Retinal Ven Kök Tıkanıklıkları Prof Dr Sibel KADAYIFÇILAR Hacettepe Üniversitesi Göz Hastalıkları AD
RVT Sınıflandırma Santral retinal ven Trombus oluşumu (ven tıkanıklığı) Retinal ven dal SRVT Santral retinal ven tıkanıklığı %20 HRVT Hemisferik retinal ven tıkanıklığı RVDT Retinal ven dal tıkanıklığı %80 İskemik SRVT Noniskemik SRVT İskemik RVDT Noniskemik RVDT 1. Royal College of Ophthalmologists. Retinal vein occlusion (RVO) interim guidelines. 2009.
RVT prevalans: yaklaşık 16.4 milyon 13.9 milyon RVDT ve 2.5 milyon RVKT RVKT prevalans: %<0.1 0.8 Rogers S et al. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and Australia. Ophthalmology.2010; 117, 313 9.
Risk Faktörleri Hipertansiyon Hiperlipidemi Aterosklerotik damar hastalığı -KAH DM Sigara Glokom Trombofili hiperhomosisteinemi Hiperviskozite Vaskülit
RVKT Belirti ve Bulgular Ağrısız ani görme kaybı Asemptomatik Akut: Dört kadranda yaygın hemorajiler, dilate venler, CWS, sert eksuda, disk ödem, makula ödemi Kronik: Diskte şant damarlar, NVD, makula ödemi
RVKT - Görüntüleme FFA İskemi, makula ödemi, NVD/NVE kaçak OKT: Makula ödeminin kantitatif ölçümü ISOS bandı: görsel prognoz
Ultra Geniş Açılı Görüntüleme
Doğal Seyir CVOS: 728 hasta Son görme başlangıç GK ile ilişkili 0.5 ve üzerinde son GK iyi <0.1 ise %80 aynı ya da daha kötü 0.1-0.4 ise %20 0.4 ten iyi, %38 <0.1, %41 aynı Açıda NV (+) / iriste NV (-): %6-12 NVA ya da NVI, FFAdaki iskemi ve GK ile orantılı GK<0.1 ise %30.8, 0.1-0.4 ise %14.8, 0.5 ise %5 Perfüze: %10, nonperfüze: %35 3 yılda perfüze nonperfüze: %34 CVOS Arch Ophthalmol 1997;115:486-91.
RVKT Komplikasyonlar Makula ödemi Makuler iskemi Retinal iskemi Neovaskülarizasyon Neovasküler glokom Görme kaybı
Uzun yıllar 2 çalışma tedaviye rehber Central Vein Occlusion Study Group (Santral Ven Tıkanıklığı Çalışma Grubu) M raporu: Grid laserin GK etkisi çok sınırlı Central Vein Occlusion Study Group (Santral Ven Tıkanıklığı Çalışma Grubu) N raporu: PRP NV geliştiğinde yapılmalı Ophthalmology 1995;102:1425-33, Ophthalmology 1995;102:1434-44
CRVOS: 3 y da laser ile tedavi edilen ve kontrol gözleri arasında etkinlik farkı yoktur Başlangıca göre VA da ortalama değişiklik (Harf) 30 25 20 15 10 5 0-5 -10-15 -20-25 -30 Kontrol: n = 77 76 74 72 72 62 53 45 43 42 Laser tedavisi: n = 75 Kontrol Laser ile tedavi 74 71 68 72 66 57 53 48 46 6 5 4 3 2 1 0-1 -2-3 -4-5 -6 (Satır) 0 1 8 12 15 20 24 28 32 36 Takip ayları
Son yıllarda RVKT komplikasyonları için yeni tedaviler:
RVKT: Hedef altta yatan mekanizmalar RVKT MÖ nedeni kan-retina bariyerinin bozulması VEGF mediye, vasküler geçirgenlikte de İnflamasyon (Sitokinler) RVKT daki makula ödeminde altta yatan mekanizmanın tedavisi için: Kortikosteroidler: Triamsinolon asetonid Deksametazon implant Anti-VEGF ajanlar: Bevasizumab Ranibizumab Pegaptanib Aflibersept
RVKT Makula Ödemi Tedavi? Gözlem: 2002 ye kadar İVTA? (ilk 2002) Kısa dönem sonuçları iyi ancak Göz içi basınç artışı, katarakt oluşumu SCORE (Standard Care versus Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion) Primer Sonuç: 12. ay vizitinde 15 harf kazanç oranı RVKT: Gözlem:%7; 1 mg TA %27; 4 mg TA %26 GİB 4 mg ile %35 gözlem ile %8; katarakt %33, %18 GK değişimi: IVTA: -1.2 harf, gözlem: -12.1 harf Arch Ophthalmol 2009;127:1101-14
Hacettepe RVT TA Euretina 2013 RVKT RVDT Göz sayısı 22 11 Ortyaş 65.96 (26 90) 63.45 (52 85) Ort. injeksiyon sayısı 2.59±1.97 2±1.35 Ort. İzlem (ay) 22.5 20.55 Ort. Başlangıç GK (harf) 29.55±14.6 p=0.3 36.3±15.72 Ort. Son GK (harf) 33.45±17.9 39.1±15.22 GK 15 harf 31.82% 36.36% GK 15 harf 9.09% 18.18% Ort. Başlangıç MMK(µ) 506.2±228.9 p=0.0085 501.72±129.3 Ort. Son MMK (µ) 309.64±125.4 325±130.6 Komplikasyonlar Glokom (4 göz 18.2%) trabekülektomi (1 göz), Katarakt (1 göz 4.55%) p=0.017 p=0.03
22 y, 2 aydır, GK:30h IVTA 1. ay, GK: 60 h, GİB 40 mmhg 2 yıl sonra, GK: 62 h, GİB 10 mmhg, Başlangıç arka subkapsüler katarakt 4. ay, GK: 73 h, GİB medikal tedaviye rağmen 33mmHg trab
RVKT nda Deksametazon İmplant (GENEVA Çalışması) 1, ve 2. aylarda fark anlamlı, 6. ayda fark yok Ophthalmology 2011;118(12):2453-60 Ozurdex RVT MÖ için FDA onayı: 2009 RVKT Tedavi 2. Aydaki en az 15 harf kazanç DEX 0.7 mg 29% Sham 9%
GENEVA Tekrar Tedavi
GENEVA GİB Değişiklikleri
62 y, GK: 0.9 GK: 0.9 15 gün sonra GK: 0.5
Deksametazon implant 1. ay, GK:Tam 4. ay, GK: 0.9
2. implanttan sonra 1. ay GK: Tam, GİB: 14 mmhg
Retinal Ven Kök Tıkanıklığına Sekonder Maküler Ödemi Olan Hastalarda İntravitreal Ranibizumab ın (LUCENTIS ) Etkinlik ve Güvenliliği: 12 Aylık Sonuçlar Lucentis, FDA onayı:2010
Çalışma Tasarımı SRVO ya Sekonder Maküler Ödem Tarama Periyodu (28 Gün) Randomizasyon (1:1:1) Tedavi Periyodu (6 Ay) Gözlem Periyodu (6 Ay) Sham injeksiyon (n=130) Ranibizumab 0.3 mg (n=132) Ranibizumab 0.5 mg (n= 130) Aylık injeksiyon (0. Gün, 1,2,3,4,5. Aylar) Aylık PRN Ranibizumab (Tüm hastalar için) Ranibizumab 0.5 mg Ranibizumab 0.3 mg Ranibizumab 0.5 mg Primer Sonlanım Noktası 6 Ay SRVO= Santral Retinal Ven Oklüzyonu PRN: Pro Re Nata (Gerektiğinde) PRN Ranibizumab tedavisi, BCVA 20/40 veya daha kötü olan ya da CFT 250 μm olan hastalara uygulanmıştır.
CRUISE: Başlangıçtan 12. aya en iyi düzeltilmiş görme keskinliğindeki ortalama değişim Başlangıç EİDGK den ortalama değişim (ETDRS harfleri) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 2 Sham/0.5 mg (n=130) Ranibizumab 0.3 mg (n=132) 5.4/3.7 5.8/3.8 5.5/3.3 +14.9* +12.7* +0.8 Ranibizumab 0.5 mg (n=130) 0Gün 7 2 4 6 8 10 12 Gün 0 Ay 5 (aylık tedavi) Aylar 6 11 (PRN tedavi) Ay +13.9 +13.9 +7.3 *P<0.0001 vs sham Ophthalmology. 2010;117:1124 33, Ophthalmology 2011;118:1041-9.
Başlangıç BCVA düzeyinden 15 harf kazanan hasta oranları Sham / 0.5 mg (n=130) 0.3 mg Ranibizumab (n=132) 0.5 mg Ranibizumab (n=130) 60 Hasta oranı (%) 50 40 30 20 10 %46.2* %47.7* %16.9 %50.8 %47.0 %33.1 0 07 2 4 6 8 10 12 0. Gün 5. Ay Aylık Tedavi Aylar * p<0.0001 ; Sham grubu ile karşılaştırıldığında (önceden belirlenmiş ikincil sonlanım noktası) * p<0.0001; 7. günde ve 1-5. aylar arası, sham grubu ile karşılaştırıldığında (post hoc analiz) Gruplar arası karşılaştırmalı 12. ay verileri hesaplanmamıştır. BCVA=best-corrected visual acuity, ETDRS=Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. 6 11. Aylar PRN Tedavisi
Başlangıç MMK düzeyinde 12 ay boyunca ortalama değişim Sham / 0.5 mg (n=129) 0.3 mg Ranibizumab (n=131) 0.5 mg Ranibizumab (n=130) 100 Başlangıç CFT düzeyinde ortalama değişim ( m) 0-100 -200-300 -400-500 07-167.7-433.7* - 452.3* 2 4 6 8 10 12-427.2-452.8-462.1 0. Gün 5. Ay Aylık Tedavi Aylar * p<0.0001 ; Sham grubu ile karşılaştırıldığında Sham grubu ile karşılaştırıldığında, ilk istatistiksel anlamlı sonuç 7. günde alınmıştır (p<0.0001) Gruplar arası karşılaştırmalı 12. ay verileri hesaplanmamıştır. Dikey barlar, ortalamanın ±1 standard hata oranını göstermektedir. CFT=central foveal thickness. 6 11. Aylar PRN Tedavisi
HORIZION Görme keskinliğinde CRUISE çalışmasının başlangıcına göre gözlenen ortalama değişim Başlangıca Göre Ortalama Değişim (harf) 25 20 15 10 5 0 5 Sham/0.5 mg Ranibizumab 0.3 mg Ranibizumab 0.5 mg 2.9 3.8 CRUISE 16.2* 14.9* 9.4* Başlangıç 12. Ay 3.5 HORIZON RVO 12.0* 8.2* 7.6* 3 6 9 12 Ay 4.1 5.2 4.2 *BRAVO başlangıcına göre değerler. HORIZON RVO başlangıcına göre değerler. Ophthalmology 2012;119:802-9 Dikey çubuklar ortalamanın ±1 standart hatasıdır.
RETAIN Ophthalmology 2013, basımda
RVT na ikincil makula ödeminde ranibizumab: başlıca yan etkiler Etki, n (%) Oküler Yan Etkiler Sham (n=131) BRAVO 1 CRUISE 2 ROCC 3 RZB pooled (n=264) Sham (n=129) RZB pooled (n=261) Sham (n=14) RZB (n=15) Endoftalmi 0 1 (0.4) 0 0 0 0 Katarakt 4 (3.1) 14 (5.3) 0 14 (5.4) 0 0 Retinal yırtık 0 1 (0.4) 0 2 (0.8) 1 (7.1) 0 Vitreus hemorajisi 6 (4.6) 9 (3.4) 9 (7.0) 14 (5.4) 0 2 (13.3) İntraoküler basınç N/R N/R N/R N/R N/R N/R APTC ATEs 2 (1.5) 3 (1.1) 1 (0.8) 4 (1.5) N/R N/R APTC ATEs, Antiplatelet Çalışmacıları Birliği arteriyel tromboembolik olaylar; N/R, rapor edilmemiş 1. Nguyen Q. WOC 2010. Sözlü sunum 2. Feiner L. WOC 2010. Sözlü sunum 3. Kinge B et al. Am J Ophthalmol 2010;150:310 14
Daha önce tedavi edilmemiş RVT olgularında ranibizumab Prospektif, ardışık kontrol grubu olmayan olgu serisi 17 RVT olgusu (9 RVKT; 8 RVDT) 0.5 mg ranibizumab en az 12 ay RVKT GK 20/240 20/46 (P<0.0001) MMK 360µm (P<0.0001) RVDT GK 20/126 20/50 (P<0.0001) MMK 275µm (P<0.0001) Oküler ya da sistemik yan etki yok Sonuçlar ranibizumabın tedavisiz RVT olgularında seyri etkileyebileceğini, kan-retina bariyerinin bütünlüğünü onarıp bu sayede MMKyı azaltma ve görme keskinliğini arttırma potansiyeli olabileceğini düşündürmektedir. Pece A et al. Br J Ophthalmol 2011
Hacettepe RVT RBZ Euretina 2013 RVKT RVDT Göz sayısı 8 10 Ort. yaş 68.75 (48 89) 61.36 (52 71) Ort. İnjeksiyon sayısı 2.75±1.44 4.36±1.78 Ort. İzlem (ay) 7 9.5 Ort. Başlangıç GK (harf) 41.5±16.6 56.5±13.2 Ort. Son GK (harf) 46.75±18.3 p=0.25 65.45±11.3 GK 15 harf 25 % 30 % GK 15 harf 0 % 0 % Ort. Başlangıç MMK (µ) 476.5±187.6 457.9±182.2 p=0.25 Ort. Son MMK (µ) 375.5±125.7 366.8±97.1 Komplikasyon p=0.0097 p=0.17
50 harf (1. Enjeksiyon) 55, Kadın Sol RVKT 1. Ay : 54 harf 2. Ay : 54 harf 3. Ay : 52 harf (2. Enjeksiyon)
4. Ay : 67 harf 5. Ay : 62 harf (3. Enjeksiyon) 6. Ay : 67 harf
RVKT makula ödemi olgularında bevacizumab: (1) Yazar Biçim n Sonuç Zucchiatti 1 Retrospektif olgu serisi 18 logmar GK 0.94 0.70 (12 ay) Zas 2 Retrospektif olgu değerlendirmesi (RVDT ve SRVT) 24 2 enjeksiyon ile ort. GK 20/381 20/135 1 ay), 20/178 (4 ay) 20/125 (12 ay) De Croos 3 RVDT ve SRVT retrospektif olgu değerlendirmesi 101 RVDT: 6 ayda GK de 15 harf artış %24 SRVT: 6 ayda GK de 15 harf artış %62 1. Zucchiatti I et al. ARVO 2010. Abstract A119 2. Zas M et al. ARVO 2010. Abstract A113 3. De Croos FC et al. ARVO 2010. Abstract A118
RVKT olgularında bevacizumab:(2) Yazar Biçim n Sonuç Spaide 1 SRVT olgu serisi 20 Ort GK 45.8 64.3 (12 ay) Prager 2 Prospektif, RVDT ya da SRVT olgu serisi 29 Ort GK 50 66 (12 ay) Epstein Prospektif SRVT olgu serisi 60 Ort. GK artışı 16 h (12 ay) 1. Spaide RF et al. Am J Ophthalmol 2009;147:298 306 2. Prager F et al. Br J Ophthalmol 2009;93:452 6 Epstein D, et al. Ophthalmology 2012;119:2587-91
Hacettepe Deneyimi (Cophy 2013) Mart 2006 Eylül 2011 53 hastanın 53 gözü (27 RVKT, 26 RVDT) 1.25 mg bevasizumab (0.05 ml), PRN RVKT RVDT Başlangıç GK 40.6±14.2 47.3±16.8 Son GK 53.9±21.7 60.1±17.4 En fazla GK 59.8±11.8 69.5±15.8 İzlem (aralık) 38.5 ay 36.3 ay Enjeksiyon sayısı 5.5±4.5 (1-18) 4.9±3.6 (1-12)
GK: 42 harf
1 ay sonra GK: 40 harf enjeksiyon
6 ay sonra (3 enjeksiyon sonrası, GK: 70 harf; 15 ay sonra 90 harf
RVKT na ikincil makula ödeminde pegaptanib: 30-hafta sonuçları GK nde 15 harf iyileşme olan olgular (%) 50 40 30 20 10 0 Sham Pegaptanib 1 mg Pegaptanib 0.3 mg 28 39 Week 30 36 Prospektif, randomize, sham-kontrollü çalışma 98 göz GK de iyileşme oranı numerik olarak pegaptanib ile daha yüksek Pegaptanib ve sham arasındaki fark anlamlı değil Ortalama GK artışı pegaptanib ile sham grubundan fazla (P<0.05): Pegaptanib 0.3 mg: +7.1 harf Pegaptanib 1 mg: +9.9 harf Sham: 3.2 harf VEGF inhibisyonuna bağlı ciddi oküler ya da sistemik yan etki yok Wroblewski JJ et al. Arch Ophthalmol 2009;127:374 80
Europe Austria, France, Germany, Hungary, Italy, Latvia Japan South Korea USA, Canada Israel India Colombia Singapore COPERNICUS 61 Centers 189 Patients Australia Aflibercept (Eylea), 2012 FDA onayı GALILEO 62 Centers 177 Patients
COPERNICUS RVKT Faz 3 Çalışma Tasarımı CRT 250 µm ve 20/40 ila 20/320 ETDRS BCVA (N=189) ile RVKT na sekonder maküler ödemli tamamı tedavi görmemiş hastalarla yapılan randomize, çok merkezli, çift maskeli çalışma Katılımcılar 3:2 oranında randomize edilmiştir 2mg q4 hafta n=115 Sham n=74 Birincil son nokta: 3 satır kazanan hastaların oranı Hafta 24'e kadar tedavi* (birincil son nokta) n=170 Tedavi 1 yıl devam etmiştir** İkincil son nokta: Santral retinal kalınlıkta (SRK) değişiklik *Hafta 24'ten itibaren hastalar PRN (gerektikçe) temelinde dozlanacaktır Tüm katılımcılar için PRP mevcuttur
COPERNICUS Hafta 24'te 15 harf kazanan hasta yüzdesi (%) Hasta Yüzdesi > 15 harf kazanımı Sham ^Başlangıç düzeyi ile karşılaştırılmıştır; LOCF; tam analiz seti, sham n=73; 2q4 n=114; *P <0,0001 ve Sham
COPERNICUS Görme Keskinliğindeki Ortalama Değişiklik +17,3* 2q4 ETDRS harfleri ETDRS letters 21.3 harf fark *P < 0,001 ve Sham -4,0 Sham Hafta Sham LOCF; tam analiz seti; sham n=73; 2q4 n=114;
COPERNICUS Santral Retina Kalınlığındaki Ortalama Değişiklik Hafta -144,8 Sham P M 312,2 mikron fark -457,8* 2q4 Sham LOCF; tam analiz seti; sham n=73; 2q4 n=114; *P <0,001 ve Sham
Copernicus 1. yıl ETDRS letters Week *P < 0.001 vs. Sham LOCF; full analysis set; sham n=73; 2q4 n=114;
Santral Retina Kalınlığı Week µm LOCF; full analysis set; sham n=73; 2q4 n=114; * P < 0.001 vs. Sham
GALILEO 15 harf GK artışı olan hastaların oranı ^Compared to baseline; LOCF; full analysis set; sham n=68; 2q4 n=103; 2q4 after Week 24 switch to PRN LOCF is main evaluation designated for Week 52 data 55
GALILEO Ortalama GK değişimi LOCF; full analysis set; sham n=68; 2q4 n=103; For Week 52, p-value of descriptive nature 2q4 after Week 24 switch to PRN 56
57
59
Hangi Tedavi? Kafa kafaya çalışma sonuçları mevcut mu? Kanıta dayalı yaklaşım 1. dereceden klinik çalışma kanıtları Ranibizumab Deksametazon implant Aflibersept 2. dereceden klinik çalışma kanıtları Bevasizumab Triamsinolon asetonid
Klinik Çalışmaların Değerlendirilmesi Başlangıç özellikleri (başlangıç GK, Başlangıç MMK, makula ödemi süresi) Çalışma planı (Kontrol grubu, tedavi takvimi, kurtarma tedavisi, istatistiksel güç)
Hasta bazında değerlendirme Lens Fakikse anti-vegf? Psödofak deksametazon implant? Glokom Kontrolsüzse anti-vegf? Kontrolde ise deksametazon implant da olabilir? İskemi Belirgin deksametazon implant? Anti-VEGF ile ilgili kaygı var ancak veriler desteklemiyor
Makuler iskemi antivegf?
Hasta bazında değerlendirme İzleme uyum Yaş Kontrole düzenli gelemeyecek hastalarda deksametazon implant? Ancak GİB kontrolü gerekli Katarakt riski nedeniyle tekrarlanan KS yerine anti-vegf Sistemik hastalık Yakın zamanda kalp krizi, SVO varsa deksametazon implant
Retina Ven Tıkanıklığı Tedavisi Avrupa Konsensus Belgesi Gabriel Coscas, Anat Loewenstein, Albert Augustin, Francesco Bandello, Paolo Lanzetta, Jordi Mones, Marc de Smet, Gisele Soubrane, Giovanni Staurenghi Créteil, Fransa; Tel Aviv, İsrail; Karlsruhe, Almanya; Milan, Udine, İtalya; Barcelona, İspanya; Amsterdam, Hollanda
Sonuçlar Konsensus Belgesi
RVKT Tedavi Algoritması Sistemik hastalık kontrolü Non- iskemik = perfüzyon iyi GK > 20/40 (0.5) GK < 20/40 Takip 1, 2, 3, Q2ay, 1 yıl süreyle İskemik RVKT dönüşüm izlenir Makula ödemi izlenir -GK - Biyomikroskopi -OKT ±FA MÖ açısından değerlendirilir MÖ var ise: - Intravitreal steroidler veya - anti-vegf
RVKT Tedavi Algoritması İskemik = Perfüzyon yok Makula perfüze Makular iskemi Neovaskülarizasyon MÖ kanıtları değerlendirilir MÖ + ise; - Intravitreal steroidler veya - Anti-VEGF MÖ kanıtları değerlendirilir MÖ + ise; - Intravitreal steroidler veya - Anti-VEGF Yanıt sınırlı olsa bile periferdeki iskemi alanlarına laser PRP MÖ + ise; Intravitreal - Steroidler veya - Anti-VEGF
RBZ + PRP
Ozurdex ile tekrar tedavi kılavuzu
Tekrar Tedavi İntravitreal deksametazon implant tedavisinden sonra 3 ay geçmişse steroid implant tekrarlanabilir 3 ay dolmamışsa anti-vegf yapılabilir
Diğer Tedaviler Laser koryoretinal anastomoz Doku plazminojen aktivatörü PPV Radyal optik nörotomi
Yakın zamandaki birçok kontrollü çalışmanın sonuçları RVKT için yeni tedaviler olduğunu göstermektedir Dikkatli takip ve bireyselleştirilmiş tedavi, RVKTda GKde düzelme ile sonuçlanabilir