalıdır. Bakteriyel sinüs ya da akciğer enfeksiyonlarında ise 3-4 hafta antibiyoterapi yeterli olurken, eğer ajan Ps. aeruginosa ya da küf ise süre daha uzun tutulmalıdır (17,18). Kateter ilişkili enfeksiyonlar Kateter ilişkili enfeksiyonlar bu grup hastalar için en problemli durumlardan biridir. Tüm HKHT alıcılarında transplantasyon öncesi uzun süreli kullanılacak bir kateter yerleştirilir ve bu kateterin bakımı ve kontrolu hastanın takibi sırasında önem kazanır. Kateterler: 1. Yüksek doz çok ilaçlı tedavi verilmesini 2. Kan ürünleri verilmesinde kullanılacak yolu 3. Gerektiğinde parenteral beslenme yolunu 4. Antibiyotik tedavi yolunu 5. Gerekli tetkikler için alınacak kan tetkik yolunu 6. Kök hücre toplama yolunu oluşturması açısından önemli ve gereklidir. Kateter ilişkili enfeksiyonlar 1. Giriş yeri enfeksiyonları 2. Tünel enfeksiyonları 3. Bakteremiler olarak üçe ayrılarak incelenir. Genellikle giriş yeri enfeksiyonlarını tünel enfeksiyonlarından klinik olarak ayırmak zordur, giriş yeri enfeksiyonlarının belirmesi ile birlikte bakteremide saptanıyorsa tünel enfeksiyonuda oluşmuş demektir. Günümüzde çoğu giriş yeri enfeksiyonlarının etkili bir şekilde sadece antimikrobiyal tedavi ile düzeleceği bilinmektedir. Tünel enfeksiyonlarında ise antibiyoterapi ile birlikte kateterin çekilmesi de gereklidir. Kateter çekildikten sonra mutlaka mikrobiyolojik olarak incelenmelidir ve kültür sonucuna göre gerekli olan değişim ve eklemeler yapılmalıdır. Kateter enfeksiyonları giriş yeri enfeksiyonları Tünel enfeksiyonları Bakteremiler Mantar (maya-küf) Tuberküloz dışı mikobakteri enfeksiyonları VRE Corynebacterium jeikeium Bacillus spp Staphylococcus aureus Ps. aeruginosa Stenotrohomonas maltophilia Diğer bakteremiler Tedavi Patojene yönelik tedavi (empirik glikopeptid verilmesini aklından çıkarma) Kateter çıkarılması ve kültürü (empirik glikopeptid verilmesini aklından çıkarma) Hızlıca kateter çıkarılması Patojene yönelik tedavi Hızlıca kateter çıkarılması Patojene yönelik tedavi Patojene yönelik tedavi Persistan enfeksiyon varsa kateter çıkarılması( Persistan enfeksiyon: kan kültürünün >48 saatte diğer bir lokalize enfeksiyon yokken + olması: genellikle Bacillus sp, C. jeikeium, S.aureus, Ps. Aeruginosa ve S.maltophilia etken olarak saptanır) Venöz kateterlerin bakteremilerdeki etkisini göstermek, eğer giriş yeri enfeksiyonu ya da tünel enfeksiyonunda üretilen aynı ajan bakteremi etkeni olarakta saptanmazsa çok zordur. Kateteri olan çoğu HKHT alıcılarındaki bakteremiler sadece antibiyoterapi ile düzelmekte ve kateterin çekilmesine gerek kalmamaktadır. Ancak bakteremiler tekrarlıyorsa ve hekim kateteri enfeksiyon kaynağı olarak görüyorsa çıkarılması gerekebilir(48,49). 76

Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! CELKAN T. Empirik tedaviye cevap yoksa HKHT alıcısı ve enfeksiyonu olan ve antibiyotik tedavisine cevap vermeyen hastaların takibi ve tedavisi çok sorunludur. Böyle bir hastada 1. Antibiyotiklere dirençli enfeksiyon 2. Kan veya dokuda yetersiz antibiyotik düzeyi 3. Vasküler alet(kateter) enfeksiyonu varlığı 4. Kapalı-alan enfeksiyonları ya da apse varlığı 5. Gelişmiş ikinci bir enfeksiyon varlığı 6. Nadiren de yavaş klinik cevap söz konusu olabilir. Nötropenik hastalarda ateşin düzelmesinin gecikebileceği unutulmamalıdır. MD Anderson kanser merkezinde yapılan bir çalışmada ateşin düzelmesinin 5-7 gün sürebileceği gösterilmiştir (50). Sadece %40 dan daha az hasta 5 günden daha kısa sürede afebril olabilmektedir. Gram(-) bakteremisi olan hastalarda ateş ortalama 6.6-8.2 gün sürerken, gram(+) bakteremik hastalarda ateşin düşmesi için geçen süre daha uzun olabilmektedir(6.6-12.4 gün). Ateşin düşmesinde kullanılan antibiyoterapi kadar enfeksiyon lokalizasyon ve izole edilen ajanın da önemi vardır. Antibiyoterapiye rağmen 4-5 gündür ateşi düşmeyen hastalar en baştan tekrar değerlendirilmelidir. Antibiyoterapinin etki spektrumu azamiye çıkartılırken yan etki profilinin de en az olmasına özen gösterilmelidir. Klinik değerlendirme her gün yapılarak daha önceki kültür sonuçları incelenmeli ve gerekirse daha fazla bölgeden kültür istenmelidir. Gizli enfeksiyon bölgeleri olan sinüs ve akciğerler çok detaylı ele alınmalıdır. Tedavide ilaç değişimi için hastanın kliniği ve engrafman durumu önemlidir. Ateşin iyileşmesi için belli bir zamana ihtiyaç olduğunun bilinmesine rağmen, devam eden ateş, hekimde iyi ve yeterli tedavi verilmemiş bir enfeksiyon varlığı konusunda da şüpheler uyandırmalıdır. Persistan ateşle birlikte klinik olarak stabil olmayan HKHT alıcılarında gram (-) etki spektrumunu güçlendirilmesi, empirik glikopeptid ya da empirik amfoterisin Bnin tedaviye eklenmesi seçenekleri düşünülerek en uygun olanı / olanları seçilmelidir. Klinik olarak stabil ancak ateşli olgu tedavisi değiştirilmeden sıkı takip edilebilir. Ancak çoğu hematolog antibiyoterapiye rağmen >6 günden uzun süren ateşli durumlarda empirik olarak amfoterisin B başlamayı tercih etmektedir(51). Hatta bu süreyi 4 güne kadar kısaltılmasını önerenler vardır.son yıllarda bulunan yeni anti fungal ajanlardan ekinokandin ve 2. kuşak triazollerle amfoterisin Bnin karşılaştırıldığı bir çok çalışma yayınlanmaya başlamıştır (52). Yan etkilerinin özellikle nefrotoksisitesinin daha az olması bir tercih nedeni olabilir. Ancak hala en geniş spekturumu olan anti fungal amfoterisin B olarak kabul edilmektedir. Mantar enfeksiyonlarının takibi ve tedavisi HKHT alıcılarında mantar enfeksiyonları önemli problemdir. Yapılan çalışmalarda yıllar içinde kandida, aspergillus ve diğer küf mantarı enfeksiyonlarının arttığını göstermektedir.özellikle CMV enfeksiyonları ile profilaksi ve erken tanı protokollarının iyice uygulamaya girmesinden sonra, allogeneik HKHT alıcılarında aspergillus, enfeksiyondan ölümlerin en önemli nedenidir (11-13). Mantarlar 3 katogeride incelenmektedir: 1. Maya mantarları: hif yapamazlar, mukozalara yerleşme özellikleri fazladır. En sık kandidalara rastlanılır, HKHT alıcılarında azolle profilaksinin rutin kullanılmasından önce %10-20 oranında kolonizasyon saptanmakta idi. 2. Küf mantarları: hif yaparlar, havada spor olarak bulunduklarından genellikle bulaşmaları inhalasyonla olur. En sık aspergillulara rastlanılırsa da Fusarium, Bipolaris ve Pseudoallescheria izolasyonları giderek artmaktadır. Aspergillus sıklığı %6-20 arasında merkeze ve yıllık yapılan transplantasyon sayısına bağlı olarak değişmektedir. 3. Dimorfik mantarlar: Hem hif hem de maya formları vardır. Endemik mantarlar olarak da tanınırlar (Histoplazma ve Coccidiodomycetes). Bu mantarlarla enfeksiyon HKHT alıcılarında çok nadirdir, ancak transplantasyon öncesi dönemde bu tip enfeksiyon geçirmiş hastalarda göz ardı edilmemelidir. Nötropenik hastalarda mortalite Candida enfeksiyonlarında %50, aspergillus enfeksiyonlarında ise %100 gibi yüksek oranlardadır. Nötropenik hastalarda fungal enfeksiyon tedavisi ne kadar erken başlarsa prognoz o kadar iyi olacaktır. Mantar enfeksiyonlarında erken tanı bu nedenle önem kazanmaktadır (4). 77

CELKAN T. Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! Mantar enfeksiyonlarının tanısında maya ya da küflerin kan kültürlerinde üretilmelerinin yanı sıra doku örneklerinde histolojik olarak da saptanabilir. Kültürde üreme oranı Candida enfeksiyonlarında %50, aspergillus enfeksiyonlarında ise %5 gibi düşük oranlardadır. Bu grup hastalarda trombositopeni ve genel durum bozukluğu nedeni ile biopsi ve derin doku örnekleri de pek kolay alınamadığı için mantar antijenlerinin kanda bakılması giderek daha önem kazanmaktadır. Galaktomannan, küf mantarlarının hücre duvar yapısında bulunan bir moleküldür. Kan ya da sekresyonlarda latex agglutinasyon ya da ELISA yöntemi ile bakılabilir, pulmoner aspergillusta duyarlılığı %67-100 ve özgüllüğü %81-99 olarak verilmektedir. Ancak erişkinlerde %6-14, çocuklarda ise özellikle yeni doğanlarda %83 lere varan yalancı pozitiflikten bahsedilmektedir. Klinik olarak hastalık başlamadan ortalama 6 (0-14 gün) gün önce testin pozitif saptanması ve erken tedaviye başlanılması nedeni ile prognozu çok değiştirmektedir (4). Candida enfeksiyonları Goodrich ve ark. yaptıkları çalışmalarında azol ve amfoterisin kullanılmadan önce merkezlerinde %1.4 HKHT alıcısında invazif Candida enfeksiyonu geliştiğini (C. albicans %62 ve C. tropicalis %21 ) ve transplantasyondan ortalama 15 gün sonrasında gelişen bu enfeksiyonların %39 unun mortal seyrettiğini vurgulamışlardır (53). Eğer doku invazyonu varsa mortalite oranının %88lere çıktığını belirtmişlerdir. Otolog ve allogeneik transplantasyon alıcılarındaki Candida enfeksiyon riski benzer oranlarda rastlanılmaktadır, ancak allogeneik alıcılarda nötrofil sayısı normale döndükten sonrada Candida enfeksiyon gelişme riski devam etmektedir. Nötropeni yanında yaşlı olgu, HLA tam uygun olmayan donor varlığı, akut GVHH ve kortikosteroid kullanımı Candida enfeksiyon gelişmesi için diğer risk faktörleridir. Azolle mantar profilaksisinden sonra yapılan araştırmalarda transplantasyon öncesinden başlayıp transplantasyondan sonraki ilk 75 günde %44 olgunun Candida ile kolonize olduğunu ve genellikle ilk olarak C.albicansların temizlendiği gösterilmiştir (33). Azollere dirençli C. albicanslar %5.3 olguda saptanmıştır. Candida ile fungemi %4.7 olguda gösterilmiş ve en sık olarak saptanan türler C.glabrata, C. parapisilosis ve C.krusei dir. Bu ajanlarla ilk 28 gün içinde mortalite %20 olarak belirtilmiş olup, azol profilaksisinin bu türlerle oluşan fungemiler etkisi gösterilememiştir. Aspergillosis En sık olarak solunum yollarını tutar. Akciğer en fazla tutulan dokudur. Bazı tiplerin özellikle seçtiği bölgeler farklıdır: örneğin A. Flavus sinüsleri özellikle tutar. Aspergillus enfeksiyonları HKHT alıcılarında: 1. Engrafman öncesi dönemde nötropenik ortamda gelişen enfeksiyon 2. Transplantasyondan 40-120 gün sonrasında ki dönemde persistan hücresel immün yetersizliğe bağlı gelişen enfeksiyon 3. Çok daha sonraki dönemde immün yapılanmanın gecikmesi ve CMV enfeksiyonu ve kronik GVHH ile ilişkili olarak gelişen enfeksiyon olmak üzere 3 farklı patofizyolojik durumda oluşur (13). Nötropenik olgularda aspergillus enfeksiyonları akciğer dışı yayılım gösterirken, nötropenik olmayan olgularda enfeksiyon ağırlıklı olarak akciğerde progresif seyirli lezyonlar şeklinde görülür.hkht alıcılarında aspergillusa bağlı mortalite oranı %60-88 gibi yüksek oranlarda saptanır. Tanıdan sonra yaşam genellikle ortalama 36 gün gibi kısadır, ancak transplantasyondan sonra çok geç gelişmişse yaşam daha uzun olarak saptanabilir. Aspergillus tanısı histolojik ya da mikrobiyolojik olarak dokudan konabilir. Galaktomannan giderek daha yaygın olarak kullanılmaktadır (4). Nasal septum çevresinde saptanan mukozal yaralar aspergillusa bağlı gelişmiş sinüzitin en önemli bulguları olabilir. Böyle lezyon saptandığında hızla biopsi ve kültür yapılmalıdır. HKHT alıcılarında akciğer aspergillusu için önerilen tetkik BAL (bronko alveolar lavaj) dır. Ancak lezyonlar fokal, küçük ve periferik yerleşimli ise BAL duyarlılığı düşüktür. Tüm olgularda BAL ile aspergillus tanısının konma olasılığı %50-60 olarak verilmektedir. Dolayısı ile şüphelenilen bir olguda elde edilen negatif bir BAL sonucu hastalığı ekarte ettirmemektedir. Bu olgularda açık akciğer biopsisi tanı amaçlı yapılabilir. Günümüzde torokoskopik yaklaşım daha az invazif olduğu için daha fazla tercih edilmektedir. Aspergillus enfeksiyonlarının tedavisinde en önemli nokta erken tanı konularak yeterli ve etkin tedavinin yeterli sürede uygulanmasıdır. Sekiz -10 haftalık yüksek doz (1-1,5 mg/kg/gün) amfoterisin ya da eşdeğer lipid formülasyonlar önerilir. 78

Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! CELKAN T. Eğer hasta immünsupresyon tedavisi de alıyorsa amfoterisin B ye ilave oral bir ajan genellikle de itrakonazol eklenilir (17). Yeni ajanlardan ekinokandin ya da varikonazolle amfoterisin B ye cevap alınmayan progresif olgularda %25-40 oranında başarılı sonuçlardan bahsedilmektedir. Cerrahi olarak lezyonun çıkarılması ve büyüme faktörlerinin kullanımı konusunda değişik merkezlerden değişik sonuçlar verilmektedir (41, 54). Solunum yolu viral enfeksiyonları RSV, parainfluenza ve influenza tip A veya B HKHT alıcılarında özellikle engrafman öncesi dönemde sorun olabilirler. Bu enfeksiyonlara daha fazla olarak kış aylarında rastlanılırsa da, transplantasyon yapılan olgular mevsimsel olmadan da her dönemde bu ajanlarla enfekte olabilirler. HKHT alıcılarında bu ajanlarla oluşan enfeksiyonlara yakalanma riski %20 olarak verilmektedir (55). Pnömoni gelişme riski RSV ile enfekte olunduğunda %50, parainfluenzada %32, influenzalarla ise daha da düşüktür. RSV ile mortalite engrafman öncesi dönemde enfeksiyon gelişirse çok daha yüksek olabilir. (%27-82). Kesin etkili bir tedavi olmamasına rağmen aerosol ribavirin, RSV immünglobulin ve destek tedavisi önerilmektedir. Enfeksiyonun takibinde en etkili olan enfeksiyonun gelişiminin engellenmesidir. Tablo III. Hazırlama rejim (HJ) ve sonrasında hematopoetik toparlanma günleri Tablo IV. Kök hücre transplantasyonunda bağışıklık sistemi baskılanması ve dönemler Ateşli ve nötropenik HKHT alıcılarında evden takip Düşük riskli nötropenik ateşli hastaların evden yakın takibi giderek güncellik kazanmaktadır (56). Hastaların risk gruplarının iyice belirlenmesi bu konuda en önemli faktördür. Genellikle HKHT alıcıları konumlarından ve uzun süreli nötropenilerinden dolayı yüksek risk grubuna dahil edilerek hiçbir zaman ayaktan takip edilmesi cesaret edilemeyen grubu oluşturmuştur. Özellikle engrafman öncesi dönemde ağır mukozitleri, böbrek ve karaciğer problemleri olan bir olgunun ayaktan takibi tabii ki söz konusu olamaz. Ancak %5-10 allogeneik ve nadiren de otolog kök hücre alıcılarında engrafmanı takip eden günlerde nötrofil sayısının <500/ mm 3 olduğu bir dönem olmaktadır. Bu dönemde ateşlenildiğinde kemik iliği supresyonuna neden olan bir enfeksiyon olabileceği gibi (CMV, HHV-6, HHV-8), ilaçlar (gansiklovir) ya da engrafmanda probleme bağlı ateş söz konusu olabilir. Bu tip hastalarda bazı merkezlerde ateş varlığında önce detaylı bir inceleme yapılarak daha sonra kan kültürü, akciğer görüntülemesi, biokimyasal tetkikler alınarak klinik olarak stabil olanlar (hipotansiyonu olmayan, hipoksisi olmayan SaO2 > %90 olanlar, dışkı volümü<500cm 3 / gün ve kan kreatinini<2 gr/dl olanlar )intravenöz seftazidim ve ciprofloxasisinle 6-8 saat izlenerek iyi durumda saptanırlarsa evden yakın takip ve antibiyoterapi ile tedavi edilmektedirler. Bu şekilde hastalar her gün kontrola gelerek yakın takipte kalmaktadırlar. Bozulma saptanan hastalar hemen hastaneye yatırılarak tedaviye devam edilirken, iyi olanlarda izlem dışardan sürdürülmektedir. Sonuç olarak HKHT alıcılarında engrafman öncesi dönemde rastlanılan enfeksiyonla ilişkili mortalite ve morbidite giderek azalmaktadır. Ancak halen bu dönemde antibiyotik dirençli bakteriler 79

CELKAN T. Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! ve mantar enfeksiyonlarının olduğu unutulmamalıdır. Periferik kök hücre kaynaklı transplantasyonlarda nötropenik engrafman öncesinde ki süre daha kısa olarak saptanır. Ayrıca profilaktik olarak kullanılan azoller Candida albicans görülme sıklığını azaltırken dirençli non-albicans türü Candidalarda bir artışa neden olmaktadır. Yeni tanı teknikleri, daha güçlü ve geniş spektrumu antibiyotiklerin uygulamaya girmesi, tedavi ve profilaksi protokollerinin geliştirilmesi ile gelecekte yapılacak olan HKHT daha başarılı olacağı kaçınılmaz bir gerçektir. HKHT alıcıları ile ilgilenen hekimlerin unutmaması gereken bir bilgi bu hasta grubundaki enfeksiyonların dinamik bir şekilde değiştiği ve standard enfeksiyon kontrol tedbirlerinin çok ağır geçebilecek olan enfeksiyonların oluşmasını çok nitelikli bir şekilde önleyebileceğidir. Kaynaklar 1. Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U eds.williams Hematology. 6th Edition. McGraw-Hill, 2001 2. Çocukluk çağı akut lösemileri. II. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi Kitabı, Antalya, 1999. 3. Rolston K, Rubenstein EB. Textbook of Febrile Neutropenia. Martin Dunitz, London, 2001. 4. 3. Febril Nötropeni Mezuniyet sonrası eğitim Kursu, Ankara, 2004. 5. Voute PA, Kalifa C, Barrett A. Cancer in children. 4th ed. Oxford,1999. 6. Kantarjian HM, O Brien S, Smith TL,et al. Results of treatment with Hyper-CVAD a dose intensive regimen in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2000; 18: 547 7. Stock W, Sather H, Dodge RK, et al: Outcome of adolescents and young adults with ALL: A comparison of Children s Cancer Group (CCG) and Cancer and Leukemia Group B (CALGB) regimens. Blood 2000; 96:467a. 8. Boissel N, Auclerc M-F, Lheritier V, et al: Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 2003; 21:774-780. 9. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 2001; 97:56 62. 10. Locatelli, F., Labopin, M., Ortega, J., et al. ). Factors influencing outcome and incidence of long-term complications in children who underwent autologous stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission. Blood 2003 101: 1611-1619 11. Van Burik JA, Weisdorf DJ. Infections in recipients of blood and marrow transplantation. Hematol Oncol Clin North Am 1999; 13: 1065-89. 12. Van Burik JA, Weisdorf D. Infections in recipients of blood and marrow transplantation. In: Principles and Practice of Infectious Diseases5th ed. Mandell GL, BennettJE, Dolin R eds. Philedelphia: Churchill Livingstone, 2000: 3136-47. 13. Wald A, Leisenring W, van Burik JA, Bowden RA. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation. J Infect Dis 1997: 175: 1459-66. 14. Sullivan KM, Nims J, Leisenring W, et al. Determinants of late infection following marrow transplantation for aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Blood 1995; 86: 213a 15. Pizzo PA: Management of fever in patients with cancer and treatment induced neutropenia. N Engl J Med 1993: 328; 1323-32. 16. Wade JC: Management of infection in patients with acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 293-315. 17. Wade JC, Rubenstein EB, and the NCCN Guidelines Committee, Clinical practice guidelines for fever and neutropenia. Oncology 1999; 13:197-257 18. Hughes WT, Armstrong D, Bodey P, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-51. 19. Wingard Jr, Santos GW, Saral R. Differences between first and subsequent fevers during prolonged neutropenia. Cancer 1987; 59: 844-9. 20. Edmond MB, Ober JF, Dawson JD, et al. Vancomycin resistant enterococcal bacteremia: natural history and attibutable mortality. Clin Infect Dis 1996; 23: 1234-9. 21. Martin MA, Pfaller MA, Wenzel RP. Coagulase negative staphylococcal bacteremia: mortality and hospital stay. Ann Intern Med 1989; 110: 9-16. 22. Wenzel RP. Perspective: Attibutable mortality- the promise of better antimicrobial therapy. J Infect Dis 1998; 178: 917-19. 23. Jonston Pb, Litzow MR, Elliott MA, et al. Colonization with VRE correlates with poor outcome in patients undergoing allogeneic blood and marrow transplants. Blood 2000; 96: 786a. 24. Villablanca JG, Steiner M, Kersey J etal. The clinical spectrum of infections with viridans streptococci in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 1990; 6: 387-93. 25. Classen DC, Burke JP, Ford CD, et al. Streptococcus mitis sepsis in bone marrow transplant patients receiving oral antimicrobial prophylaxis. Am J Med 1990; 89: 441-6. 26. Elting LS, Bodey GP, Keefe BH. Septicemia and shock syndrome due to viridans streptococci : a case control study of predisposing factors. Clin Infect Dis1992; 14: 1201-7. 27. Brown AE, Kiehn TE, Armstrong DE: Bacteriel resistance in patients with neoplastic disease. Infect Dis Clin Pract1995; 4(suppl3): S136-44. 28. Koll Bs, Brown AE. The chancing epidemiology of infections at acancer hospital. Clin Infect Dis 1993; 17(Suppl 2) : S322-8. 80

Lösemi Tedavisinde +12. Gün, Gece Saat 23.30 da Hastamın Ateşi Çıktı; Yanlış Yapmamalıyım! CELKAN T. 29. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston KV, et al. Outcomes of bacteremia in patients with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis 1997; 25: 247-59. 30. Bjerke J, Meyers JD, Bowden RA. Hepatosplenic candidiasis- a contraindication to marrow transplantation? Blood 1994; 84: 2811-14. 31. Offner F, Cordonnier C, Ljungman P, et al. Impact of previous aspergillosis on the outcome of bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1998; 26: 1098-103 32. Cruciani M, Rampaazo R, Malena M, et al. Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996; 23: 795-805. 33. MarrKA, Seidel K, White TC, et al. Candidemia in allgeneic blood and marrow transplant recipients: evolution of risk factırs after adoption of prophylactic fluconazole. J Infect Dis 2000; 181: 309-16. 34. Perfect Jr, Klotman ME, Gilbert CC, et al. Prophylactic intravenous amphotericin B in neutropenic autologous bone marrow transplant recipients. J Infect Dis 1992; 165: 891-7. 35. Tollemar J, Ringden O, Andersson S, et al. Prophylactic use of liposomal amphoterisin B (Ambisome ) against fungalöinfections: a randomized trial in bone marrow transplant recipients. Transplant Proc 1993; 25: 1495-7. 36. Slavin MA, Osborne B, Adams R, et al. Efficacy and safety of flucanozole for fungal infections after marrow transplant aprospective, randomized, double blind study. J Infect Dis 1996; 171: 1545-52. 37. Marr KA, Seidel K, Slavin MA, et al. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients. Blood2000; 96: 2055-61 38. Holmberg LA, Boeckh M, Hooper H, et al. Increased incidence of CMV disease after autologous CD34- selected peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2000; 94: 4029-35. 39. Crippa F, Holmberg L, Hooper H, et al. Infections after autologous CD34-selected peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2000; 96: 586a. 40. Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, et al.transplantation of bone marrow as compared with peripheral blood cells from HLA identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med 2001; 344:175-81. 41. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2000; 18: 3558-85. 42. HartmannLc, Tchetter LK, Habermann TM, et al. Grnulocyte colony-stimulating factor in severe chemotherapy-induced afebrile neutropenia. N Engl J Med 1997; 336: 1776-80. 43. AdkinsDR, GoodnoughLT, Shenoy S, et al. Effect of leukocyte compatibility on neutrophil increment after transfusion of granulocyte colonystimulating factor mobilized prophylactic granulocyte transfusions and on clinical outcomes after stem cell transplantation. Blood 2000; 95: 3605-12. 44. Siegman-Igra Y, Anglim AM, Shapiro DE, et al.diagnosis of vascular catheter related bloodstream infection : meta analysis. J clin Microbiol 1997; 35: 928-36. 45. Cox GJ, Matsui SM, Lo RS, et al. Etiology and outcome of diarrhea after marrow transplantation : a prospective study. Gastroenterology 1994; 107: 1398-407. 46. Mcfarland LV, Mulligan ME, Kwok RY, et al. Nosocomial acquisition of C. difficile infection. N Engl J Med 1989; 17: 484-90. 47. Herwaldt LA, Hopis RJ, Boyken LD, et al. Molecular epidemiology of coagulase negative staphylococci isolated from immunocompromised patients. Infect Contro Hosp Epidemiol 1992; 13:86-92. 48. Vassilomanolakis M, Plataniotis G, Koumakis G, et al. Central venous catheter-related infections after bone marrow transplantation in patients with malignancies: a prospective study with short course vancomycin prophylaxis. Bone Marrow Transplant 1995; 15:r77-80. 49. Engellard D, Elishoov H, Strauss N, et al. Nosocomial coagulase negative staphylococcal infections in bone marrow transplantation recipients with central vein catheter. A 5 year prospective study. Transplantation 1996; 61: 430-4. 50. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston K, et al. Time to clinical response : an outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia with implications for quality and cost of care. J Clin Oncol 2000; 21: 3699-706. 51. Walsh TJ, Finberg R, Arndt C, et al. Liposomal amphoterisin B is effective for empirical antifungal therapy in cancer atients with fever and neutropenia. N Engl J Med 1999; 340: 764-71. 52. Walsh T, Pappas P, Winston D, et al. Variconazole versus liposomal amphoterisin B for empirical antifungal therapy of persistently febrile neutropenic patients : a randomized, international multicenter trial. In: Proceedings of 40th ınterscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy, San Fransisco, CA 2000: 20 (Abst) 53. Goodrich JM, Reed EC, Mori M, et al. Clinical features and analysis of risk factors for invasive candidal infection after marrow transplantation. J Infect Dis 1991; 164: 731-40. 54. Gaviria JM, van Burik JH, Dale DC, et al. Comparison of interferon-γ, granuocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for priming leukocyte- mediated hypal damage of opportunistic fugal pathogens. J Infect Dis 1999; 179: 1038-41. 55. Bowden RA,. Respiratory virus İnfections after marrow transplant : the Fred Hutchinson Cancer Research Center experience. Am J Med 1997; 102: 27-30. 56. Talcott J, Siegel R, Finberg R, et al. Risk assessment in cancer patients with fever and neutropenia: a prospective, two- center validation of a prediction rule. J Clin Oncol 1992; 10:316-22. 81