METHOTREXATE AMPHAR B.V. AMPUL 5 mg/2 ml FORMÜLÜ Beher ampul; Methotrexate 5 mg içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Methotrexate, bir folik asit türevidir ve antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfına aittir. Hücre bölünmesinin "S" fazı esnasında dihidrofolat redüktaz enzimini komperatif olarak inhibe eder ve böylece DNA sentezi ve hücre bölünmesi işleminde gerekli bir kademe olan dihidrofolatın tetrahidrofolata indirgenmesini önler. Malign hücreler, kemik iliği, fetusa ait hücreler, derinin epitel tabakası, ağız ve bağırsak mukozası ve mesane hücreleri gibi aktif bölünme ile çoğalan hücreler, Methotrexate'ın bu etkisine karşı genel olarak daha hassastırlar. Çoğu malign hücrenin proliferasyonu normal hücrelerden daha hızlı olduğu için, normal dokudakine göre irreversibl hasar yapmaksızın malign büyümeyi bozabilir. Parenteral enjeksiyonu takiben yarım saat ile bir saatte serum seviyesi maksimale ulaşır. Emilime uğramış ilacın yaklaşık yarısı serum proteinlerine reversibl bağlanmasına rağmen, vücut sıvılarına kolayca geçebilir ve doku hücrelerine diffüze olur. 0.1 mg/kg ve altındaki dozlarda GlS'den tamamen emilir. İtrah, böbrekler yoluyla olup günlük dozun %55 ila %88 veya daha fazlası 24 saatte atılıma uğrar. Günlük tekrarlanan dozlar, serum düzeyinde daha yüksek konsantrasyonlara neden olur ve dokularda ilacın birikmesine yol açarak retansiyon yaratır. Karaciğer hücrelerinin, tek bir terapötik dozdan sonra bile ilacın belli bir miktarını uzun süre tuttuğu gözlenmiştir. Böbrek fonksiyonlarının bozuk olduğu durumlarda, Methotrexate tutulur ve serum ve doku hücrelerindeki seviyesi hızla artar. Methotrexate, terapötik dozlarda oral veya parenteral yolla verildiğinde kan ve beyin bariyerini geçemez. Sedef hastalığında (psoriasis) deri epitel hücrelerinin üreme hızları normal deriye kıyasla büyük oranda artar. Psoriasiste Methotrexate'ın tedavi amacıyla kullanılmasının esas nedenini bu patolojik hücre proliferasyonu teşkil etmektedir. ENDİKASYONLARI Neoplastik hastalıkların tedavisi, konvensiyonel klasik tedavi yöntemlerine cevap vermeyen ve kontrol edilemeyen ağır sedef hastalığı olgularının tedavisi. Anti-neoplastik Kemoterapi Malign hastalıkların bazı türlerinin Methotrexate'a cevapverdiği gösterilmiştir. Düşük dozları, koryokarsinom, akut lenfositik lösemi, menenks Iösemisi, meme karsinomunda büyük ölçüde etklidir. Malign lenfoma, baş ve boyundaki epidermoid karsinom, akciğer kanserinin özellikle skuamöz hücre ve küçük hücreli tiplerinde ve osteojenik sarkomda ilaç yüksek dozlarda etkilidir.
Rabdomiyosarkom, liposarkom, sinovia sarkomları, mycosis fungoides, pankreas sarkomu, anorektal karsinom, akciğerin büyük hücreli karsinomu, servikal karsinom ve malign melonom hastalıklarında yüksek dozlarla bazen etkili cevaplar gözlenmiştir. Psoriasis Kemoterapisi Kullanımına bağlı yüksek risk nedeniyle Methotrexate, ancak tanısı, biyopsi ve dermatolojik tetkiklerle konulmuş olan, ayrıca diğer tüm tedavi yöntemleriyle yeterli cevap alınamamış ağır, refrakter ve inatçı psöriasis olgularında endikedir. KONTRENDİKASYONLARI Ağır karaciğer ve böbrek bozukluklarında; fibroz, siroz geçirilmiş veya aktif hepatit; aktif enfeksiyon hastalığında; belirgin veya labaratuar bulgularıyla saptanmış immün yetmezlik sendromlarında; ağır anemi, lökopeni veya trombositopenide kontrendikedir. Methotrexate gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Süt çocuklarına potansiyel tehlike oluşturabileceği için Methotrexate kullanan annelerin süt vermesi yasaklanmalıdır. Bu ilaca hipersensivitesi olan hastalarda da kullanılmamalıdır. UYARILAR / ÖNLEMLER Methotrexate ancak antimetabolit kemoterapisinde uzmanlaşmış hekimlerce kullanılmalıdır. Fatal veya ağır toksik reaksiyonların ortaya çıkma ihtimalleri nedeniyle hastaların sürekli hekim denetiminde olması gerekmektedir. Gastrointestinal veya hematolojik toksisite ile ilgili ön belirtiler olmaksızın patolojik değişiklikler (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler) ortaya çıkabilir. Bu nedenle tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması ve tedavi süresince izlenmesi gerekmektedir. Önceden karaciğer harabiyeti veya bozuk karaciğer fonksiyonları varolan hastalarda özel dikkat gereklidir. Diyare ve ülseratif stomatit tedaviye ara verilmesini gerektiren ve sık görülen toksik etkilerdir. Ara verilmediği takdirde hemorajik enterit ve bağırsak perforasyonu ölüm nedeni olabilir. GEBELERDE KULLANIMI Methotrexate fetal ölümlere ve/veya konjenital anomalilere sebep olmuştur. Bu nedenle ilacın yararlarının, göz önünde tutulan risklerden daha ön planda tutulduğu uygun bir ortam varolmadıkça gebelik ihtimali olan kadınlarda kullanılmaması önerilmektedir. Methotrexate ile tedavinin kesilmesini takiben en az üç ay gebe kalmaktan kaçınılmalıdır. Methotrexate'ın genellikle doza bağımlı, yüksek toksisite potansiyeli vardır. Hekimin, ilacın özelliklerini ve klinik yönden kullanımını bilmesi gerekmektedir. Tedavi gören hastalar, muhtemel toksik etkilerle veya yan etkilerinin erken dönemde tespit edilmesi için yakın gözetim altında tutulmalıdır. Methotrexate'ın kemoterapide kullanımında hemopoetik supresyon oluştuğundan periyodik kan tablosu tetkiklerinin yapılması gereklidir. Bu supressif etki aniden ve görünüşte emin bir dozla da ortaya çıkabilir ve kan hücrelerinin sayısında aşırı bir düşüş, tedavinin hemen kesilmesi ve uygun tedbirlerin alınması gerektiğini belirtir. Önceden kemik iliği aplazisi, lökoplaki veya anemi rahatsızlığı olup, malign hastalık tedavisi görenlerde ilacın çok dikkatli kullanılması gerekmektedir. Methotrexate başlıca böbreklerden atılıma uğrar. Böbrek fonksiyonlarının bozuk olması halinde kullanıidığında birikim nedeniyle ilaç toksik miktarlara yükselir, böylelikle böbrek hasarı daha da artar.
Hastanın renal fonksiyonları, Methotrexate tedavisi öncesinde ve sırasında tespit edilmelidir. Yüksek dozlarda Methotrexate'ın veya metabolitlerinin böbrek tübülüslerinde çökmesine neden olabilir. Koruyucu önlem olarak oral veya intravenöz yolla, sodyum bikarbonat (üç saatte bir 5x625 mg tab.) veya asetazollamid (günde 4 defa 500 mg oral yolla) verilerek idrarın alkalileştirilmesi (ph: 6.5-7) yoluyla gidilir. Genellikle Methotrexate tedavisi gören veya bunun için seçilen hastaların klinik değerlendirilmeleri için uygun şekilde gözlenmeleri gerekmektedir. Bu yüzden aşağıdaki laboratuar testleri önerilir. Tam kan tablosu, hametokrit, idrar tahlili, böbrek fonksiyon testleri ve karaciğer fonksiyon testleri. Göğüs röntgeni de çekilmelidir. Amaç, var olan herhangi bir organ disfonksiyonunu veya sistem bozukluğunu saptamaktır. Tetkikler, tedavi öncesinde, tedavi sırasında uygun aralıklarla ve tedavinin sona ermesinden sonra da yapılmalıdır. Yüksek doz veya uzun dönem tedavisi uygulanırken, karaciğer biyopsisi veya kemik iliği aspirasyonu tetkiklerinin yapılması yararlıdır. Eğer tedavi sırasında ağır lökopeni olursa bakteriyel enfeksiyon ortaya çıkacak ağır bir tablo yaratabilir. Bu durumda ilaca ara verilir ve uygun antibiyotik tedavisi uygulanır. Ağır kemik iliği depresyonunda kan veya trombosit transfüzyonu da gerekli olabilir. Methotrexate'ın immünosupresif etkisinin olabileceği kaydedildiğinden immün cevapların önemli veya hayati olduğu bir hastada ilacın kullanımı değerlendirilirken bu faktörün dikkate alınması gerekmektedir. Methotrexate'ın kemoterapi için kullanılması gereği ortaya çıktığında hekimin, ilacın gerekliliği ve yararını, toksik etkiler veya yan etkilerin riski ile karşılaştırarak değerlendirmesi gerekmektedir. Erken teşhis edildiğinde, bu yan etkinin çoğu reversibldir. Böyle etkiler ortaya çıktığında hekimin klinik değerlendirmesine göre ilacın dozu azaltılır veya tedavi kesilir ve düzeltici önlemler alınır. Yeniden Methotrexate tedavisine başlanılmasına, ilaca olan daha sonraki ihtiyaç ve toksisite olasılığı göz önünde tutularak karar verilmelidir. DİKKAT İmmünosupresif tedavi gören hastalarda enfeksiyonlara karşı direnç azalacağından tedavi süresince aseptik ortamlarda yaşamlarını sürdürmeleri gerekmektedir. İlaçlar çoçuklardan uzakta muhafaza edilmelidir. Aşırı toksiktir. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Bunlar, hemapoetik sistemin, gastrointestinal sistemin ve bazen derinin hızla çoğalan normal hücrelerine etki eden bu ilacın, sitotoksik aktivitesinin neticesi olarak ortaya çıkmaktadır. En sık yan etkileri, lökopeni, mide bulantısı, ülseratif stomatit ve bağırsak bozukluklarıdır. Gözlenen diğer yan etkiler ise, kırıklık, sebepsiz yorgunluk, titreme ve ateş, baş dönmesi ve enfeksiyona karşı direncin azalmasıdır. Çeşitli sistemlerde belirlenen yan etkiler aşağıdaki şekildedir. Kan: Kemik iliği depresyonu, lökopeni, trombositopeni anemi, hipogamaglobulinemi, çeşitli bölgelerde kanama sepsitemi.
Sindirim sistemi: Dişeti iltihabı, farenjit, stomatit, iştahsızlık, kusma, diyare, hematemez, melena, gastrointestinal ülserler ve kanama, enterit, karaciğer toksisitesine bağlı karaciğer atrotisi, nekroz ve hücre yağlanması (fatty metamorphosis), periportal fibrozis ve hepatik siroz. Deri: Eritemli kızarıklıklar, kaşıntı, ürtiker fotosensitivitesi depigmentasyon, saç dökülmesi, ekimoz, telenjiektazi, akne, fronkül, sedef hastalığı lezyonları, ilaç kullanımı sırasında ultraviyole radyasyonuna maruz kalmakla artabilir. Ürogenital Sistem: Böbrek yetersizliği, üremi, sistit, hematüri, defektli oojenez ve spermatojenez, geçici oligospermi, adet bozuklukları, kısırlık, düşük, fetusa ait anomaliler, ağır böbrek bozuklukları. Merkezi Sinir Sistemi: Baş ağrıları, uyuşukluk, görmede bulanıklık, Methotrexate uygulamasından sonra afazi, hemiparezi ve konvülsiyonların ortaya çıktığı gözlenmiştir. Kraniyospinal ışın tedavisi görmüş olan hastalara damar içi Methotrexate verilmesini takiben lökoensefalopati ortaya çıktığı da bildirilmiştir. Solunum Sistemi: İnterstisyel pnömaniye bağlı ölümler rapor edilmiştir ve nadir olarak kronik interstisyel obstrüktif pulmoner hastalık oluşturmuştur. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ Nonsteroid antiinflamatuar ilaçların Methohexate'ın serum seviyelerini artırdığı ve şiddetli hematolojik ve gastrointestinal toksite sonucu ölümlere neden olabildiği bulunmuştur. Osteosarkom tedavisi yapılırken cipslatin gibi potensiyel nefrotoksik kemoterapötik bir ajanla birlikte verilmesi gerekirse dikkatli olunmalıdır. Tetrasiklin, kloramfenikol gibi oral antibiyotikle ve emilmeyen geniş spektrumlu antibiyotikler Methotrexate'ın bağırsaklardan emilimini azaltırlar veya bağırsak florasını suprese ederek veya ilacın bakteri tarafından metabolize edilmesim azaltarak ilacın enterohapatik siklusuyla etkileşimde bulunurlar. Salisilatlar, sülfonamidler (antibakteriyel, hipoglisemik veya diüretik) fenitoin, tetrasiklinler, kloramfenikol ve paraaminobenzoik asit vb. bazı antibakteriyeller gibi belirli ilaçlar toksisitede artma ile neticelenecek şekilde Methotrexate'ı serum albumininden ayırabilirler, benzer şekilde silisatları da içeren zayıf organik asitlerin Methotrexate'ın renal itrahını geciktirerek birikimin artmasına neden olurlar. Primethamine gibi benzer farmakolojik aktivite gösteren ilaçlar, Methotrexate kullanan hastalara verilmemelidir. Karaciğer toksisitesi gösterme ihtimali olan ilaçlarla (alkol dahil) aynı zamanda kullanımından kaçınılmalıdır. Folik asit veya türevlerini içeren vitamin müstahzarları Methotrexate'a olan cevabı değiştirebilir. Folat eksikliği Methotrexate'ın toksisitesini arttırır. Methotrexate'ın immünosüpressif etkisi vardır ve bu nedenle ilaç ile aynı zamanda aşı yapılmasından kaçınılmalıdır, zira ağır antijenik reaksiyonlar ortaya çıkabilir.
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZ Methotrexate 5 mg ampul intramusküler, intravenöz (bolus enjeksiyon veya infüzyon), intraarteryel, intratekal ve intraventriküler yolla tatbik edilebilir. Uygulamada doz hastanın vücut ağırlığına veya yüzey alanına göre düzenlenir. Hematolojik, hepatik veya renal bozukluklarda doz azaltılmalıdır. İnfüzyon şeklinde verilirken Methotrexate yalnızca serum fizyolojik ile seyreltilmelidir. Yüksek dozlarda uygulanması gerektiğinde (100 mg'dan fazla) genellikle 24 saati geçmeyecek şekilde intravenöz infüzyonla verilir. Dozun bir kısmı başlangıçta hızlı intravenöz infüzyon şeklinde verilebilir. Methotrexate, çeşitli tiplerde neoplastik hastalıklarda, tek olarak veya diğer sitotoksik ajanlarla, hormonlarla, immünoterapi, radyoterapi veya cerrahi kombinasyon halinde yararlı etkiler göstermektedir. Doz şemaları, özellikle yüksek doz tatbiki gerekiyorsa, normal hücreleri toksik etkilerden kurtarmak için, yüksek doz rejimini takiben kalsiyum folinat enjeksiyonu yapıldığı durumlarda, klinik kullanıma bağlı olarak büyük ölçüde farklılıklar göstermektedir. Kalsiyum folinat için doz uygulaması konunun sonunda ele alınmıştır. Belirli endikasyon dozları için kullanılan Methotrexate dozları örnekleri aşağıda verilmiştir. Methotrexate'ın çeşitli endikasyonlarına ilişkin doz örnekleri aşağıdadır. Koryokarsinom ve Diğer Trofoblastik Tümörler Metastatik olmayan gestasyonel trofoblastik neoplazmalar 4 kez 48 saatte bir uygulanan maksimum 60 mg olmak üzere 0.25-1 mg/kg'lık IM dozlar ve bunu takiben kalsiyum folinat enjeksiyonlarıyla başarı ile tedavi edilir. Bu tedavi yedi günlük aralardan sonra idrarda koryonik gonadotropin seviyeleri normale dönene kadar en az dört kez tekrarlanır. Matastazlar gibi komplikasyonu olan hastalarda başka sitotoksik ilaçlar da kombine edilmelidir. Koryoadenoma Destruens ve Mol Hidatiform Mol hidatiform, koryokarsinoma dönüşebildiğinden Methotrexate proflaktik kemoterapi önerilir. Koryoadenoma destruensin mol hidatiformun invazif şekli olduğu düşünülmektedir. Methotrexate bu hastalıkta koryokarsinom için önerilen dozlarda kullanılır. Lösemili Çocuklarda Akut lenfositik lösemide remisyonlara en iyi kortikosteroidler ve diğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyon sonucunda ulaşılır. Methotrexate'ın haftada bir kez 15 mg/m 2 dozunda parenteral ve oral yolla verilmesi, ilaçta oluşturulan remisyonların sürdürülebilmesi için seçilmesi gereken tedavidir. Meningeal Lösemili Çocuklarda Merkezi sinir sistemindeki lösemik invazyonun teşhis edilebilmesi için bütün lösemik hastalıklarda serebrospinal sıvı tetkik edilmelidir. 50 mg/m 2 'lik Methotrexate dozları merkezi sinir sistemine yeterli oranda geçmezken, 500 mg/m 2 daha yüksek Methotrexate beyin omurilik sıvısında yeterli sitotoksik seviyeyi oluşturur. Bu tedavi şekli kısa dönemli uygulanmalıdır. Düşük prognozlu lenfositik lösemili çocuklarda lösemik invazyonun merkezi sinir sistemini etkilemesini önlemek için kullanılır.
Lenfoma Hodgin dışındaki lenfomalarda örneğin çocukluk lenfosarkomu, son zamanlarda IV enjeksiyon ve infüzyon şeklinde verilen 3-30 mg/kg'ya (yaklaşık 90-900 mg/m 2 ) Methotrexate'ı müteakip daha yüksek dozlarda kalsiyum folinat ile tedavi edilmektedir. Burkitt lenfoma olgularının bazılarında, erken safhada 5 gün süreyle 15 mg/m 2 tatbik programı uygulanmasıyla hastalık belirtileri daha uzun sürede ortadan kalkmaktadır. Hastalığın her döneminde kombine kemoterapi sıklıkla kullanılmaktadır. Meme Kanseri İleri meme kanseri tedavisinde. Methotrerate'ın IV 10-60 mg/m 2 dozu genellikle diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte siklik kombinasyon tedavileriyle yapılmalıdır. Benzer tedavi şekilleri erken dönemlerde mastektomi ve/veya radyoterapi sonrası yardımcı tedavi şeklinde kullanılrnalıdır. Osteojenik Sarkom Methotrexate'ın tek olarak veya klinik kombinasyon şeklinde kullanımı, osteojenik sarkomun spesifik tedavisine yardımcı tedavi olarak gerçekleşmektedir. Bu şekilde Methotrexate'ın 20-300 mg/kg'a (yaklaşık 600-900 mg/m 2 ) IV infüzyonu ve sonrasında proflaktik kalsiyum folinat kullanılır. Methotrexate ayrıca osteojenik sarkom metastazlarında başlı başına bir tedavi gibi kullanılabilir. Bronkojenik Karsinom İlerlemiş tümör tedavisinde Methotrexate'ın 20-100 mg/m 2 'lik IV infüzyonları, siklik kombinasyon şekillerine dahil edilmektedir. Bu olgularda Methotrexate'ın yüksek dozları kalsiyum folinatları ile birlikte kullanılabilir. Baş ve Boyun Kanseri Methotrexate'm 240-1080 mg/m 2 IV infüzyonu kalsiyum folinat ile hem ameliyat sonrası yardımcı tedavi olarak, hem de ilerlemiş tümör vakalarında kullanılabilir. Methotrexate'ın intraarteriyel infüzyonu da bazı baş ve boyun kanserleri için kullanılmıştır. Mesane Karsinomu Methotrexate'ın her bir veya iki haftada bir kere kullanılmak üzere 100 mg'a kadar olan dozları IV enjeksiyon şeklinde mesane karsinomu tedavisinde kullanılabilir. Renal bozukluk şeklinde ortaya çıkabilecek aşırı ilaç toksisitesini azaltma girişimi olarak diüretikler ve hidrasyon uygulanır. Sedef Hastalığı Hasta, söz konusu bütün olası riskler hakkında bilgi sahibi ve hekimin sürekli denetimi altında olmalıdır. Karaciğer toksisitesinin meydana gelmemesi için Methotrexate tedavisine başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yaparak ve bunları tedavi sırasında 2 ila 4 aylık aralıklarla tekrarlayarak özel itina
göstermelidir. Eğer karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde tedavi öncesi veya sırasında herhangi bir bozukluk ortaya çıkarsa, tedaviye başlanmaz veya devam edilmez. Böyle bozukluklar 2 hafta içinde normale dönmelidir. Ancak bundan sonra hekimin yetkisi dahilinde tedavi uygun görülebilir. Methotrexate kullanımı konvansiyonel (klasik) lokal tedavi dönüşüne imkan vermektedir. Ağır, kontrol edilemeyen ve konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen sedef hastalığında mutat doz, haftada bir kere 10-25 mg IM veya IV uygulamadır, bu doz hastanın ilaca göstereceği toleransa göre ayarlanır. Yaşlı Hastalarda Methotrexate çok dikkatle kullanılmalıdır ve dozajların düşük tutulmasına dikkat edilmelidir. Kalsiyum folinat proflaksisi için doz şekilleri, uygulanan Methotrexate dozuna bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Genel olarak 120 mg'a kadar olan dozlarda, 12-24 saat içinde bölünmüş dozlarda ve normal serum fizyolojik içine IM enjeksiyon, bolus, IV enjeksiyon veya infüzyon şeklinde verilir. Bunu takip eden 48 saat içinde her 6 saatte bir 12-25 mg IM veya 15 mg oral doz uygulanır. Proflaktik tedaviye genellikle Methotrexate uygulamasına başlanmasından 24 saat sonra başlanır. Düşük dozlarda (100 mg dan az) Methotrexate verildiğinde, 48-72 saat süre içinde her 6 saatte bir 15 mg oral doz yeterli olabilecektir. DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ Methotrexate'ın hemopoetik sistem üzerindeki akut toksik etkilerini nötralize eden antidot, kalsiyum folinattır. Oral IM veya IV bolus enjeksiyon veya infüzyon şeklinde, uygulanabilir. Doz fazlası durumlarında 1 saat içersinde Methotrexate'ın aşırı miktarına eşit veya daha fazlası ve gerekli olursa ilave dozlar tatbik edilir. Kan nakli ve böbrek diyalizi gibi diğer destekleyici tedaviler de gerekli olabilir. SAKLAMA KOŞULLARI Methotrexate müstahzarları, oda ısısında ve direkt güneş ışığından korunarak saklanmalıdır. Methotrexate infüzyon için yalnız serum fizyolojik ile seyreltilebilir. Bundan sonra en az 24 saat bozulmadan kalır. Diğer ilaçlar Methotrexate ile aynı infüzyon şişesinde karıştırılmamalıdır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI 5 mg/2 ml Methotrexate içeren 5 ampullük kutularda. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Methotrexate 50 mg flakon Methotrexate 50 mg/2 ml ampul RUHSAT SAHİBİ ADI VE ADRESİ ATAFARM İlaç San ve Tc. Ltd. Şti. Acıbadem, Köftüncü Sokak No :1, 81010, Kadıköy-İstanbul RUHSAT TARİH VE NUMARASI 03.01.1995-96/21 ÜRETİM YERİ İSİM VE ADRESİ AMPHAR b.v. Hollanda lisansı ile ABİC LTD. (Netenya) tarafından üretilmiştir. Reçete ile satılır.