T.C. TRAYA ÜNİVRSİTSİ TIP FAÜLTSİ ARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Okan RDOĞAN AUT ORONR SNDROMLU HASTALARDA DÜŞÜ V YÜS DOZ ATORVASTATİN TDAVİSİNİN RN DÖNM İNFLAMASYON V OAGULASYON PARAMTRLRİ ÜZRİN TİLRİ (Uzmanlık Tezi) Dr.mine ORDULU GAZİ DİRN - 006
TŞÜR Asistanlık dönemim boyunca desteğini esirgemeyen Sayın Prof. Dr. Gültaç Özbay a; tez çalışmalarımda değerli fikirleriyle bana yol gösteren tez hocam Doç. Dr. Okan rdoğan a, eğitimime katkısı olan hocalarım Prof. Dr. Armağan Altun, Prof. Dr. Turhan ürüm, Doç. Dr. Fatih Özçelik e ve birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarıma teşekkürü bir borç bilirim.
İÇİNDİLR GİRİŞ V AMAÇ... GNL BİLGİLR... ATROSLROZ V AUT ORONR SNDROM..... AUT ORONR SNDROM V İNFLAMASYON...5 AUT ORONR SNDROM V OAGÜLASYON SİSTMİ...8 STATİNLR...9 GRÇ V YÖNTMLR.5 BULGULAR...7 TARTIŞMA 9 SONUÇLAR... ÖZT...4 İNGİLİZC ÖZT (SUMMARY).6 AYNALAR...8 LR
SİMG V ISALTMALAR ADP : Adenozin di fosfat AS : Akut koroner sendrom CD40 : Cluster designation 40 (grup dönüştürücü antijen 40) CRP : C-reaktif protein FVII : Faktör VII HMG-koA : Hidroksi metil gluteril koenzim A hscrp : High sensitive CRP (yüksek duyarlıklı CRP) ICAM- : Intercellular adhesion molecule- (interselüler adezyon molekülü-) IF-γ : İnterferon gama IL : İnterlökin LDL : Low density lipoprotein (düşük dansiteli lipoprotein) Mİ : Miard infarktüsü NO : Nitrik oksit PAI- : Plasminogen activator inhibitor- (plazminojen aktivatör inhibitör-) TNF-α : Tümör nekrozis faktör alfa tpa : Tissue plasminogen activator (doku plazminojen aktivatör) Vİ : Vücut kitle indeksi vwf : von Willebrand faktör 4
GİRİŞ V AMAÇ Günümüzde geniş çalışmalarda hidroksimetil gluteril koenzim A (HMG-koA) redüktaz inhibitörlerinin (Statinler) kardiyovasküler hastalıkların birincil ve ikincil korunmasında kullanılarak mortalite ve morbiditede azalma sağladıkları gösterilmiştir (,). Statinler bu etkilerini lipid düzeylerini etkilemelerinden öte, pleiotropik etkileri aracılığıyla sağlamaktadırlar (,). ardiyovasküler olaylar aterosklerotik plağın bütünlüğünün bozulması sonucu meydana gelmektedir (,4). İnflamatu hücreler kollajen üretimini inhibe eden sitokinleri ve hücre dışı matriksi bozan enzimleri salgılar (). Bu hücrelerin aktivasyonu ile oluşan doku faktörleri rüptüre olmuş aterom plağında trombüs oluşumuna öncülük eder (). Akut koroner sendromda (AS) yüksek doz (40-80 mg) statin tedavisi ile 4 ay sonrasında C-reaktif protein (CRP), interlökin-6 (IL-6) düzeylerinin azaldığı, inflamatu yanıtın baskılandığı ve tekrarlayan olayların azaldığı gösterilmiştir (,). ararlı angina pektorisi olan koroner arter hastalarında da kronik dönemde statin tedavisi ile koagülasyon sistemine ait bazı elemanların; fibrinojen, faktör VII (FVII), faktör VIII (FVIII), trombomodulin, homosistein, von Willebrand faktör (vwf), doku plazminojen aktivatör (tpa)/plazminojen aktivatör inhibitör- (PAI-) düzeylerinin azaldığı ve bunlarda daha az kardiyovasküler olay olduğu gösterilmiştir (5,6). AS de statinlerin erken dönemde (hastane içi dönem) koagülasyon ve inflamasyon parametreleri üzerine etkileri bilinmemektedir. Ayrıca AS de statinlerle yapılan çalışmaların çoğu yüksek doz ile yapılmışlardır. Düşük doz statinlerle yüksek dozlar ile sağlanan etkilerin sağlanıp sağlanamayacağı da bilinmemektedir. Maliyet ve yan etkiler göz önüne alındığında düşük doz statinlerin AS de etkileri
araştırılmaya değerdir. Bunun yanında erken dönemde aktive olan inflamasyon ve koagülasyon parametrelerinin baskılanması olumlu klinik sonuç sağlanması açısından önemlidir. Bu olası etkinin gösterilmesi gerekmektedir. Bu nedenle AS li hastaları içeren plasebo kontrollü prospektif çalışmamızda, düşük doz (0mg) ve yüksek doz (80 mg) atorvastatin tedavisinin erken dönemde inflamasyon (CRP) ve koagülasyon (vwf, FVII) üzerine olan etkilerinin araştırılması hedeflendi.
GNL BİLGİLR ATROSLROZ V AUT ORONR SNDROM Ateroskleroz ile ilişkili komplikasyonlar gelişmiş ülkelerde önde gelen ölüm nedenlerindendir (7). Ateroskleroz plazma kökenli aterojenik lipoproteinlerin damar duının intima tabakasında yerleşmesine yanıt olarak ortaya çıkan inflamatu ve fibroproliferatif olaylar sonucu gelişir. Özellikle ileri yaşta ortaya çıkan, yavaş ilerleyen ve kan akımında mekanik etkilerle belirtilerini gösteren dejeneratif bir hastalıktır. Abdominal, iliofemoral, koroner ve karotis arterleri gibi orta ve büyük boy arterlerde bölgesel olarak intima tabakasını, ileri evrelerde de mediya ve adventisya tabakalarını tutar (8). İntima tabakası lipidler ve inflamatu hücreler tarafından infiltre olurken fibrozis de gelişir. Bu gözlem aterosklerozun en azından kısmen damar tamiri ile ilgili yanıtların aktivasyonuna bağlı olduğu düşüncesine neden olmuştur. Arteriyel travma mediyal düz kas hücrelerinin, intima içine göç eden fibroblasta benzer tamir hücrelerine dönüşümünü içeren bir iyileşme reaksiyonu başlatır. Bu hücreler intima içinde prolifere olur ve ekstraselüler matriksi oluştururlar. Aterosklerotik süreç belirgin olarak intimada lokalize olmasına rağmen, plakların arkasındaki mediya tabakasında, çoğunlukla düz kas hücresi kaybı ile atrofi görülür. Hiperkolesterolemi gibi aterojenik uyarılara maruz kalan deney hayvanında ilk saptanan değişiklikler subendotelyal intimada kan kaynaklı lipidlerin ve endotel yüzeyinde lökosit adezyon moleküllerinin görülmesidir. Plazmada düşük dansiteli lipoprotein (LDL) düzeyleri yükseldiği zaman, çok miktarda LDL endotelden geçerek intimaya ulaşır. Geçirgenliğin arttığı arterlerin dallanma bölgelerinde bu süreç hızlanır. LDL nin intimadan eliminasyonu sınırlıdır, bu nedenle ekstraselüler matriks içinde tutulur (9). Matriks
proteoglikanlarının LDL ye ilgisi dır. LDL, intimada agregasyon ve oksidasyona maruz kalarak komponentlerine ayrışır (0). LDL nin oksidasyonu bazı modifiye lipidlerin salınımına yol açar ve bunlar endotel hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak rol alırlar. Lökosit adezyon molekülleri ve bazı kemotaktik sitokinlerin salınımıyla, monosit ve T lenfositler endotel yüzeyine yapışırlar. Ayrıca okside LDL parçacıkları kompleman sistemi aktivasyonunu arttırırlar. Her iki uyarı mononükleer hücrelerin endotel tabakasının interselüler aralıklarından, subendotelyal alana göçünü başlatır. Makrofajlar okside LDL parçacıklarını fagosite ederek köpük hücrelerine dönüşürler. öpük hücresi aterosklerozun prototip hücresidir. Sağlam endotelde köpük hücrelerinin bir miktar T hücresi ve ekstraselüler kolesterolle birlikte birikmesi yağlı çizgilenmeyi oluşturur (). Yağlı çizgilenmenin klinik önemi tur. Ancak bazı yağlı çizgilenmeler gerçek aterosklerotik, fibrin ve yağ içeren plaklara dönüşürler. Bu durum karakteristik olarak hemodinamik zorlanma bölgelerinde olur. Bütünlüğü bozulmuş olan endotel sadece lipoproteinlere değil albumin, fibrinojen gibi kan elemanlarına da geçirgen hale gelmiştir. Düz kas hücreleri, subendotelyal aralığa göç eder. Daha sonra trombositlerden büyüme faktörleri salınır ve plaktaki düz kas hücrelerinin çoğalması ile matriks üretiminin uyarılmasına neden olur. Sonuçta, lezyonun lipid çekirdeğini, endotel yüzeyinden ayıran, fibröz bir şapka oluşur. Bu şapka, kendi matriksinin kalın tabakaları ile çevrili fibrosite benzeyen, uzun düz kas hücrelerinden oluşur. Aterogenezin başlangıcında endotel sağlamdır, fakat çıplak alanlarda köpük hücrelerin yüzeyi infiltre olur ve trombositlerin de yapışmasıyla olgun plak şekli görülür (). Aterosklerotik plaklar damar lümeninde kan akımını engelleyen pıhtı ile tıkanma sonucu hayatı tehdit eden klinik durumlara neden olabilir. Bu komplikasyonlar iki yolla gerçekleşir. Ya fibröz kapsül yırtılarak trombojenik ekstraselüler matriks ortaya çıkar ve doku faktörlerinden zengin lipid çekirdek kan ile temas eder, ya da daha nadir olarak fibröz kapsül yüzeyindeki endotel erozyona uğrayarak trombositten zengin pıhtı oluşumuna öncülük eder (7). ndotel erozyonu AS lerin yaklaşık %0 unu oluşturur ve kadınlarda daha sık görülür (). Hangi şekilde olursa olsun plak bütünlüğünün bozulması bölgesel olarak trombosit aktivasyonu ve birikimine öncülük eder. Bu aktivasyon pıhtılaşma kaskadının başlamasına, trombüs oluşumuna ve tam damar tıkanıklığına neden olur (). Akut koroner sendromdan sorumlu lezyonların histopatolojik incelemesinde aktive makrofajlar, T hücreleri ve mast hücrelerinin görülmesi plağı örten fibröz kapsülün parçalanmasından inflamatu mekanizmanın sorumlu olduğunu düşündürmektedir. Plak 4
yapısındaki T lenfositler, makrofajlar ve düz kas hücrelerine sinyal göndererek inflamatu yanıtta öncül rol oynarlar. Plakta yer alan inflamatu hücreler proinflamatu lipidler, sitokinler, antijenler ya da mikroorganizmalar ile aktive olurlar (). İnterferon gama (IFγ) ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) gibi protein yapıdaki sitokinler, hücre yüzeyine bağlı olarak veya eriyik halde bulunurlar ve aterom plağında hücreler arası sinyalleri taşırlar. Bu sinyallere yanıt olarak plağın fibröz kapsülünün bütünlüğünü sağlayan yeni kollajen fibril üretimi azalır. T lenfositlerin sinyallerine yanıt olarak makrofajlardan özel proteinazların sentezi artar. Bu proteinazlar ekstraselüler matriks yapısındaki kollajen ve elastini parçalar. Sonuç olarak fibröz kapsülün matriksi zayıflar ve yırtılmaya duyarlı hale gelir (4). Dolaşımdaki T lenfositler CD40-L (cluster designation 40 ligand) olarak bilinen sitokinleri salgılar. Plak yapısındaki makrofajlardan CD40-L reseptörlerinin uyarılması sonucu proteinazlar üretilir. Plak şapkası yırtıldığında doku faktörleri kan ile temasa geçer ve pıhtı oluşur (4). AUT ORONR SNDROM ve İNFLAMASYON Akut koroner sendromlu hastalarda sistemik inflamasyonda olduğu gibi damar duında bölgesel bir inflamasyon artışı söz konusudur. Özellikle plak yapısındaki T lenfositlerden salınan inflamatu proteinler (sitokinler) damar düz kas hücrelerinden kollajen üretimini baskılar. Aktive olan makrofajlardan elastaz ve metalloproteinazlar salınır, kollajen ve elastin yıkılır, fibröz kapsül zayıflar. Sistemik dolaşımda da immün aktivasyonun kanıtları saptanmıştır (Şekil ) (5-0). Akut koroner sendrom sistemik inflamasyonun bir belirteci olan CRP artışı ile ilişkilidir. C-Reaktif Protein (CRP) C-reaktif protein, karaciğerden sentez edilen, pentamerik yapıda akut faz reaktanı bir proteindir. Özellikle interlökin- (IL-) ve IL-6 gibi proinflamatu sitokinlerin uyarısına yanıt olarak sentezlenir (). AS li hastalarda CRP, kararlı koroner arter hastalığı olan veya koroner arter hastalığı için risk faktörleri bulunan hastalardan çok daha yüksek düzeydedir (). AS de CRP serum düzeyi ilk 4 saat içinde yükselmeye başlar, yaklaşık 7 saatte en yüksek düzeye ulaşır ve 7. günden itibaren düşmeye başlar (). ardiyovasküler hastalıklar için risk belirleyici bir gösterge olarak CRP nin değerlendirilmesine yönelik çalışmalar, son zamanlarda giderek önem kazanmaktadır. CRP düzeyleri inflamasyon ve doku hasarının lığını gösteren bir inflamasyon belirteci olarak 5
yaygın kullanımdadır. Aterosklerozun başlangıç ve ilerlemesinde inflamasyonun önemi bazı çalışmalarda vurgulanmıştır (,4). rken dönem plak şekillenmesinde bile damar duında CRP nin lığı, endotel üzerine etkileri olduğunu düşündürmektedir (5). CRP nin monositler üzerine kemotaktik etkiler yaptığı, nötrofillere hızla bağlandığı, makrofajlar tarafından modifiye LDL nin tutulumunu arttırdığı bildirilmiştir. Artmış plazma CRP konsantrasyonu ve bozulmuş endotel fonksiyonu arasında güçlü ilişki ortaya konmuştur (6). Şekil. Akut koroner sendromda inflamatu değişiklikler (0) MPO: miyeloperoksidaz, MMP: matriks metalloproteinaz, MCP: monosit kemoatraktan protein, IFN-γ: interferon gama, IL-: interlökin-, IL-4: interlökin-4, IL-6: interlökin-6, IL-0: interlökin-0, TNF-α: tümör nekrozis faktör-alfa. 6
Yüksek duyarlıklı CRP (hscrp) ölçümü ile, kronik ve hafif inflamasyon lığı saptanabilmektedir. Ateroskleroz patogenezindeki rolünün yanı sıra, AS de kötü prognoz kriteri olarak da değerlendirilmektedir. İnflamasyon ve akut faz reaksiyonu aterogenez patogenezinde olduğu kadar AS nin başlangıcında da rol almaktadır (7). Ridker ve ark. nın (8) yaptıkları çalışmada 7 bin sağlıklı kadında CRP ve iyi bilinen bir risk faktörü olan LDL kolesterol ölçümleri yapılmış, daha sonra hastalar 8 yıl boyunca koroner olaylar açısından incelenmiştir. Her iki parametrenin başlangıç değerleri ile kardiyovasküler olayların sıklığı arasında güçlü bir ilişki saptanmıştır. Veriler, CRP nin LDL ye nazaran kardiyovasküler olayı belirlemede daha güçlü bir risk göstergesi olabileceğini ortaya çıkarmıştır. Framingham risk skorlamasında bilinen kardiyovasküler risk faktörlerine göre, CRP ayarlaması yapıldığında CRP nin risk belirlemede diğer faktörlerden bağımsız etkileri olduğu gözlenmiştir (9). Artmış CRP düzeylerinin, kararsız angina pektoris ve Q dalgasız miard infarktüsü (Mİ) hastalarında kötü kardiyak sonlanım ile ilişkili olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir (0-). TIMI- IIA (Thrombolysis in Myocardial Infarction) çalışmasında, kararsız angina pektorisde, troponin T si negatif olan ancak CRP değerleri yüksek olan hastalarda 4 günlük mortalitenin daha fazla olduğu görülmüştür (4). MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) çalışmasında, sağlıklı kişilerde CRP düzeyi en yüksek olan grupta.6 kat daha fazla Mİ ve ani kardiyak ölüm görülmesi, önceki çalışmaları desteklemekte ve koroner aterosklerozun inflamasyon ile ilişkisini kuvvetlendirmektedir (5). Termografi kateteri ile kararsız koroner arter plaklarında lokal ısı artışı saptanmış ve bu da damar yüzeyinde hücre birikimi ile birlikte gözlenmiştir. Biriken hücrelerin çoğunun makrofajlar olduğu görülmüş ve bu durumun CRP artışını açıklayan mekanizma olabileceği ileri sürülmüştür (6). oroner arter hastalığından şüphe edilen 0 kişi kalp kateterizasyonu ile incelendiğinde, CRP konsantrasyonu ile koroner lezyonunun anjiyografik özellikleri arasında ilişki saptanmıştır. Trombüsün lığı ve koroner lezyonun derecesi ile de CRP yüksekliğinin ilişkisi ortaya konmuştur (7,8). Tüm bunların yanı sıra CRP nin endotel hücrelerinden sentezlenen nitrik oksit (NO) ve prostasiklin düzeylerini azalttığı, bu yolla da aterosklerotik süreçte rolü olduğu gösterilmiştir (9,40). 7
AUT ORONR SNDROM V OAGÜLASYON SİSTMİ Normal endotel antitrombotik ve vazodilatatör etkileri olan NO sentezler (4). Dinlenme durumunda, - selektin ve interselüler adezyon molekülleri endotel yüzeyinde çok az miktarda salınır. ndotel yüzeyinden trombotik olmasa da, yüksek miktarda trombomodulin ve az miktarda doku faktörü salınır. Az miktarda vwf salınımı olur ve tpa/pai- dengesi fibrinoliz lehine sağlanır (4). vwf çoğunlukla endotel, az miktarda da megakaryositlerde sentez edilir. Monomerik yapıda prekürsör bir protein olarak sentezlenir ve multimerik yapıya dönüştürülür. FVIII kofaktörü olarak da bilinir (4). Hem koagülasyon, hem de trombositlerin endotele yapışması ve agregasyonunda rol alır (). İnflamatu sitokinlere yanıt olarak endotelde trombomodulin salınımı baskılanırken doku faktörleri artar. Bu durum aynı zamanda vwf salınımının artmasına ve tpa/pai- oranının azalmasına neden olur. NO sentezinin de azalmasıyla birlikte pıhtı ve damar büzüşmesi meydana gelir. ndotel yüzeyinden lokal adezyon molekülleri ve monosit kemoatraktan protein gibi kemoatraktanların salınımı artar (4). Sonuç olarak inflamatu hücrelerin damar duındaki duyarlı bölgelerde adezyon ve geçişi artar (44). AS vwf, - selektin ve interselüler adezyon molekül- (ICAM-) gibi endotel aktivasyonunun belirteçlerinin dolaşımdaki artışı ile ilişkilidir (0). Araştırmalar, akut iskeminin başlamasında trombozun rolünü ortaya koymuştur. Histopatolojik incelemeler suçlu lezyonlar üzerinde mural trombüslerin saptanmasına olanak sağlamıştır. Bu lezyonların hemen hepsinde yüzey hasarı bulgusu dır. Bunların yaklaşık %80 inde endotelden geçerek plağa giden çatlaklar, buna karşılık %0 sinde endotel kaybı olan bölgeler dır. Bu yüzey defektleri, protrombotik subendotel tabakanın açığa çıkmasına ve hızlı bir şekilde trombozla sonuçlanmasına neden olur. an elemanları subendotelyal yüzeyle karşılaştığında, trombositler hemen aktive olur, yüzeye yapışır ve kümeleşmeye başlarlar. Yüzey reseptörleri, trombosit ve doku arasındaki bağlanmayı düzenler; bunlar fibrinojeni bağlayan glikoprotein IIb-IIIa ve vwf bağlayan glikoprotein Ib dir. Trombositten salınan adenozin difosfat (ADP) ve diğer faktörler trombositlerin aktivasyonunu uyarır. Trombosit membran yapılarının ortaya çıkması humoral pıhtılaşma kaskadının aktivasyonunu başlatır. Humoral pıhtılaşma kaskadı, protein doku faktörü (tromboplastin) açığa çıktığında başlar. Makrofajlarda, endotel ve düz kas hücrelerinde, proinflamatu sitokinler ve CD40 sistemi tetiklenebilir. Böylece inflamatu ve immun aktivasyon trombozu, plak yırtılmasına neden olarak ve doku faktörü ekspresyonunu indükleyerek, iki yolla başlatmış olur. Humoral pıhtılaşma için doku faktörüne 8
ek olarak, membran fosfolipidleri ve vwf-fviii kompleksi gibi faktörler de gereklidir. Sonuçta, trombüsü çevreleyen ve stabilize eden fibrin pıhtısı oluşur (). Fibrinojen, FVII, PAI-, tpa ve trombositler gibi bazı sistemik hemostatik faktörlerin plazma düzeylerinin koroner arter olaylarını kestirebileceği bildirilmektedir (7). FVII pıhtı oluşumunda doku faktörünün (TF) kofaktörü gibi görev yapan ve öncü rol oynayan glikoprotein yapıda bir moleküldür. oagülasyon proteinleri içerisinde yarı ömrü 5 saat kadar ile en kısa olanıdır. araciğerde vitaminine bağlı olarak sentez edilir. Aktive olduğunda yarı ömrü.4 saat olan FVIIa ya dönüşür (). Artmış fibrinojen ve FVII düzeyleri, kararlı ve kararsız angina pektorisde kardiyovasküler risk artışı ile ilişkilidir (0). Ayrıca hiperkolesterolemik hastalarda PAI- hiperaktivitesi endotel disfonksiyonu ile ilişkili bulunmuştur (45). STATİNLR Statinler, karaciğerde HMG-koA enzimini inhibe eden, sonuç olarak da dolaşımdaki LDL kolesterol düzeylerini düşüren ilaçlardır. k olarak statinler endotel hücreleri, vasküler düz kas hücreleri ve inflamatu hücrelerdeki HMG-koA redüktaz ı inhibe eder. olesterol sentezinde bir ara ürün olan geranil-geranil pirofosfat inflamatu sinyal yollarında bazı sinyal proteinlerinin taşıyıcılığını yapar. Böylece statinler inflamatu sinyal yolları üzerinde de etki gösterir. Bunların yanı sıra statinlerin endotel fonksiyonu, plak stabilizasyonu, hücresel immunite ve inflamasyon, lipoprotein oksidasyonu ve pıhtılaşma üzerinde de etkili oldukları gösterilmiştir (Şekil ). Hücre kültür ve hayvan çalışmalarında, statinlerin LDL düşürücü etkilerinden bağımsız olarak AS oluşumu ve tekrarlayan olayların patogenezinde rol oynayan patolojik süreçlerde hızlı bir baskılanma sağladığı gösterilmiştir (0). Statinlerle Yapılan linik Çalışmalar 994 de 4S çalışmasında (Scandinavian Simvastatin Survival Study) aterosklerotik kalp hastalığı olan hastalarda HMG-koA redüktaz inhibitörlerinin mortalite üzerine olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir. oroner arter hastalığı olan 4444 hastayı içeren çalışmada simvastatin tedavisi ile plasebo karşılaştırılmış, 6 yıllık takip sonunda simvastatin grubunda daha az kardiyovasküler olay görüldüğü bildirilmiştir (46). Bununla birlikte takip eden çalışmalarda statinlerin kardiyovasküler hastalıklarda mortalite ve morbidite üzerine klinik yararına ilişkin farklı sonuçlara ıldı. WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) çalışmasında 6595 hasta çalışmaya alındı ve 9
40 mg pravastatin ile plasebo koroner olaylar açısından karşılaştırıldı. Ortalama 4-5 yıllık takip periyodu sonunda pravastatin ile ölümcül olmayan Mİ da % risk azalması, koroner arter hastalığı nedeniyle ölümde ise % risk azalması sağlandığı bildirildi (47). Şekil. HMG-koA redüktaz inhibisyonu ile kolesterol sentezinin inhibisyonu (0) PP: pirofosfat, Ger-Ger PP: geranil-geranil pirofosfat 0
Cholesterol and Recurrent vents (CAR) çalışmasında kolesterol ve trigliserid düzeylerinde düşüşün yanı sıra ölümcül veya ölümcül olmayan Mİ olaylarında azalma sağlandığı bildirildi (48). WOSCOPS ve CAR çalışmalarında benzer kolesterol düzeyleri olup, statin ve plasebo alan hastalar karşılaştırıldığında statin alanların koroner kalp hastalığı riskinin plasebo alanlara göre anlamlı olarak daha düşük olduğu bulunmuştur. olesterol düşürücü diğer ilaçlar ile karşılaştırıldıklarında ise statinlerin aynı düzeylerde kolesterol azalmalarında bile Mİ riskini daha fazla azalttıkları ortaya konmuştur (49). Myocardial Ischemia Reduction with Aggresive Cholesterol Lowering (MIRACL), LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) ve HPS (Heart Protection Study) çalışmalarının sonuçları, statinlerin bazal LDL değerlerinden ve LDL düzeyi azalmasından bağımsız olarak klinik yararlar sağladığı görüşünü desteklemiştir (50-5). 4S, CAR, LIPID ve HPS çalışmalarının sonuçlarına göre 0-40 mg simvastatin veya 40 mg pravastatin tedavisinin stabil koroner arter hastalığı olanlarda ölümcül olan ve olmayan iskemik kardiyovasküler olayları azalttığı görülmüştür. Ancak bu etki, - yıl statin tedavisinden sonra ortaya çıkmıştır. AS li hastalarda statinlerin etkilerini görmeyi amaçlayan gözlemsel bir çalışmada ilk kez akut Mİ geçiren 0 bin hasta izlenmiştir. Bir yıl sonunda statin tedavisi almaya devam eden grupta, mortalitede rölatif risk azalması 0.75 olarak hesaplanmıştır (5). Günümüzde, AS li hastalarda erken dönem yoğun statin tedavisinin mortaliteye etkisini araştıran randomize klinik çalışmalardan MIRACL çalışmasında 086 hasta, plasebo veya 80 mg atorvastatin alacak şekilde randomize edilmişlerdir (50). Ölüm, Mİ, tekrarlayan koroner olaylar, kardiyak ölüm açısından karşılaştırıldığında statin alan grupta olay sıklığı %4.6, plasebo grubunda %7. bulunmuştur. Standart doz (40 mg) pravastatin ile yüksek doz (80) mg atorvastatin tedavilerinin karşılaştırıldığı PROV-IT (Pravastatin or Atorvastatin valuation and Infection Therapy) çalışmasında birincil son noktalarda (ölüm, Mİ, tekrarlayan koroner olaylar veya inme) atorvastatin pravastatinden üstün bulunmuştur (54). Pravastatin tedavisi (0-40 mg) ile plasebonun AS li hastalarda ölüm, Mİ, tekrarlayan koroner olaylar açısından karşılaştırıldığı PACT (Pravastatin in Acute Coronary Treatment) çalışmasında ise koroner olaylar ve ölüm açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır (55). Son yıllarda yüksek doz statin tedavisi üzerinde durulmakta ve randomize klinik çalışmalarda yüksek doz statin tedavisi ile plasebo karşılaştırılmaktadır.
Statinlerle Yapılan Deneysel Çalışmalar Statinlerin antiinflamatu rolünü araştırmak amacıyla, aterosklerozda rol oynayan endotel hücreleri, düz kas hücreleri, monosit/makrofajlar ve T lenfositlerden elde edilen hücre kültürlerinde yapılan in-vitro çalışmalarda proinflamatu fonksiyonların statinlerle azaldığı gösterilmiştir (Tablo ) (49). Statinler NO nun biyoyararlılığını arttırarak endotel fonksiyonlarında iyileşme sağlar. Ayrıca endotelin- ekspresyonunu da azaltarak vazodilatasyon lehine denge oluşumuna aracılık ederler. Hücre yüzeyinden trombomodulin salınımını arttırır ve doku faktörlerinin salınımını azaltır. Böylece trombin oluşumu azalır, protein C aktivitesi azalır ve antikoagülan kaskad aktive olur. k olarak statin tedavisi ile vwf düzeyleri azalır ve tpa/pai- dengesi fibrinoliz yönüne kayar. CD40 ligand ve CRP, monosit/makrofaj sisteminden doku faktörlerinin üretimini sağlayan güçlü aracılardır. Statin tedavisi ile bunların düzeylerinde azalma ile dolaylı yoldan doku faktörlerinin düzeyi azalır (0). k olarak statinler sistemik dolaşımda FVII antijen düzeylerini, protrombin aktivasyonunu, FVa üretimi ve FXIII aktivasyonunu azaltır. Bunların altında yatan mekanizma henüz açık değildir, ancak olasılıkla katalitik enzimlerin aktivasyonuyla karaciğerde protein üretimi üzerine etkiler gösterir. Bu etkiler kolesterol düzeylerine etkisinden bağımsızdır ve pıhtı formasyonunun azalmasına hizmet eder (0). Sonuç olarak AS inflamasyon sistemi, immün sistem, endotelyal fonksiyon ve koagülasyon sistemindeki değişiklikleri içeren bir süreç sonucu oluşur. Statinlerin bu biyolojik değişiklikleri önlediği in-vitro çalışmalarda, hayvan çalışmalarında ve randomize klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Farklı statinlerin eş-etkin dozları Tablo de gösterilmiştir.
Tablo. HMG-koA redüktaz inhibitörlerinin inflamatu yollar ve mediyatörlere etkileri (49) Süreç/Yol Aracı Hücre tipi Adezyon -selectin L-selectin ICAM- VCAM- Mac- LFA- ndotel ve periferik kandaki makrofaj ve T hücreler Migrasyon Proliferasyon ndotel fonksiyonları Matriks degradasyonu Apopitoz Tromboz İnflamatu aracılar MCP- IL-8 Düz kas hücreleri ndotelyal hücreler ndotelyal NO sentaz LDL oksidasyonu ndotelin- İnterstisyel kollajenazlar Jelatinazlar MMP- Metalloproteiazların doku inh. Caspase -9 Bcl- Doku faktörleri Faktör VIIa t-pa Trombosit agregasyonu Fibrinojen PAI- PG-I Tromboksan A ve B CD-40 ve CD-40L IL- ve IL-6 TNF-α CRP Siklooksijenaz Serum amiloid A ndotel hücreleri, düz kas hücreleri, makrofajlar, T lenfositler ndotel hücreleri, düz kas hücreleri, makrofajlar ndotel hücreleri ndotel hücreleri, makrofajlar ndotel hücreleri, düz kas hücreleri, makrofajlar ndotel hücreleri, makrofajlar, trombositler, periferik kan ndotel hücreleri, makrofajlar, periferik kan ICAM-: interselüler adezyon molekül, VCAM-: vasküler adezyon molekül, mac-: ICAM- ligandı, LFA: lökosit fonksiyon antijen, MCP-: monosit kemoatraktan protein, IL-8: interlökin 8, NO: nitrik oksit, MMP-: matriks metalloproteinaz, tpa: doku plazminojen aktivatör, PAI-: plazminojen aktivatör inhibitör-, PG-I: prostaglandin I, CD-40: cluster designation-40, CD-40L: CD-40 ligand, TNF- α: tümör nekrozis faktör alfa.
Tablo. Statinlerin eş-etkin dozları ve lipid parametreleri üzerine etkileri (56) olesterol düzeyi Atorvastatin Simvastatin Pravastatin Fluvastatin Total LDL- HDL- 0 mg 0 mg 40 mg 80 mg %7 %4 %7 0 mg 0 mg % %4 %7 40 mg 40 mg %7 %48 %7 80 mg 80 mg %4 %55 %7 Total : total kolesterol, LDL-: LDL kolesterol, HDL-: HDL kolesterol 4
GRÇ V YÖNTMLR Araştırmamız Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi ardiyoloji Anabilim Dalı nda yapıldı. Çalışmaya başlamadan önce Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi tik urulu ndan gerekli izin alındı (k I). Aralık 005 ve Mayıs 006 tarihleri arasında koroner yoğun bakım ünitesine AS (ST elevasyonsuz Mİ ve kararsız angina pektoris) tanısıyla yatırılan ardışık 7 hasta incelendi. ST elevasyonlu Mİ hastalarında, kontrendikasyon sa statin tedavisi başlanması mutlak endikasyon olduğundan, çalışmamıza sadece ST elevasyonsuz Mİ ve kararsız angina pektoris tanılı hastaları almayı uygun gördük. ST elevasyonsuz Mİ tanısı göğüs ağrısına eşlik eden iskemik G değişikliği (ST depresyonu veya T dalga değişiklikleri) lığında troponin I düzeyinin ng/ml üzerinde olması veya kreatin kinaz-mb izoenzimi değerinin normalin iki katını aşmasına dayanarak konuldu. ararsız angina pektoris, yeni başlayan veya şiddeti artan angina, son bir ay içerisinde dinlenme anginası veya son 48 saat içinde istirahat anginası olup son 4 saat içerisinde başlamış ve halen devam eden angina ile beraber iskemik G değişikliği olan, troponin I veya kreatin kinaz-mb izoenzim düzeylerinde artış olmayan hastalar olarak tanımlandı. Öncesinde statin kullananlar, karaciğer parankim bozukluğu olanlar, transaminaz düzeyleri yüksek olanlar, genel durum bozukluğu olanlar, aktif infeksiyon bulguları olanlar, çalışmaya katılmayı kabul etmeyen hastalar dışlandı. Başvuru anında alınan kan örneğinde serum LDL düzeyi 0 mg/dl üzerinde ölçülen hastalar, uluslararası kılavuzlara göre etik olmayacağından plasebo grubuna alınmadı. Dışlanma kriterleri sonucu geriye kalan uygun 60 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalara AS tedavisinde uygulanması gereken ve kontrendikasyon olmayan tüm ilaçlar verildi. Tüm 5
hastaların yaş, boy, kilo, vücut kitle indeksi (Vİ), bazal LDL düzeyi kaydedildi. Özgeçmişlerinde koroner arter hastalığı risk faktörleri, koroner by-pass operasyonu ve koroner girişim sorgulandı. Sürekli kullandığı ilaçlar kaydedildi. Tüm hastalar çalışma hakkında detaylı olarak bilgilendirilerek imzalı onayları alındı. Çalışmaya alınan hastalar ardışık düzene göre randomize edildi. Birinci hasta grup, ikinci hasta grup, üçüncü hasta grup sırasıyla çalışmaya dahil edildi. Grup deki hastalar (n=0) 0 mg atorvastatin, grup deki hastalar (n=0) 80 mg atorvastatin ve grup deki hastalar (n=0) plasebo aldılar. Grup ve grup deki hastalara ilaçları açık reçete ile verildi. Grup deki hastaların plasebo tabletleri sayılı olarak özel bir kutuda verildi. İkinci hafta kontrollerinde hastaların ilaçlarını alıp almadıklarının kontrolü sözel olarak sorgulanarak ve ilaçları kontrol edilerek yapıldı. Hastalardan tedavi öncesi bazal kan örnekleri alındı ve diğer tedavileri ile birlikte çalışma ilaçlarının ilk dozu verildi. Takip eden günlerde hastaların çalışma ilaçları gece saat.00 de verildi. CRP (mg/l), vwf (%), FVII (%) düzeylerini karşılaştırmak amacıyla bazal,. hafta ve. haftada kan örnekleri alındı. CRP için kuru tüpe cc, vwf ve FVII için sitratlı tüpe. cc venöz kan örneği alındı. anlar 0 dakika 000 devirde santrifüj edilerek serum ve plazma olarak ayrıldı. Örnekler -80 0 C de saklanarak bekletildi. Tüm hastalardan kan örnekleri alındıktan sonra, hematoloji laboratuında toplu olarak çalışıldı. FVII (STA -Deficient VII 0540, France) ve vwf (STA -Liatest 0550, France) Diagnostica Stago STA Compact cihazında koagülometrik yöntemle, hscrp (BIOMRICA -65 ve 6090, Germany) TOSOH-MPS A4i cihazında LISA yöntemiyle çalışıldı. CRP için normal değer aralığı 0.068-8. mg/l, FVII için normal değer aralığı %70-0, vwf için normal değer aralığı %60-50 idi. Çalışmadaki verilerin istatistiksel analizi Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezindeki Minitab paket programı (SOO64 MINITAB Relase, lisans no: wcp..0097) kullanılarak yapıldı. Gruplara normal dağılıma uygunluk testleri uygulandı. Gruplar normal dağılıma uygun olmadığından parametrik olmayan testler kullanıldı. İkiden fazla grup olduğu için gruplar arası karşılaştırmada sayısal veriler için ruskal-wallis yans analizi kullanıldı. Anlamlı bulunanlardan hangi iki grup arasında fark olduğu Mann-Whitney- U testi ile karşılaştırıldı. ategorik değerlerin gruplar arası karşılaştırmasında Pearson ki-kare testi kullanıldı. Grup içi tekrarlayan ölçümlerin karşılaştırılmasında Friedman testi kullanıldı, anlamlı sonuç lığında hangi iki ölçüm arasında anlamlılık olduğu Wilcoxon testi ile karşılaştırıldı. Sayısal veriler ortalama±standart sapma olarak belirtildi. p<0.05 anlamlılık sınırı olarak kabul edildi. 6
BULGULAR Çalışmaya katılan hastaların yaş, cinsiyet, sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, Vİ, bazal LDL düzeyleri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark tu. Özgeçmişleri incelendiğinde sadece beta bloker kullanımı, ikinci gruptaki hastalarda birinci ve üçüncü gruptaki hastalardan anlamlı olarak farklıydı (p=0.0). Hastanede uygulanan tedaviler arasında da istatistiksel olarak anlamlı fark tu. Birinci grupta ST elevasyonsuz Mİ oranı %50, ikinci grupta %40, üçüncü grupta %50 idi ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark tu. Hastaların gruplara göre klinik özellikleri Tablo de özetlenmiştir. Bazal vwf, FVII ve hscrp düzeyleri karşılaştırıldığında üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (Tablo 4). Çalışma gruplarının bazal,. hafta ve. hafta bakılan hscrp, vwf ve FVII düzeyleri Tablo 5 de verilmiştir. Birinci Hafta Sonuçları Birinci hafta bakılan hscrp düzeyleri ve bazal değerler karşılaştırıldığında; grup de anlamlı olmayan artış (5.6±.4 vs 6.98±.5 mg/l, p=0.06), grup de anlamlı azalma olduğu (7.75±.57 vs 7.±.95 mg/l, p=0.04), grup de ise anlamlı artış olduğu görüldü (6.±.87 vs 7.4±.6 mg/l, p= 0.00) (Tablo 6). Birinci hafta bakılan vwf düzeyleri bazal değerleri ile karşılaştırıldığında; grup ve grup de anlamlı fark bulunmazken (sırasıyla 7.5±.6 vs 4.6±.08 %, p=0.67 ve 6.5±4.6 vs 6.5±.9 %, p=0.06), grup de anlamlı artış dı (.5±.99 vs 9.7±8.5 %, p=0.04) (Tablo 7). 7
Tablo. Grup (0 mg atorvastatin), Grup (80 mg atorvastatin) ve Grup (plasebo) hastaların klinik özelliklerinin karşılaştırılması Grup (n=0) Grup (n=0) Grup (n=0) P Yaş (yıl) 6.0±0.9 59.75±.7 65.95±0.76 0.6 Cinsiyet adın (%) 8 (40) 9 (45) (60) 0.40 rkek (%) (60) (65) 8 (40) 0.40 NSTMİ (%) 0 (50) 8 (40) 0 (50) 0.67 AP (%) 0 (50) (60) 0 (50) 0.67 SB (mmhg) 4.50±.99 7.90±9.8 6.50±8.64 0.905 DB (mmhg) 78.40±. 8.55±5.88 84.5±.7 0. Vİ (kg/m ) 7.6±.04 8.9±4.5 8.9±.8 0.440 LDL (mg/dl) 0.99±9.8 9.9±8.66 96.07±7.50 0.07 Risk faktörleri HT (%) 5 (75) (60) 6 (80) 0.44 DM (%) 4 (0) 4 (0) 8 (40) 0.56 PAH (%) 0 (0) (5) (5) 0.596 Sigara (%) 7 (5) 9 (45) 6 (0) 0.605 HL (%) 4 (0) (5) (5) 0.64 AÖ (%) 6 (0) 5 (5) 5 (5) 0.98 Öncesinde kullandığı ilaçlar ADİ (%) 0 (50) 7 (5) (55) 0.49 BB (%) 7 (5) (0) 0 (50) 0.0 B (%) 5 (5) (0) (0) 0.08 Diüretik (%) (0) 0 (0) (5) 0.49 Aspirin (%) 6 (0) 5 (5) 8 (40) 0.58 lopidogrel (%) (5) 0 (0) (0) 0.49 İnsülin (%) 0 (0) (5) (0) 0.49 OAD (%) (5) (5) 5 (5) 0.08 Hastanede uygulanan tedavi Tirofiban (%) 0 (0) (0) (5) 0.49 Heparin (%) 4 (0) 8 (40) 6 (0) 0.86 DMAH (%) 6 (80) (60) (65) 0.67 Aspirin (%) 9 (95) 9 (95) 9 (95) lopidogrel (%) (65) (60) 4 (70) 0.80 ADİ (%) 4 (70) (65) 6 (80) 0.56 BB (%) 8 (90) 7 (85) 6 (80) 0.676 B (%) (5) (5) (0) 0.574 İnsülin (%) 0 (0) (5) (0) 0.5 OAD (%) 0 (0) (5) 5 (5) 0.49 NSTMİ: ST elevasyonsuz miard infarktüsü, AP: kararsız angina pektoris,csb: sistolik kan basıncı, DB: diyastolik kan basıncı, Vİ: vücut kitle indeksi, LDL: düşük dansiteli lipoprotein, HT: hipertansiyon, DM: diyabetes mellitus, PAH: periferik arter hastalığı, HL: hiperlipidemi, AÖ: aile öyküsü, ADİ: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü, BB: beta bloker, B: kalsiyum kanal blokeri, OAD: oral antidiyabetik, DMAH: düşük molekül ağırlıklı heparin 8
Tablo 4. Grupların bazal FVII, vwf ve hscrp düzeylerinin karşılaştırılması Grup (n=0) Grup (n=0) Grup (n=0) FVII bazal (%) 04.9±0.07 98.5±6.9 9.5±.4 0.9 vwf bazal (%) 7.5±.6 6.5±4.6.5±.99 0.58 hscrp (mg/l) 5.6±.4 7.75±.57 6.±.87 0.058 P * *: ruskal-wallis testi ile değerlendirildi Birinci hafta bakılan FVII düzeyleri bazal değerleri ile karşılaştırıldığında her üç grupta da anlamlı değişiklik olmadı (grup, 04.9±0.07 vs 9.9± %, p=0.486; grup, 98.5±6.9 vs 00.7±7.9 %, p=0.; grup, 9.5±.4 vs 0.65±4.66 %, p=0.44) (Tablo 8). İkinci Hafta Sonuçları İkinci hafta bakılan hscrp düzeyleri, grup de bazal değerler ile karşılaştırıldığında anlamlı değişiklik olmazken (5.6±.4 vs 5.7±.5 mg/l, p=0.06). hafta ile karşılaştırıldığında anlamlı olmayan azalma (6.98±.5 vs 5.7±.5 mg/l, p=0.06) gösterdi. Grup de. haftada bakılan hscrp düzeyleri bazale göre anlamlı azalma (7.75±.57 vs 6.58±. mg/l, p=0.05),. haftaya göre anlamlı olmayan azalma ( 7.±.95 vs 6.58±. mg/l, p=0.5) gösterdi. Grup de. hafta CRP düzeylerinde. haftaya göre anlamlı azalma görülürken (7.4±.6 vs 5.08±.48 mg/l, p=0.0) bazale göre (6.±.87 vs 5.08±.48 mg/l, p=0.456) göre anlamlı değişiklik görülmedi (Tablo 6). 9
Tablo 5. Grupların bazal,. hafta ve. hafta bakılan hscrp, vwf ve FVII düzeylerinin toplu olarak karşılaştırılması Grup= 0 mg Atorvastatin (n=0) Grup = 80 mg Atorvastatin (n=0) Grup = plasebo (n=0) Bazal. hafta. hafta Bazal. hafta. hafta Bazal. hafta. hafta hscrp 5.6±.4 6.98±.5 5.7±.5 7.75±.57 7.±.95* 6.58±.* 6.±.87 7.4±.6** 5.08±.48 *** (mg/l) vwf 7.5±.6 4.6±.08 9.6±47.5 6.5±4.6 6.5±.9 8.05±5.5.5±.99 9.7±8.5* 9.4±45. *** (%) FVII 04.9±0.07 9.9±.5±8.9 98.5±6.9 00.7±7.9 05.±6.96 9.5±.4 0.65±4.66 07.±9.74 (%) * : bazale göre p<0.05, **: bazale göre p<0.0, ***:. haftaya göre p<0.05 (Friedman testi ile değerlendirildi) 0
Tablo 6. Hastaların bazal,. hafta ve. hafta hscrp düzeylerinin grup içi karşılaştırmaları Grup (n=0) Grup (n=0) Grup (n=0) Bazal (mg/l). hafta (mg/l). hafta (mg/l) P 5.6±.4 6.98±.5 5.7±.5 0.06 7.75±.57 7.±.95* 6.58±.** 0.06 6.±.87 7.4±.6*** 5.08±.48 0.07 *: bazale göre p=0.04, **:bazale göre p=0.05, ***: bazale göre p=0.00, :.haftaya göre p=0.0, : Friedman testi ile değerlendirildi Tablo 7. Hastaların bazal,. hafta ve. hafta vwf düzeylerinin grup içi karşılaştırmaları Grup (n=0) Grup (n=0) Grup (n=0) Bazal (%). hafta (%). hafta (%) P *** 7.5±.6 4.6±.08 9.6±47.5 0.67 6.5±4.6 6.5±.9 8.05±5.5 0.06.5±.99 9.7±8.5* 9.4±45. ** 0.0 *: bazale göre p= 0.04, **:. haftaya göre p=0.04, ***: Friedman testi ile değerlendirildi İkinci hafta bakılan vwf düzeyleri grup de bazale göre ve. haftaya göre anlamlı değişiklik göstermedi (sırasıyla 7.5±.6 vs 9.6±47.5 % ve 4.6±.08 vs 9.6±47.5 %, p=0.67). Grup de de. hafta vwf düzeyleri bazale ve. haftaya göre anlamlı değişiklik göstermedi (sırasıyla 6.5±4.6 vs 6.5±.9 % ve 6.5±.9 vs 8.05±5.5 %, p=0.06). Grup de ise. hafta düzeylerine göre anlamlı azalma (9.7±8.7 vs 9.4±45. %, p=0.04) görülürken bazale göre anlamlı değişiklik görülmedi (.5±.99 vs 9.4±45. %, p=0.94) (Tablo 7). İkinci hafta bakılan FVII düzeyleri her üç grupta da. hafta ve bazale göre anlamlı değişiklik göstermedi (grup, p=0.486; grup, p=0.; grup, p=0.44) (Tablo 8 ).
Tablo 8. Hastaların bazal,. hafta ve. hafta FVII düzeylerinin grup içi karşılaştırmaları Grup (n=0) Grup (n=0) Grup (n=0) Bazal (%). hafta (%). hafta (%) P* 04.9±0.07 9.9±.5±8.9 0.486 98.5±6.9 00.7±7.9 05.±6.96 0. 9.5±.4 0.65±4.66 07.±9.74 0.44 *: Friedman testi ile değerlendirildi Takip süresi boyunca, çalışmadan ayrılan ya da ölen hasta olmadı. Grup deki hastalardan biri taburcu olduktan gün sonra yeniden akut koroner sendrom tanısıyla yatırıldı. Tüm hastaların demografik özellikleri, genel sonuçları Tablo 9 ve 0 da verilmiştir.
Tablo 9. Grup ve deki hastaların özellikleri ve genel sonuçları Grup Protokol İsim cinsiyet Yaş Vİ SB DB HT DM HL sigara 47 954 084 759 40 846 7586 79 4990 4697 7057 669 99 4074 9764 987 40 4045 487 4508 809 055 46 469 464 96480 0045 044 08 0 47 904 68476 4788 507 4804 50 7447 46486 879 SA Ş A ÜS AN SG H DZ A Şİ Y AG HŞ CV MP MAY ND İZ HS HA RP HB ZT MB ŞS R NÖ HB İ SP M NG SÇ MG HG H NÇ GÇ 6 6 55 69 57 67 7 6 7 7 66 64 64 7 4 45 75 48 70 58 6 5 65 75 48 65 4 68 5 57 8 4 56 67 56 40 67 6 7 66 0.08.5. 6.8 9.7.0 9.4 4.89 5.6 8.08 0.07 6.67 0.7 5.4 68 7.76..04 6.8 0.08 4.68 4.85 8.96 5.64 0.45 5.80 4.0 4.80.46 6.99 0.94 7.76 7.86 7.58.7 7.9 7.8 0.45 7.7 8.69 50 0 40 60 40 55 00 0 80 5 0 0 50 0 90 40 70 40 0 0 0 50 0 60 0 00 00 0 0 90 0 40 80 80 80 0 5 40 80 80 90 90 80 98 60 60 00 80 70 60 00 70 60 80 90 80 70 70 60 90 84 80 8 90 80 80 0 80 00 60 70 70 00 0 0 80 65 70 Var Vİ: vücut kitle indeksi, SB: sistolik kan basıncı, DB: diyastolik kan basıncı, HT: hipertansiyon, DM: Diabetes Mellitus, HL: hiperlipidemi
Tablo 9 devam. Grup ve deki hastaların özellikleri ve genel sonuçları Grup Mİ ABG Antia Tiro Hep nx BB ADi Nitrat Asp lo Yok Yok Yok Var Mİ: miard infarktüsü öyküsü, ABG: koroner arter by-pass greft operasyonu, Antia: antiagragan kullanımı, Tiro: tirofiban, Hepa:heparin, nx: enoxaparine, BB: beta bloker, ADi: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü, Asp: aspirin, lo: klopidogrel 4
Tablo 9 devam. Grup ve deki hastaların özellikleri ve genel sonuçları Grup LDL hscrpb hscrp hscrp FVIIb FVII FVII vwfb vwf vwf 09.00 0.00 87.00 05.00 4.00 78.00 94.00 84.80.00 0.00.00 90.00 6.00 58.00 85.9 59.00 7.00 06.00 7.00.00 00.60 59.00 6.00 7.00 0.00 0.40 8.00 6.60 08.40 6.00 44.00 97.00 44.00.60 68.60 0.00 5.80 58.0 47.00 80.00 4.50 6.90 8.0.80.50 0.0 7.0.0 5.00.0.0.0.0.60 4.80 6.50 6.0.40.0 5.0 0.60 5.60 4.70.70 0.0 0.70 9.60.0 9.50.00 0.0.00 4.60.0 4.0 6.50 6.70 5.50.90.70 8.50.60.00.70.80 8.60.60 8.50 6.40.00 4.80.0 7.80.00 7.0 8.60 7.40.60 6.00 8.50 9.60 7.0 6.00 9.00 8.0 0.40 4.60.0 9.0.0 0.70 6.90 5.60 6.50 6.00 6.40 6.0 6.60 5.40 5.80 7.80 6.0 5.70.80.0.0 6.90 9.40.70.90 4.40.0.0 8.0.0 8.60 5.60.80.0 8.90.80 4.60 5.50.00.0.40.40 9.50.0.60.7 8.40.90 6.40 4.70 6.60 7.0 7.00 4.40 4.50 4.00 0.00 89.00 96.00 0.00 87.00 4.00 46.00 9.00 0.00 94.00 95.00 74.00 0.00 85.00 9.00 96.00 90.00.00 6.00 0.00 0.00.00 4.00 7.00 80.00 8.00 0.00 00.00 0.00 70.00 60.00 90.00 56.00 99.00.00 70.00 5.00 9.00 0.00 9.00 04.00 8.00.00.00 8.00 6.00 4.00 78.00 6.00 0.00 96.00 78.00 6.00 8.00 06.00 00.00 9.00 46.00 4.00 87.00 8.00 0.00 6.00 4.00 78.00 5.00.00 6.00 57.00 7.00 00.00 00.00 88.00.00 06.00 7.00 9.00 00.00 09.00.00 8.00 9.00.00 7.00 4.00.00 4.00 9.00 6.00 06.00 0.00 8.00 4.00 84.00 88.00 00.00 0.00 84.00 9.00.00 4.00 09.00 55.00 4.00 9.00 64.00 76.00 4.00 48.00 69.00 7.00 94.00 99.00 5.00.00 86.00 0.00 99.00 5.00 9.00 7.00 4.00 9.00 7.00 57.00 78.00 4.00 54.00 9.00 5.00 44.00 68.00 88.00 57.00 6.00 5.00 7.00 6.00 5.00 45.00 88.00 8.00 0.00 48.00 68.00 8.00 64.00 4.00 5.00.00 78.00 6.00.00 54.00 60.00 6.00 77.00 5.00 45.00 5.00 75.00 84.00 5.00 7.00 76.00 6.00 54.00 65.00.00.00 59.00 0.00 96.00 7.00 0.00 64.00 47.00 8.00 6.00 49.00 8.00 40.00 0.00.00 6.00 69.00 86.00 05.00 5.00 50.00 87.00 5.00 7.00 8.00 64.00 86.00 57.00 57.00 7.00 89.00 8.00 64.00 9.00 97.00 96.00 84.00 6.00 77.00 40.00 0.00 59.00 5.00 49.00 99.00 45.00 66.00 94.00 47.00 68.00 87.00 8.00 65.00 86.00 9.00 76.00 64.00 59.00 9.00 7.00 89.00 4.00 80.00 56.00 54.00 55.00.00 46.00 48.00 57.00 LDL: düşük dansiteli lipoprotein, hscrpb: yüksek duyarlıklı c-reaktif protein bazal düzeyi, hscrp: yüksek duyarlıklı c-reaktif protein. hafta düzeyi, hscrp: yüksek duyarlıklı c-reaktif protein. hafta düzeyi, FVIIb: faktör VII bazal düzeyi, FVII: faktör VII. hafta düzeyi, FVII: faktör VII. hafta düzeyi, vwfb: von willebrand faktör bazal düzeyi, vwf: von willebrand faktör. hafta düzeyi, vwf: von willebrand faktör. hafta düzeyi 5
Tablo 0. Grup deki hastaların özellikleri ve genel sonuçları Grup Protokol İsim cinsiyet Yaş Vİ SB DB HT DM HL sigara 6 97 89 6086 0646 654 599 50 44 6 57 409 459 889 484 408 455 9 ŞT ZC AO OÇ MB MB NÖ NG ŞS ŞŞ G İA NA ŞT H MS A ZA H AÖ 85 45 64 50 60 78 75 65 78 67 55 64 79 70 78 65 5 60 60 69.05 6.8 0.86.87 8.0.0.99.0 7.9.49 5.8 6.89.89 6.94.87 6.05 0.48 0.78 4.09 5.9 0 00 50 0 40 0 55 55 40 40 50 0 40 70 60 0 0 40 00 40 80 80 90 90 80 80 00 00 80 80 05 80 85 00 90 60 85 80 70 70 Vİ: vücut kitle indeksi, SB: sistolik kan basıncı, DB: diyastolik kan basıncı, HT: hipertansiyon, DM: Diabetes Mellitus, HL: hiperlipidemi 6
Tablo 0 devam. Grup deki hastaların özellikleri ve genel sonuçları Grup Mİ ABG Antia Tiro Hep nx BB ADi Nitrat Asp lo Var Yok Yok Mİ: miard infarktüsü öyküsü, ABG: koroner arter by-pass greft operasyonu, Antia: antiagragan kullanımı, Tiro: tirofiban, Hep: heparin, nx: enoxaparine, BB: beta bloker, ADi: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü, Asp: aspirin, lo: klopidogrel 7
Tablo 0 devam. Grup deki hastaların özellikleri ve genel sonuçları Grup LDL hscrp hscrp hscrp FVII FVII FVII vwf vwf vwf 0.00 79.80.00.80.60 08.00 88.00 65.80 6.00 9.00 78.00 4.80 68.80 99.00 40.00 4.00 8.00 90.00 4.0 98.50 8.60 5.0 5.0 0.90.00 0.0 8.70.60.90.80 6.0.90 5.60.0 7.80.60 7.00 4.80 6.50 5.0.0.80 4.0.0 0.0 9.40.40 6.0.70 4.90 4.80.50 6.50 5.60 6.0.0 7.00 5.70 6.0 7.0 9.60.50.0.7.7.70.40.0.70 6.0.00.0 6.50.00 6.60.70 7.0 5.90 5.50 7.80 70.00 75.00 6.00 4.00 45.00 9.00 6.00 80.00 86.00 54.00 45.00 48.00 04.00 69.00 5.00.00 9.00 94.00 94.00 0.00 8.00 85.00 9.00 7.00 5.00 9.00 5.00 9.00.00 0.00 94.00 59.00 07.00 0.00 60.00 48.00 80.00 5.00 4.00 05.00 77.00 9.00.00.00 0.00 9.00 6.00 07.00 00.00 88.00 05.00 7.00 0.00.00 59.00 00.00 89.00.00 6.00 0.00 97.00 6.00 77.00.00 60.00 88.00 49.00 75.00 4.00 8.00 5.00 67.00 59.00 4.00 57.00.00 60.00 94.00 7.00 54.00 86.00.00 9.00 9.00 7.00 46.00 7.00 54.00 55.00 78.00 84.00 5.00 90.00 70.00 7.00 5.00 5.00 95.00 8.00 5.00 7.00.00 4.00 80.00.00 07.00 45.00 59.00 5.00.00 7.00 75.00 86.00 5.00 66.00 5.00 7.00 65.00 94.00 5.00 LDL: düşük dansiteli lipoprotein, hscrpb: yüksek duyarlıklı c-reaktif protein bazal düzeyi, hscrp: yüksek duyarlıklı c-reaktif protein. hafta düzeyi, hscrp: yüksek duyarlıklı c-reaktif protein. hafta düzeyi, FVIIb: faktör VII bazal düzeyi, FVII: faktör VII. hafta düzeyi, FVII: faktör VII. hafta düzeyi, vwfb: von willebrand faktör bazal düzeyi, vwf: von willebrand faktör. hafta düzeyi, vwf: von willebrand faktör. hafta düzeyi 8
TARTIŞMA Araştırmamızın sonucunda AS tanısı alan hastalarda erken dönemde başlanan yüksek doz (80 mg) atorvastatin tedavisinin. haftada inflamasyonun göstergesi olan hscrp düzeyini anlamlı azalttığı, düşük doz (0 mg) atorvastatin tedavisi ile. haftada anlamlı olmayan artış olduğu saptandı. Ayrıca hem yüksek hem de düşük doz atorvastatin tedavisi ile vwf düzeylerinde plasebo grubunda gözlenen. haftadaki anlamlı artışın oluşmadığı ve baskılandığı görüldü. Bulgularımız, AS erken evrelerinde teorik olarak baskılanması arzu edilen inflamasyon ve koagülasyon sistemi belirteçlerinde statin tedavisinin olası etkinliğini ve bu etkinliğin sağlanmasında gerekli ilaç dozunu ortaya çıkarmada şu anki bilgilerimize ışık tutmuştur. Akut koroner sendromda inflamasyonun kritik role sahip olduğu bilinmektedir. ararlı olan aterosklerotik plağın bütünlüğü inflamasyonun aktivasyonuyla bozulur ve koagülasyon sistemi aktive olup pıhtı oluşumu başlar. Bir akut faz reaktanı olan CRP inflamasyon ve doku hasarının lığını gösteren hassas bir belirteç olarak kullanılmaktadır. AS de CRP serum düzeyi ilk 4 saat içinde yükselmeye başlar, 7 saatte en yüksek düzeye ulaşır ve 7. günden itibaren düşmeye başlar (). Statinlerin CRP düzeylerini uzun dönemde azalttığı, kardiyovasküler mortalite ve morbiditede azalma sağladıklarını gösteren çalışmalar mevcuttur (,). Liuzzo ve ark. () kararsız angina pektorisli hastalardan başvuru anındaki hscrp düzeyleri > mg/l olanlarda daha fazla hastane içi olay gözlemişlerdir. AS li (ST elevasyonsuz Mİ ve kararsız angina pektoris) hastalarla yapılan, MIRACL çalışmasında 80 mg atorvastatin tedavisi ile plasebo karşılaştırılmıştır. Çok merkezli, 086 hastayı içeren bu çalışmada 6 haftalık takip sonunda serum IL-6, hscrp ve serum amiloid-a düzeyleri 9
karşılaştırılmıştır. Çalışma sonunda her iki kolda da üç parametrede azalma olduğu, plasebo ile karşılaştırıldığında atorvastatin grubunda hscrp ve serum amiloid-a düzeylerinde anlamlı azalma bildirilmiştir (50). PROV-IT çalışmasında da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Çalışmaya ST elevasyonlu Mİ, ST elevasyonsuz Mİ ve kararsız angina pektorisli 49 hasta klinik olarak stabilize olduktan sonra alınmış, 80 mg atorvastatin, 40 mg pravastatin ve plasebo olacak şekilde randomize edilmişlerdir. hscrp düzeylerinde 0 gün ve 4 ay sonraki değerlendirmelerde 80 mg atorvastatin grubunda, 40 mg pravastatin grubundan anlamlı olarak daha fazla azalma görülmüştür. Ayrıca bu çalışma hscrp düzeyi 4. mg/l üzerinde olan hastalarda 0.9 mg/l altında olan hastalara göre anlamlı olarak daha fazla kardiyak ölüm görüldüğü bildirilmiştir (54). A to Z çalışmasında AS li hastalarda 40 mg simvastatin ile plasebo karşılaştırılmış, 4 aylık takip sonunda her iki grupta CRP düzeylerinde benzer azalma görülmüştür (57). RVRSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) çalışmasında koroner arter hastalarında 80 mg atorvastatin ve 40 mg pravastatin tedavisi aterosklerotik plağı geriletmesi açısından karşılaştırılmış, 8 aylık takip sonunda atorvastatin ile aterosklerotik plakda anlamlı gerileme ve CRP düzeylerinde azalma olduğu gösterilmiştir. Atorvastatin grubunda CRP düzeylerinde bazale göre %6.4 azalma olduğu bildirilmiştir (58). Çift kör, randomize bir çalışmada AS li 90 hasta 40 mg atorvastatin ve plasebo ile karşılaştırılmıştır. Çalışmaya bazal CRP düzeyi.4 mg/dl ve üzerindeki hastalar alınmış, hastane çıkışı ve ay sonrasında serum CRP düzeyleri karşılaştırılmıştır. Hastane çıkışında ve ay sonrasında her iki grupta da azalma olduğu, atorvastatin grubundaki azalmanın (%6 ve %84) plasebo grubuna göre daha fazla (% ve %0) olduğu bildirilmiştir (59). Randomize, çok merkezli klinik çalışmalarda yüksek doz statin tedavisi ile uzun dönemde CRP düzeylerinde azalma ve belirgin klinik yarar sağlandığı görülmektedir (,,,46-50). rken dönemde ise statinlerin inflamasyon sistemi üzerine olan etkileri çok iyi bilinmemektedir. Çalışmamızın amaçlarından biri de, erken dönemde verilen atorvastatin tedavisinin inflamasyonun daha aktif olduğu bu dönemde CRP üzerine etkinliğini araştırmaktı. Plasebo grubunda. hafta düzeylerinde bazale göre %8 anlamlı artış,. hafta düzeylerinde bazale göre anlamlı olmayan azalma görüldü. Seksen mg/gün atorvastatin alan grupta ise plasebo grubundan farklı olarak CRP düzeylerinde bazale göre. haftada %8 anlamlı azalma,. haftada ise bazale göre %5 anlamlı azalma saptandı. Plasebo grubunda hscrp düzeyi doğal seyrinde artış ve azalma gösterirken, 80 mg/gün atorvastatin tedavisi ile bu seyrin baskılanabildiği ortaya kondu. On mg/gün atorvastatin alan grupta ise plasebo grubuna kıyasla. haftada hscrp düzeyi bazale göre anlamlı olmayan hafif bir artış gösterirken;. 0
hafta düzeylerinde bazale ve. haftaya göre anlamlı olmayan azalma oldu. Yüksek doz atorvastatin tedavisi ile AS de erken dönemde inflamasyon sisteminin etkin düzeyde baskılandığı, ancak 0 mg/gün atorvastatin tedavisi ile bu baskılanmanın sağlanamadığı görülmektedir. PROV-IT ve MIRACL çalışmalarında, AS li hastalarda erken dönemde başlanan yüksek doz statin tedavisinin 0 gün ve 4 ay sonraki kontrollerde CRP düzeylerini anlamlı olarak azalttığı gösterilmişti (50,54). Bizim çalışmamızda ise yüksek doz atorvastatin tedavisi ile bu etkinin daha da erken sağlanabileceği ve CRP düzeylerinde anlamlı azalmanın başladığı gösterildi. Von Willebrand Faktör düzeyleri AS de 4 saat içinde yükselmeye başlar ve 48-7 saatte pik yapar, yaklaşık 4 günde bazal düzeylerine geri döner (60). Hiperlipidemik hastalarda statin tedavisi ile vwf, FVII ve diğer bazı pıhtılaşma sistemi elemanlarının düzeylerinde azalma sağlandığı gösterilmiştir (5,6). oroner arter hastalığı olanların sağlıklı kontrol vakaları ile karşılaştırıldığı bir çalışmada koroner arter hastalarında vwf düzeylerinin kontrol vakalarından belirgin olarak fazla olduğu bulunmuştur (6). Son zamanlarda farklı statinlerin AS li hastalarda vwf ve FVII düzeylerine etkilerini araştıran küçük çaplı çalışmalar yapılmıştır. Bir çalışmada 90 ST elevasyonsuz Mİ hastasında 0 mg/gün atorvastatin, 40 mg/gün atorvastatin ve 40 mg/gün pravastatin tedavileri karşılaştırılmıştır. Bazal,. hafta ve. hafta vwf düzeyleri karşılaştırıldığında hafta sonunda hem 0 mg/gün hem de 40 mg/gün atorvastatin tedavisi ile istatistiksel olarak anlamlı azalma olduğu bildirilmiştir (6). Tousoulis ve ark. (6) kararsız angina pektorisli 40 hastada 0 mg/gün atorvastatin tedavisi ile plaseboyu karşılaştırdılar. Bazal,. hafta ve 6. haftada vwf, FVII, faktör V, antitrombin III, t-pa düzeyleri karşılaştırıldı. Sonuçta hem atorvastatin hem de plasebo grubunda FVII düzeylerinde. haftada anlamlı artış olduğu, 6. haftada plasebo grubunda anlamlı azalma, 0 mg atorvastatin grubunda anlamlılığa ulaşmayan azalma olduğu bildirilmiştir. vwf düzeylerinde ise plasebo grubunda. haftada anlamlı artış olurken, 0 mg atorvastatin grubunda anlamlı değişiklik olmadığı, 6. hafta düzeylerine bakıldığında her iki grupta da. haftaya göre anlamlı azalma görüldüğü bildirilmiştir. Sonuç olarak AS li hastalarda erken dönemde uygulanan 0 mg/gün atorvastatin tedavisinin vwf düzeylerindeki artışı önlediği, FVII ve diğer parametrelerde plasebo grubuna benzer değişiklik olduğu bildirilmiştir. Çalışmamızda, vwf düzeylerine bakıldığında 0 mg ve 80 mg atorvastatin gruplarında bazale göre. hafta ve. hafta düzeyleri arasında anlamlı fark bulunmadı. On