Kronik Hepatit C Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar Asıl Dr. Alpay alt başlık ARIstilini düzenlemek için tıklatın İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği NAİV HASTALAR
Sunum İçeriği Hepatit C virüsü ne yapıyor? Kimler tedavi edilmeli? Endikasyonlar Kontraendikasyonlar Güncel tedavi seçenekleri Kılavuzlar ve gerçek hayat Tedavi başarısını etkileyen faktörler Tedavi öncesi Tedavi sırasında Yakın gelecekte ülkemizde olması beklenen tedavi seçenekleri
Kısaltma figürler AASLD EASL VHSD SUT
Hepatit C
Hepatit C
Hepatit C Yüksek kronik karaciğer hastalığı gelişim olasılığı (%75-85) Yüksek siroz gelişim oranı Enfekte olma yaşı < 40 yaş 20 yılda %5 > 40 yaş 20 yılda %20 Süre > 40 yıl %60 HBV, HIV koenfeksiyonu Alkol Erkek cinsiyet DM
Hepatit C Yüksek Karaciğer kanser (KK) riski Siroz gelişenlerde 5 yılda % 13,4 HCV, KK ilişkisi tüm dünyada oransal olarak artıyor Ek riskler Genotip 1 Dekompansasyon ve Transplantasyon gereksiniminin yüksekliği Sirozlularda 5 yılda %3,9 Yüksek ölüm riski
Kimler tedavi edilmeli? 18 yaş üstü Anti HCV ve HCV RNA pozitif Orta ileri derece fibrozisi olan Kompanse karaciğer hastalığı olan Kabul edilebilir hematolojik ve biyokimyasal değerlere sahip Tedavi almayı isteyen ve alma potansiyeli olan Kontraendikasyonu olmayan
Kimler tedavi edilmeli Opsiyonel hasta bazlı Düşük fibrozisli hastalar 18 yaş altı HIV koenfeksiyonu Kronik Böbrek yetmezliği Alkol kullanıcıları
Kimler tedavi edilmeli Opsiyonel hasta bazlı Kan hücre eksiklikleri Hb < 12 mg/dl(erkek 13) Trombosit < 90 000 /mm3 Nötrofil < 1500 /mm3 Önceden yanıtsızlar Ifn α ± ribavirin (R) veya Pegifn monoterapi (2009) Genotip 1 Peg + R ye yanıtsız ise tekrar tedavi? İlacın yetersiz kullanımında ver Transplant bekleyenler Child A-(B) verilebilir, Child C kontraendike
Düşük Fibrozisli Hastalar
Kontraendikasyonlar Kontrol edilmemiş depresyon, psikoz, epilepsi Tedavi ile aktive olacağı düşünülen otoimmune hepatit veya diğer otoimmün hastalıklar Kontrol edilmemiş otoimmün hastalık Solid organ transplantasyonu (böbrek, kalp, akciğer v.b) Tedavi edilmemiş tiroid hastalığı Hamilelik yada kontrasepsiyon uygulamayacağı düşünülenler Ağır ek hastalık (HT, DM, KOAH, Kalp Yetmezliği, KAH)
Standart Tedavi Seçenekleri Genotip 1-4 için Pegileinterferon alfa 2a (180 µg) / 2b (1,5 µg/kg) Ribavirin 1000 / 1200 mg/gün 48 haftalık tedavi Genotip 2-3 için Pegileinterferon alfa 2a (180 µg) / 2b (1,5 µg/kg) Ribavirin 800 mg/gün 24 haftalık tedavi
Tedavi başarısını etkileyen faktörler (tedavi öncesi ) Olumsuz Olumlu Genotip 12-3 (4) Viral yük > < 800 000 IU/ml Yüksek Düşük fibrozis Erkek Kadın > < 40 yaş Siyah Beyaz ırk IL28 CT, CC TT Alkol + HIV ++ Yüksek Düşük VKİ vücut kitle indeksi İnsülin direnci varlığı yokluğu
IL28 19. kromozom İnterferom lambda genine yakın bölgesi Rs 12979860 CC tip Kronik enfeksiyonda kalıcı yanıt oranı yüksek Akut enfeksiyonda daha çok iyileşme Genotip 1 enfeksiyonlarda önemli Yeni tedavi seçeneklerin de de benzer etki
Tedavibaşarısını etkileyen faktörler (tedavi sırasında) Tedaviye uyum 80/80/80 kuralı İlk üç ay ribavirin kullanımı Viral kinetik Hızlı virolojik yanıt Erken virolojik yanıt Geç virolojik yanıt Viral response guided therapy (viral yanıta göre tedavi)
Hızlı virolojik yanıt 1000000 HCV RNA IU/ml 100000 10000 1000 100 10 1 0 4 8 12 24 48 HAFTALAR
Erken Virolojik Yanıt 1000000 HCV RNA IU/ml 100000 10000 1000 100 10 1 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 HAFTALAR
Geç Virolojik Yanıt (GVY) 1000000 HCV RNA IU/ml 100000 10000 1000 100 10 1 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 HAFTALAR
Virolojik Kırılma 1000000 HCV RNA IU/ml 100000 10000 1000 100 10 1 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 HAFTALAR
Yanıtsızlık 1 1000000 HCV RNA IU/ml 100000 10000 1000 100 10 1 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 HAFTALAR
Yanıtsızlık 2 1000000 HCV RNA IU/ml 100000 10000 1000 100 10 1 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 HAFTALAR
Kalıcı viral yanıt (KVY) 1000000 HCV RNA IU/ml 100000 10000 1000 100 10 1 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 60 72 HAFTALAR
Relaps 1000000 HCV RNA IU/ml 100000 10000 1000 100 10 1 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 60 72 HAFTALAR
Genotip 1 (4) *LVL Y<400,000-800,000 IU/ml
4. hafta negatifliği Tedavinin etkinliği belirgin biçimde yüksek > % 80 tedavi başarısı Genotip 1 (4) de % 15-20 oranında Genotip 2-3 de > % 60 oranında Yoksa tedavi süresi 72 hafta? Başlangıç viral yük < 400 000 IU\ml ise 48 hafta 24 hafta
GVY 72 haftalık tedavi Tedavinin etkinliği yükselebilir Etkili Etkili değil Muti M, Hepatol 2010
Genotip 2-3 (5-6) *G3 ve yüksek viral yük varlığında belirgin yüksek relaps oranları
Standart tedavilerden beklentilerimiz Kalıcı viral yanıt Genotip 1 : %40-54 Genotip 2-3: %65-82
Uzak Gelecek
Yakın gelecekteki tedavi seçenekleri Üçlü tedavi Pegileinterferon + ribavirin (PR) +BOCEPREVİR PR + TELAPREVİR
PR + BOCEPREVİR Sprint 2 (Peg.2b) Hipotez Naiv Genotip 1 HCV enfeksiyonunda üçlü tedavi standart tedaviden etkilidir Naiv hastada yanıta göre tedavi ile 28 haftalık tedavi yeterli olabilir Tedavi kesme kriteri Yan etkiler 24 haftada saptanabilir HCV RNA varlığı Saptama alt limiti = 9,3 IU/ml (Rache Taqman 2,0)
Sprint-2 Standart tedaviye üstünlük 4 hafta 44 hafta p< 0,001 KVY Kontrol grubu PR PR + placebo %40 Deney grubu 1 PR PR + boceprevir 3 x 800 mg %68 4. Hafta 48. Hafta
Sprint-2 Tedavi süresinin kısalması 4 hafta 24 hafta HCV RNA 8 ve 24 haftalar arasında saptanmıyorsa p< 0,001 KVY Deney grubu 2 PR PR + boceprevir 3 x 800 mg PR + boceprevir 3 x 800 mg PR + placebo %67 8. Hafta 28. Hafta 48. Hafta Grubun % 22 si
Sprint-2 Tedavinin başarısını etkileyen faktörler (tedavi öncesi) Yaş > 40 Siroz Siyah ırk Başlangıç HCV RNA > 400 000 IU/ml IL28
Sprint-2 Tedavi başarısını etkileyen faktörler (Viral Kinetik) % (beyaz ırk) Viral Kinetik Kontrol Deney 1 Deney 2 p HCV RNA nın 4 hafta 1 log düşüşü (n) HCV RNA nın 4. haftada saptanamaması (n) HCV RNA nın 8. haftada saptanamaması Var 680 52 82 82 < 0,001 Yok 214 5 39 29 < 0,001 Var 66 96 90 89 0,56 Yok 828 36 69 68 < 0,001 Var 428 86 91 89 0,38 Yok 439 31 43 37 0,046
Viral Kinetik Kontrol Deney 1 Deney 2 p HCV RNA nın 4 hafta 1 log düşüşü (n) Var 680 52 82 82 < 0,001 Yok 214 5 39 29 < 0,001
Viral Kinetik Kontrol Deney 1 Deney 2 p HCV RNA nın 4. haftada saptanamaması (n) Var 66 96 90 89 0,56 Yok 828 36 69 68 < 0,001
Viral Kinetik Kontrol Deney 1 Deney 2 p HCV RNA nın 8. haftada saptanamaması Var 428 86 91 89 0,38 Yok 439 31 43 37 0,046
Sprint-2 Yan etkiler (3 lü tedavi > standart tedavi) Anemi Nötrofil azalması Tat duyusu bozukluğu
Sprint-2 Naiv hastada PR+ boceprevir > PR Üçlü tedavi ile tedavi süresi kısaltılabilir?? Yan etkiler standart tedaviden daha fazla görülür
PR + Telaprevir ADVANCE (Peg.2a) ILLUMINATE (Peg.2a)
PR + Telaprevir ADVANCE Hipotez Naiv genotip 1 HCV enfeksiyonunda üçlü tedavi, standart tedaviden etkindir Naiv hastada üçlü tedavi ile tedavi süresi kısaltılabilir Tedavi kesme kriterleri 4. haftada HCV RNA > 1000 IU/ml (PR devam) 12. haftada HCV RNA düşüşü 2 logdan az ise HCV RNA 24-48 haftalar arasında saptanabiliyorsa
ADVANCE PR + TLP (3 x 750 mg) PR 12.hafta PR + TLP (3 x 750 mg) PR 8.hafta ghvy (+) tedavi yok ghvy (-) PR ghvy (+) tedavi yok ghvy (-) PR PR + Plasebo PR 12.hafta 24.hafta 48.hafta ghvy(genişletilmiş HVY): 4-12 haftalarda HCV RNA nın saptanamaması
ADVANCE Kalıcı viral yanıt oranları % (hasta sayısı) Tlp 12 hafta Tlp 8 hafta PR p ghvy (+) 89 (212) 83 (207) 97 (29) >0,05 ghvy (-) 54 (151) 50 (157) 39 (332) 0,02-0,002 Toplam 75 (363) 69 (364) 44 (361) < 0,0001
Üçlü tedavi PR p ghvy (+) 89 (212) 97 (29) >0,05 ghvy (-) 54 (151) 39 (332) 0,002 Toplam 75 (363) 44 (361) < 0,0001
ADVANCE Tedavinin başarısını etkileyen faktörler Siroz Siyah ırk IL28 Yan etkiler (üçlü tedavi > PR) Anemi Döküntü
ADVANCE Naiv hastada Üçlü tedavi standart tedaviden etkilidir Telaprevir ile tedavi süresi azaltılabilir Üçlü tedavide yan etkiler daha fazladır
PR + Telaprevir ILLUMINATE Hipotez Üçlü tedavide ghvy sağlanmışsa, 24 haftalık tedavi süresi 48 hafta dan daha az etkili değildir ghvy: HCV RNA nın 4-20 haftalar arasında saptanamaması Tedavi kesme kriterleri 4. haftada HCV RNA > 1000 IU/ml (PR devam) 12. haftada HCV RNA düşüşü 2 logdan az ise HCV RNA 24-48 haftalar arasında saptanabiliyorsa
ILLUMINATE 24.hafta PR ghvy (+) 48.hafta PR + TLP PR PR 12.hafta 20.hafta ghvy (-) PR
ILLUMINATE Kalıcı viral yanıt oranları % (hasta sayısı) ghvy (+) ghvy (-) Tedavisi yan etki nedeniyle kesilenler 24 hafta 48 hafta 48 hafta < 20 hafta Toplam 92 (162) 88 (160) 64 (118) 23 (100) 72 (540)
ILLUMINATE Tedavinin başarısını etkileyen faktörler Siroz, ırk etkili değil ghvy varlığı etkili Yan etkiler Anemi Döküntü
ILLUMINATE ghvy sağlanan hastalarda 24 haftalık PR + telaprevir tedavisi = 48 haftalık PRT
Üçlü tedavi Standart tedaviden etkilidir. Tedavi sürelerini azaltacaktır Yan etkileri arttıracaktır. Genotip 1 dışında etkili değildir (Boceprevir genotip 2?)
Boceprevir - Telaprevir Yiyeceklerle birlikte alınıyorlar İlaç etkileşimleri fazla Anemi gelişirse Ribavirin dozunun düşürülmesi ile düzeltilebiliyor Tat duyusu bozukluğu (boceprevir) Tedavi kesilmesine etkili değil Döküntü (telaprevir) Tedavi kesilmesine yol açıyor
Sonuç HCV ciddi ama tedavi edilebilen bir hastalıktır Genç, istekli yada yüksek fibrozisli hastalara standart tedavi verilebilir (verilmelidir) IL28? Yakın gelecekte hepatit C ye karşı elimiz daha güçlü Bekletmek (hasta insiyatifi) İzlem (biopsi?) Yeni tedavi ne zaman? (2014?) Yeni tedavi nasıl? Yeni tedavilerde yeni sorunlar Günlük uygulamalarda viral kinetiğin izlemi daha
Temel Kaynaklar AASLD 2009 HCV kılavuz 2011 HCV kılavuz EASL 2011 HCV kılavuz VHSD 2009 (Prof.Dr. N. Saltoğlu) NEJM Sprint-2, ADVANCE, ILLUMINATE www. clinicaloptions. com
Teşekkür ederim