T.C. Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Klinik Şefi:Prof.Dr.Osman Tanık GUİLLAİN-BARRÉ HASTALARINDA

T.C. Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Klinik Şefi:Prof.Dr.Osman Tanık GUİLLAİN-BARRÉ HASTALARINDA İNTRAVENÖZ İMMUNGLOBULİN TEDAVİ SONUÇLARI (Nöroloji Uzmanlık Tezi) Dr.Yeşim GÜZEY ARAS İstanbul 2005

ÖNSÖZ Nöroloji uzmanlık eğitimim sırasında bilgi ve deneyimlerini aktaran bana her konuda destek veren hocam Prof.Dr.Osman Tanık a, Eğitimime katkısından ve ağabey yaklaşımından dolayı Şef yardımcısı Uzm.Dr.Parnoh Samurkaş a, İhtisasım süresince başhekimlik görevinde bulunan Uzm.Dr. Fehmi Baran a Rotasyonlarım süresince değerli katkılarından dolayı Prof.Dr.Mefküre Eraksoy a, Doç.Dr.Necati Yeniceye,Doç.Dr.Sefa Saygılı ya ve Uzm.Dr. Zuhal Yapıcı ya, Desteklerinden dolayı Uzmanlarımız Dr. Canan Bolcu Emir,Dr. Jale Ağaoğlu, Dr.Serpil Moralı, Dr.Fulden Aktaş, Dr.Tülay Yetkin e, Birlikte çalışmaktan büyük zevk aldığım tüm asistan arkadaşlarıma, Dr. İsmet Kandemir e ve hemşire arkadaşlarıma Eğitim ve çalışma hayatım süresince beni destekleyen maddi ve manevi açıdan her zaman yanımda olan annem, babam ve kardeşlerime, Beni her konuda yüreklendiren ve yanımda olan eşime, Eğitimimde katkısı olan herkese sonsuz teşekkürler ederim. Dr.Yeşim GÜZEY ARAS İstanbul-2005

İÇİNDEKİLER Sayfa No KISALTMALAR...1 GİRİŞ...2 GENEL BİLGİLER...4 AMAÇ...31 MATERYAL METOD...33 BULGULAR...35 TARTIŞMA...45 SONUÇLAR...50 KAYNAKLAR...52

KISALTMALAR ABD:Amerika Birleşik Devletleri ADH:Anti Diüretik Hormon AIDP:Akut Inflamatuar Demyelinizan Polinöropati AMAN:Akut Motor Aksonal Nöropati AMSAN:Akut Motor Sensoriyal Aksonal Nöropati BOS:Beyin Omurilik Sıvısı C.jejuni:Campylobacter jejuni EKG:Elektrokardiografi EMG:Elektromyografi GBS:Guillain-Barré Sendromu GIS:Gastrointestinal Sistem HIV:Human immunodeficiency Vırus IL:İnterlökin IVIG:İntraVenöz İmmun Globulin MSS:Merkezi Sinir Sistemi NINCDS:National Istutute Neurologic and Comminicative Disorders and Stroke SPSS:Stastical Packege for Social Science TNF:Tümör nekroz faktör ÜSYE:Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu

GİRİŞ Guillain-Barré sendromu (GBS) polinöropatiler grubu içersinde yer alan Periferik Sinir Sistemini, Otonom Sinir Sistemini ve Kranial Sinirleri tutan bir hastalıktır. Polionun dünyanın büyük bir bölümünde eradike edilmesinden sonra akut flask paralizilerin en yaygın sebebi olarak ortaya çıkmaktadır. Toplumda çok sık görülmemesine rağmen erken tanı ve tedavi hastalığın prognozu açısından çok önemlidir. Yaklaşık olarak 100 yıla yakın bir süredir tanınan bu hastalığın tedavisi ile ilgili veriler yakın zamana dayanmaktadır. Tedavi amacı ile GBS de bir çok ajan kullanılmıştır. Klinik ve deneysel çalışmalar GBS nin immün aracılı bir periferik sinir hastalığı olduğunu doğrular niteliktedir. Buradan hareketle ortaya çıkan immünoterapiler son yıllarda GBS de mortaliteyi 10 kat azaltmıştır. Guillain-Barré tedavisinde intravenöz immünglobulinler ilk kez yaklaşık olarak 20 yıl önce kullanılmaya başlamıştır. İlk yapılan çalışmalarda az sayıda hasta üzerinde denenmiş ve yaralı olabileceği gösterilmiştir. Daha sonra yapılan çok sayıda hastayı içeren çalışmalarda ve bu çalışmaların toplandığı meta analizlerde intravenöz immünglobülin tedavisinin bu hastalarda iyileşme sürecini hızlandırdığı, mortaliteyi ve morbiditeyi azalttığı gösterilmiştir. Bir diğer tedavi seçeneği olan plazmaferezin uygulanma zorluğu, özel gereç ve ekipman gerektirmesi, belli merkezlerde yapılabilmesi,komplikasyon riski ve görece daha pahalı olması intravenöz immünglobülin tedavisine olan ilginin artmasına neden olmuştur. Her iki tedavi yöntemini karşılaştırmak amacı ile yapılan çalışmaların bir çoğunda birbirlerine üstünlükleri saptanamamıştır. Son yıllarda özellikle pediatrik yaş grubunda intravenöz immünglobulinler tedavide birinci seçenek olarak kullanılmaya başlamıştır.

Bu çalışmaya Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniğine 1996-2005 yılları arasında başvuran hastalar alındı. 2002-2005 yılları arasındaki olgular prospektif, 1996-2002 arasındaki olgular retrospektif olarak çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya öykü özelliği, nörolojik muayenesi, elektromyografik incelemesi, BOS bulguları ile Guillain-Barré tanısı alan ve intravenöz immünglobülin tedavisi uygulanan hastalar alındı ve elde edilen tedavi sonuçları literatür eşliğinde tartışıldı.

GENEL BİLGİLER Guillain Barré sendromu akut yada subakut ilerleyici flask paralizi ile karakterize inflamatuar demyelinizan poliradikülonöropatiler grubu içerisinde yer alır (1,2). Günler içerisinde ilerleyen simetrik kas güçsüzlüğü ve arefleksi ile karakterize periferik sinir sisteminin immun aracılı hastalığıdır (3). GBS terimi pratikte hastalığın en sık rastlanan klasik inflamatuar demyelinizan formu için kullanılır. Çocukluk çağından ileri yaşa kadar her yaşta görülebilir. Birbirleriyle klinik yönleri ile, bazen de daha çok laboratuar özellikleri ile ayrılan farklı alt grupları vardır (4). İlk kez 1859 da Landry polioya bağlı olmayan asendan hızlı ilerleyen paralizi tarif etmiştir (5). 1916 yılında hastalığa Guillain-Barré ismi verilmiş ve bu iki araştırmacı hastalığın en önemli özelliklerini tarif etmiştir (6). 1950 den önce Guillain-Barré sendromu tanısı sadece akut paralitik sendromu kapsıyordu. Ancak Fisher kliniğinde ataksi, arefleksi ve oftalmopleji bulunan yeni bir kavram tanımladı (7). Bu olguda GBS de bulunan en önemli bulgu olan kas güçsüzlüğü yoktu. Fisher bu hastalığın da GBS spektrumu içinde değerlendirilmesi gerektiğini savundu. Sonradan akut disotonomik nöropatide bu spektrum içerisine alındı. Ana hatları ile GBS öncesinde bir infeksiyonun bulunduğu, BOS incelemesinde albüminositolojik disosiasyon ve sural sinirde perivasküler inflamasyonun saptandığı akut ya da subakut başlangıçlı monofazik nöropati olarak tanımlandı (8,9). Klasik GBS deki klinik, elektrofizyolojik ve patolojik bulgular myeline karşı gelişen immun aracılı bir reaksiyonun varlığını gösterdi. Bu bahsedilen tipe kısaca AIDP adı verildi (4,10). 1986 yılında Feasby ve arkadaşları özellikle ağır seyreden GBS olgularında myelinden ziyade aksonun komponentlerine karşı gelişen immünaracılı yanıt tespit ettiler. Bu hastalarda hızla axonal dejenerasyon geliştiği ve sıklıkla iyileşmenin tam olmadığını gözlediler (11,12). Bu araştırmacılar bu olguların da GBS spekturumu içinde değerlendirilmesi

gerektiğini savundular. Daha sonradan yapılan bu konu ile ilgili bildirilerle birlikte belirgin olarak aksonal prosesten kaynaklanan bu klinik tablonun defined GBS olduğu doğrulandı. GBS nin bu formu daha sonradan Akut Motor Sensorial Aksonal Nöropati yada kısaca AMSAN olarak adlandırıldı ve GBS li olguların yaklaşık olarak %3 ile %5 inde görüldüğü saptandı (13,14). 1991 yılının başlarında Çin den Shijiazhuang GBS nin myeline karşı gelişen reaksiyondan kaynaklanan tek ve basit bir hastalık olmadığını yaptığı çalışmalarla göstermiştir (13,15). Bu çalışmaların sonucunda tipik AIDP formundan klinik olarak ayırdedilemeyen Akut Motor Aksonal Nöropati ya da kısaca AMAN formunu tanımlamıştır. AIDP ve AMAN formları arasında epidemiyolojik farklılıklar tanımlanmıştır. AIDP formu ile GBS nin aksonal formu arasındaki en önemli farklılıklar biopsi materyalinin incelenmesi ile ortaya konur. Griffin ve arkadaşları GBS nin demyelinizan formu ( AIDP) ve aksonal formunun (AMAN ve AMSAN) farklı antijenik yapılara karşı gelişen immunaracılı yanıttan kaynaklandığını göstermiştir (14,16,17). GBS adı altında değerlendirilen bu farklı hastalıkların genel olarak benzer bir seyri takip ettikleri saptanmıştır. EPİDEMİYOLOJİ İnsidansı yaklaşık olarak gelişmiş ülkelerde 0.4-4/100.000 dir (18). ABD ve Kanada da yılda yaklaşık 3500 yeni olgu ortaya çıkmaktadır. 2 ay ile 95 yaş arasında her yaş grubunda ve her ırkta görülebilir (19,20). İnsidansı yaş ile birlikte artmasına rağmen bazı çalışmalarda 15 ile 30 yaş arasında pik yaptığı saptanmıştır (21,22). GBS nin mevsimle ilişkisi açısından herhangi bir kanıt bulunamamıştır. Fakat özellikle Çin,Mexika, İspanya ve Kore de yaz aylarında pik yaptığına ilişkin veriler saptanmıştır. Çin de yaz aylarında pik yapması Campylobacter jejuni ye bağlı AMAN formunun burada daha sık görülmesi ile açıklanmaya çalışılmıştır (23). AMAN formu Japonya, Çin ve 3. dünya ülkelerinde daha sık görülür. Avrupa da nadirdir. Türkiye de GBS

epidemiyolojisi ile ilgili sağlıklı veriler yoktur. 1977 yılında Rusya gribi aşılaması ve domuz gribi aşılamasına bağlı olarak GBS insidansında artma tespit edilmiştir. Miller-Fisher varyantı ile ilgili Japonya da yapılan epidemiyoloji çalışmalarında genellikle 40 yaş cıvarında başladığı, özellikle ilkbaharda sık görüldüğü saptanmıştır. En sık üst solumun yolu enfeksiyonlarından sonra görülür. Japonya daki GBS lerin %25 ini ABD dekilerin ise %1 ini oluşturur (24). GBS ÖNCESİNDE GÖRÜLEBİLECEK DURUMLAR Olguların %60-70 inde nörolojik semptomlar başlamadan yaklaşık 1 ile 4 hafta öncesinde geçirilmiş enfeksiyon tarif edilmektedir (25,26,27). Viral infeksiyonlar özelliklede üst solunum yolu enfeksiyonları en sık presipitan enfeksiyon olarak karşımıza çıkar. GBS deki spesifik viral infeksiyonların sıklığı ve insidansı hakkındaki bilgiler sınırlıdır. Viral patojenlerin bir çoğu bu hastalıkla ilişkili olarak bulunmuştur. Bu ajanlardan sonra ortaya çıkan GBS nin klinik tablosunda ayırdedici özellikler saptanmamıştır. Fakat bazı çalışmalarda spesifik patojene ait özellikler tanımlanmıştır (4). Citomegalovirüs enfeksiyonundan sonra ortaya çıkan klinik tabloda sıklıklı genç yetişkinlerin etkilendiği ve diğer patojenlerden sonra ortaya çıkan hastalıklardan daha sık olarak solunum yetmezliğine neden olduğu gösterilmiştir (28,29). Human Immunodeficiency Virüs ilişkili GBS de sıklıkla BO ta yüksek derecede pleositoz saptanmıştır (30). Bakteriyel enfeksiyonlarla GBS arasındaki ilişki uzun yıllardır bilinmektedir. C. Jejuni ile GBS arasındaki ilişki ilk kez 1982 yılında C.Jejuni entiritinden 2 hafta sonra GBS gelişen 45 yaşındaki erkek hastada tanımlanmıştır (31). ABD de C.Jejuni görülme sıklığı U.S. Centers for Disease Control and Prevention verilerine göre yaklaşık olarak 1000/100.000 dir. ABD de her yıl yaklaşık 2.5 milyon C.jejuni ye bağlı enterit vakası görülmektedir. 1058 C.Jejuni enfeksiyonundan 1 inde GBS gelişmektedir.

Bu konuda yapılan bir çok çalışmada Campylobacter jejuni enteritinin özellikle de axonal formlarda tek başına olguların %30 ile %40 ından sorumlu olduğu gösterilmiştir (32). Yuki ve arkadaşları C.jejuni ile ilişkili GBS olgularında yaptığı bir çalışmada C.jejuni O:19 suşunun olguların yarısından sorumlu olduğunu saptamışlardır. Miller Fisher varyantında %38 oranında O:2 suşu saptanmıştır (33). GBS ile ilgili olabilecek diğer durumlarda Tablo 1 de gösterilmiştir (25,26,27). TABLO 1 GBS ÖNCESİNDE GÖRÜLEBİLECEK DURUMLAR VİRAL ENFEKSİYONLAR SİSTEMİK HASTALIKLAR Epstein-Bar virüs Hodgkin hastalığı Cytomegalovirüs Kronik lenfositik lösemi Human immunodeficiency virüs Hipertroidi Haemophilus Influenza Kollajen vasküler hastalıklar Coxsackie virus Sarkoidoz Herpes simplex Renal hastalıklar Hepatit A ve C virus DİĞER DURUMLAR BAKTERİAL İNFEKSİYONLAR Gebelik Campylobacter jejuni Cerrahi Mycoplasma pneumoniae Kemik iliği transplantasyonu Escherichia coli Aşılama PARAZİTİK İNFEKSİYONLAR Malaria Toxoplasmosis 1995 yılında HO ve arkadaşlarının Çin de yaptığı bir çalışmada AIDP hastaların %42 sinde ve AMAN lı hastaların %76 sında C. Jejuni enfeksiyonu saptanmıştır. Bu organizma diare ile birlikte giden gastroenterite neden olur ve güçsüzlük enfeksiyondan yaklaşık 7-14 gün sonra ortaya çıkar. Dışkı kültürü genellikle negatiftir ve tanı serolojik testlerle konur. Diğer

yaygın görülen bakteriyel enfeksiyonlar Mycoplasma pneumoniae ve Escherichia coli dir. PATOLOJİ VE İMMÜNOPATOGENEZ AIDP nin patolojisi ve immünopatogenezi yıllar süren gözlemlere dayanmaktadır (15,34,35). Başlıca histopatolojik bulgular normal myelinin kendisine ve Schwann hücresi bazal laminasına makrofaj penetrasyonu ve periferik sinir sisteme lenfosit infiltrasyonudur. Buna bağlı olarak da sinir liflerinde segmental demyelinizasyon gelişir. Sinir köklerinden distal intramusküler sinir dallarına kadar periferik sinirlerin her tarafında bu lezyonlar görülmekle birlikte daha çok motor kökler ve proksimal pleksus segmentleri tutulur (36). GBS nin AIDP formundaki selüler değişikliklerin bir çoğu sinir köklerinden ve daha az olarak da periferik sinir lifinin kendisinden kaynaklanır. Asbury, Arnason ve Adams ın 19 ex olmuş hasta üzerinde yaptıkları çalışmalardaki bulguları daha sonraki çalışmalar için basamak oluşturmuştur (34). Bu olgularda inflamatuar hücrelerin infiltre olduğu bölgelerde myelinde bozulma saptanmıştır. En çok infiltre olan hücre lenfosittir. Makrofajlar myelin atıklarının fagositozundan sorumludurlar.

Daha sonraki araştırmacılar sural sinir biopsilerinde ve otopsi çalışmalarında makrofaj aracılı demyelinizasyonun önemini ayrıca vurgulamışlardır (15,35,37). Hastalık başlangıcından 3,8 ve 9 gün sonra ex olan hastaların otopsi materyallerinin elektron mikroskopisi ve dokuların yüksek rezolüsyonlu immünositokimyası gibi bir çok çalışma AIDP immünopatogenezini açıklamaktadır.bu çalışmalar myelinli sinir liflerinin dış yüzeylerinde C3d ve terminal complement membranı atake eden komplex depolanmasını göstermiştir. Bu depolanma myelin kılıfın kendisinde değil Schwann hücrelerinin plasmalemmasında olmaktadır (38). Kompleman depolanması antikor aracılı olarak ortaya çıkar. Fakat spesifik antikor hala saptanamamıştır. İkinci önemli patolojik değişiklik myelin kılıfın dış yüzeyinde vezüküler myelin dejenerasyonunun ortaya çıkmasıdır. Bu proçes ilerler ve adaxonal myelin tutulur, sonuç olarak da myelin kılıfın büyük bir kısmı etkilenir. Veziküler değişiklikler makrofajların myelin laminayı soyarak ve bazal laminayı penetre ederek Schwan hücresi invazyonuyla gerçekleşir. Sağlıklı Schwan hücreleri çoğalarak anormal olanların yerini alırlar ve sinir remyelinize olur (4). Erken hümoral mekanizmaların AIDP patogenezindeki önemi bir çok çalışma ile desteklenmiştir. Serebrospinal sıvıda yapılan komplement aktivasyonundaki artış ile birlikte AIDP hastalarının serumlarında C5b-9 kompleksi saptanır. Sinir biopsi örneklerinde myelin kılıfta IgM ve kompleman depolanması saptanmıştır. Bu durum intravenöz immünglobulin ve plazma exchange tedavilerinin etkinliğini kanıtlar (39,40,41,42). AMSAN ın patolojik özellikleri özel bir değerlendirmeyi hak eder. Başlangıçtan haftalar sonra derin ve yüzeyel süperficial peroneal sinir biopsilerinde ağır derecede myelin kaybı ve axonal dejenerasyon saptanır (11,13,17,15). Erken dönemde yada geç dönemde yapılan otopsi çalışmaları aşırı derecede Wallerian benzer dejenerasyon ve dorsal ve ventral köklerde az sayıda demyelinizan lifler göstermektedir. Erken dönemlerde sinir köklerinde dejenerasyon daha belirgindir. Kullanılan özel boyalar ve ultrastrüktürel

analizlerde özellikle myelinli liflerin periaksonal bölgesinde makrofajlar görülmüştür. Daha nadir olarak makrofajlar Ranvier nodları aracılığı ile ya da direk olarak aksonal aralığa girerler (4). Bu immün atakla ilgili bir çok bulgu, aynı immünolojik proçesten kaynaklanan AMAN da daha ağır bir şekilde görülmektedir (11,13,15,17). AMAN ve AMSAN ın her ikisinin de Campylobacter jejuni infeksiyonunu takiben ortaya çıktığı biliniyor. C.jejuni nin spesifik boyalarla boyanan lipopolisakkarid glikokonjugatlarından GM1 ve GD1a tanımlanmıştır. AMAN ın majör patolojik özellikleri Griffin ve ark. tarafından gösterilmiştir (14,17). AMAN ve AMSAN ın en önemli özelliği perivasküler bozulmaya rağmen önemli bir lenfosit infiltrasyonunun olmamasıdır. Ek olarak dorsal kökler ve dorsal kök ganglionları, nadir dejeneratif lifler hariç, korunmuştur. Belirgin patolojik değişiklikler ventral köklerdeki büyük myelinli liflerde görülür. Motor komponenti bulunan 3,5,7,8,9 ve 12. kranial sinirler de periferik sinirlerle birlikte etkilenir. Sensoriyal lifler korunduğundan sural sinir biopsilerinde özellik saptanmaz. Ventral köklerde etkilenen büyük sinirlerdeki ilk değişiklikler ranvier nodları aracılığı ile uzanır.(17) ANTİGANGLİOZİD ANTİKORLAR GBS ye yol açan patolojik süreçleri periferik sinirlerin yapısında yer alan antijenlere karşı oluşan otoantikorların başlattığı kabul edilmektedir. Periferik sinir yapısında bulunan ve antijenik özellikleri olan gangliozidler GM1, GM2, GD1a, GD1b, GT1a, GQ1b dir. GBS li hastaların kanlarında oldukça yüksek oranda bu gangliozid alt gruplarına karşı gelişen antikorlar gösterilmiştir (43,44). Çin de GBS hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada özellikle AMAN formunda %60 oranında ve AIDP formunda %4 oranında GD1a ya karşı gelişen yüksek titrede IgG saptanmıştır (45). Motor liflerin nodal ve internodal membranlarında bulunan GM1 ve epitopu olan Gal(b1-3)GalNAc

özellikle AMAN formunda en önemli antijenik yapı olarak bulunmuştur (46,47). IgG anti-gm1 antikorlar GBS olgularında %25-60 oranında görülür. Bu gruptan antikorlara tüm GBS alt gruplarında rastlanmakla birlikte görülme sıklıkları motor ağırlıklı olgularda ya da AMAN ve AMSAN lı hasta gruplarında belirgin derecede daha yüksektir (45). Bu grup içerisinde belirli bir GBS alt tipi ile en anlamlı ilişkiyi gösteren IgG anti-gq1b antikorudur.bu antikor MFS olgularının %90 ında akut fazda yüksek titrede saptanır ve klinik düzelmeyle birlikte kaybolur. İlginç olarak AIDP ve AMSAN formlarında oftalmopleji gelişen hastalarda anti-gq1b antikoru serumda pozitif saptanırken oftalmoplejisi olamayan hastalarda negatif saptanmıştır (48,49,50). KLİNİK ÖZELLİKLER Vakaların %50 sinde semptomlar genellikle 2 haftalık bir prodromal dönem sonunda ortaya çıkar ve 2 ile 28 gün arasında devam eder. Progresyon 5 ile 10 gün devam eder. Nadiren bu süre 4 haftaya kadar uzayabilir. Genellikle monofaziktir nadiren relaps görülebilir. Hastaların yaklaşık olarak %90 ında tipik GBS nin karakteristik bulguları saptanır (51). Duyu semptomları ve paresteziler sıklıkla ağrıyla birlikte görülürler ve hastalığın başlangıcında saptanırlar. Hastaların yaklaşık olarak %90 ı ağrıdan şikayet eder (52). Ağrı genellikle derin acı yada bacakların alt bölümlerinde kalçada baldır kaslarında hissedilen acımadır. Bazı hastalar da rahatsız edici myalji ve artraljiden yakınır. Güçsüzlük duyusal belirtileri takiben ortaya çıkar ve bacaklardan başlayarak kollara yayılır. %10 hastada güçsüzlük kollardan başlayabilir. Nadir olarak güçsüzlük faringeal,boyun ve üst extremitede belirgindir. Bu tabloya servikalfaringealbrakial varyant denir (53). Belirgin olarak bacaklarda güçsüzlük (paraparetik varyant) daha az görülür. Fasiel güçsüzlük vakaların %60 ında saptanır. Vakaların %25 i ventilatör desteği gerektirir

(25,26,27,54). Derin tendon refleksleri ya yoktur yada belirgin olarak azalmıştır. Göz hareket anormallikleri saptandığında özel bir değerlendirme yapmak gerekir. Hastaların %15 inde hastalığın seyri sırasında oculomotor parezi görülebilir. %2-%3 komplet oftalmopleji gelişebilir (25,26,55). Özellikle ışık cevabının kaybolduğu asimetrik dilatasyon gibi pupil anormallikleri ve pitoz tipik GBS seyri içinde görülebilir. Bu anormallikler tek başına Fisher sendromu tanısı koydurmaz. Göz hareketlerindeki bozulma bu sendromun özelliklerinden sadece biridir. AIDP ve AMSAN da nörolojik muayenede eldiven çorap tarzı tüm duyu modalitelerinde azalma saptanır. Bazı olgularda derin duyu tutulumu ön planda olabilir. AMAN da duyu kusuru yoktur. Nadiren hastalar myelopatiye benzer seviye veren duyu kusurundan bahsedebilirler. Otonomik tutulum AIDP ve AMSAN tipinde çok yaygındır. Sıklıkla etkilenen hastalarda quadripleji ve respiratuvar yetersizlik vardır (56,57). Ropper ve arkadaşları tüm hastaların %65 inde değişik derecelerde otonomik tutuluş bulguları saptamıştır (25,26). Değişik derecelerde postüral hipotansiyon ve hipertansiyon yoğun bakım ünitelerinde en ciddi komplikasyondur. Kardiak aritmiler %70 oranında görülür. Özellikle sinüs taşikardisi yaygındır. Paroksismal atrial taşikardi, ileti blokları, asistol ve bradikardiyi içeren hayatı tehdit eden ritm bozuklukları çok daha ciddi problemler yaratır. Mesane disfonksiyonlarndan üriner retansiyon %10-%15 vakada görülür (51,58). Üriner inkontinans ise çok daha nadirdir. Barsak fonksiyon bozukluklarından konstipasyon sık olarak görülebilir. Fakat diare nadirdir.uzun süre hastanede yatan ve antibiotik alan hastalarda Clostridium difficile enterokoliti görülebilir. GBS seyrinde görülebilecek diğer nadir nedenlerde myokimi, işitme kaybı, papilödem, vokal kord parezisi, priapizm, myoklonus ve epilepsidir.

GBS TİPLERİ En sık görülen GBS tipleri aşağıdaki tabloda kas güçsüzlüğüne göre gruplandırılmıştır ve alt gruplar ayrıntılı olarak anlatılmıştır. TABLO- 2 TİPİK GBS VE VARYANTLARI (4) BELİRGİN KAS GÜÇSÜZLÜĞÜ İLE GİDENLER Akut Inflamatuar Demyelinizan Polinöropati (servikofaringeabrakial varyant) Akut Motor Aksonal Nöropati Akut Motor Sensorial Nöropati BELİRGİN KAS GÜÇSÜZLÜĞÜ OLMAYANLAR Miller Fisher Akut Panotonomik Nöropati AKUT INFLAMATUAR DEMYELİNİZAN POLİRADİKÜLONÖROPATİ GB sendromunun klasik formudur.olguların %90 ı bu gruptadır(4). Olguların 2/3 ünde daha önceden geçirilmiş bir infeksiyon yada provakatif bir durum vardır (59). Semptomlar pareztezilerle ve ağrı ile başlar. Daha sonra bu semptomları takiben bacaklarda kas güçsüzlüğü gelişir. %10 olguda güçsüzlük kollardan başlar nadirende yüzden başlayabilir (60). Güçsüzlük proximal ve/veya distal yerleşimli ve simetriktir. Komplet oftalmopleji %3-%5, parsiyel oftalmopleji %15 oranında görülür. %70 olguda VII. Kranial sinir tutulumu saptanır. Başlangıç semptomlarının %50 sini parezteziler oluşturur. Hastalık seyri boyunca %70 ile %90 oranında görülür. Ağrı yine olguların %70 inde saptanır. Ağrı genellikle nöropati ve immobilite ile ilgilidir. İyileşme fazında

ise daha çok dizestezi özellikle bacaklarda görülür. Duyu kaybı distallerde ve simetriktir ve tüm duyu modalitelerini tutar. Yine hastaların %70 inde erken dönemde tendon reflekslerinde kayıp vardır.ilk 1 hafta progresif olarak ilerler. En sık patella refleksi kaybolur. Biseps genellikle korunur. Otonomik bulgular düzensiz kan basıncı,kardiak aritmiler, mesane disfonksiyonu, konstipasyon ve abdominal distansiyondur. Hastaların %30 unda quadripleji ve yatağa bağımlılık gelişir.yaklaşık olarak olguların % 10 unda yoğun bakım ve entübasyon gerekir. Respiratuvar yetersizlik ortalama 7. gün başlar ve 4 ile 6 hafta arasında devam eder (61). Hastalık 4 hafta boyunca progrese olur. İyileşme genellikle 4. haftanın sonunda başlar. Hastaların %80 i 6 hafta içinde iyileşir.%15 hastada ağır sekeller bırakır, %3-%5 i ise hastalık nedeni ile kaybedilir (4). AKUT MOTOR SENSORİAL AXONAL NÖROPATİ (AMSAN) Klasik tipe oranla daha nadir görülür. Periferik sinirlerde inflamasyondemyelinizasyon yerine aksonal hasarın söz konusu olduğu bir GBS tipidir. Genellikle bir enfeksiyonu özelliklede C. jejuni enfeksiyonunu takiben ortaya çıkar. Ani bir güçsüzlükle başlar. Hızlı bir şekilde progrese olarak erken dönemde respiratuvar yetersizlik geliştirir (62). Hastalarda fasiel güçsüzlük, oftalmoparezi ve otonomik bulgular vardır. Klasik forma göre iyileşme çok uzun sürer (63). AKUT MOTOR AXONAL NÖROPATİ (AMAN) Sıklıkla C.jejuni enteritini takiben ortaya çıkar.c.jejuni in O-19 suşu hastaların %50 sinin kültürlerinde pozitif olarak saptanmıştır. Bu suş ile enfekte olduktan sonra nöropati gelişme riski 1/158 dir. Diğer C.jejuni infeksiyonlarından 6 kat fazladır. O-41 suşu daha çok Güney Afrika ve Meksika da görülür. Üst solunum yolu enfeksiyonlarından H. İnfluenza infeksiyonu Japonya da görülür, sıklığı %13 tür. Enfeksiyondan 4-12 gün sonra hastalık gelişir. Çin in kuzey bölgelerinde özellikle yaz aylarında genç yetişkinlerde ve çocuklarda görülür (64).

Kuzey Amerika da ve kuzey Avrupa da pür axonal olgular daha sık görülür. Belirgin olarak motor sinirleri tutar ve hızla progrese olarak solunum yetmezliği geliştirir. İyileşme AIDP ye benzerdir. Prognoz iyidir ve hızlı bir şekilde iyileşme görülür. Mortalite %5 ten azdır. Hastalar sekelli olarak düzelir (65,66) MİLLER FİSHER SENDROMU Genellikle 13 ile 78 yaş arasında ortalama 40 yaşında görülür. Özellikle ilkbahar aylarında görülür GBS tipleri içersinde görülme oranı %5 tir. Prodromal dönemde sıklıkla bir üst solunum yolu enfeksiyonu vardır. C. jejuni ve Hemophilus influenzae da görülebilir (67). Başlangıçta hastaların %80 inde diplopi vardır. Myalji,pareztezi, vertigo, ataksi eşlik eder. Hastaların tamamında simetrik ve asimetrik external oftalmopleji görülür. Pupiller anomali olarak %42 midriazis, %58 pitoz saptanır. Hastaların tamamında gövde yada extremite ataksisi saptanır. Arefleksi 1. haftayı takiben hastaların tamamında vardır. Distal yada fasiel dizestezi yada paresteziler % 24 oranında saptanır.duyu kaybı nadiren görülebilir.güçsüzlük % 20 oranında saptanır.orafaringeal ve fasiel güçsüzlük te saptanabilir. Hastalık günlerce yada birkaç hafta boyunca ilerleyebilir. Bu süre içersinde jeneralize güçsüzlükte gelişebilir. İyileşme 2 haftadan 2 aya kadar uzayabilir. Genellikle defisit bırakmadan iyileşir. AKUT PANOTONOMİK NÖROPATİ Genellikle parasempatik ve sempatik yetersizlikle karakterize nadir görülen bir varyantıdır (68). Özellikle kadınlarda ve tüm yaşlarda görülebilir. Vakaların %50 sinde gastrointestinal hastalık, üst solunum yolu enfeksiyonu yada gribal bir viral hastalık anamnezi vardır.spesfik viral bir infeksiyon belirlenememekle birlikte Herpes Simplex, İnfeksiöz Mononükleoz, Rubella, Herpes Zoster sorumlu tutulmuştur. Otonomik bozukluk sempatik ve parasempatik sistemleri birlikte tutar (69). Klinik bulguları başta sallantı hissi, ortostatik hipotansiyon, bulantı, kusma, diare, konstipasyon olabilir (4).

TANI KRİTERLERİ GBS tanısı klinik laboratuar ve elektrodiagnostik kriterlere dayanmaktadır. GBS diagnostik kriterleri ilk kez 1978 yılında Arthur K.Asbury başkanlığında oluşturulan NINCDS (National Institute Neurologic and Communicative Disorders and Stroke) komitesi tarafından yayınlanmıştır (70). I.Tanı İçin Gerekli Olan Özellikler A. External oftalmoparezi,bulber ve fasiel paralizi,gövdeyi ve 4 extremiteyi tutan ataksinin eşlik ettiği yada etmediği birden fazla extremiteyi tutan ilerleyici kas güçsüzlüğü B. Arefleksi.Genel arefleksi kuraldır ancak biceps ve patellada hiporefleksi diğer bulgular varsa yeterlidir. II.Tanıyı Güçlü Olarak Destekleyen Bulgular A.Klinik Özellikler 1.Progresyon.Motor güçsüzlük semptomları 4 hafta sürer. Hastaların %50 sinde 2 hafta %80 inde 3 hafta % 90 ından fazlasında 4 hafta sürer. 2.Göreceli olarak simetrik 3.Orta düzeyde duyusal semptom ve bulgular 4.Kranial sinir tutulumu. Sıklıkla bilateral %50 hastada fasiel güçsüzlük. Diğer kranial sinirler, dil ve yutma kasları ile extraoküler motor kaslar tutulabilir. 5.İyileşme. Progresyon bitiminden yaklaşık 2 ile 4 hafta sonunda gelişir. Bazen aylarca gecikebilir. 6.Otonomik disfonksiyon. Taşikardi, aritmi, postural hipotansiyon hipertansiyon, vazomotor semptomların varlığı tanıyı destekler. 7. Semptomların başlangıcında ateş olmaması Varyasyonlar 1. Semptomların başlangıcında ateş

2.Ağrı ile birlikte ağır duyu kusuru 3.Progresyonun 4 haftadan uzun sürmesi 4.Progresyon durmasından sonra iyileşmenin gözlenmemesi 5.Geçici mesane sfinkter kusuru 6.Santral sinir sistemi tutulumu.serebellar orijini düşündüren ataksi, dizartri, extansör plantar yanıt bulunabilir. B.Tanıyı Güçlü Olarak Destekleyen Beyin Omurilik Sıvısı Özellikleri 1.Hastalık semptomları başladıktan 1 hafta sonra beyin omurilik sıvısında protein düzeyi yükselir 2.Beyin omurilik sıvısında mm3 te 10 un altında mononükleer lökosit Varyasyonlar 1.Nadiren hastalık başladıktan 1 ile 10 hafta arasında protein yükselmez 2.Beyin omurilik sıvısında mm3 te 11 ile 50 mononükleer lökosit C.Tanıyı Güçlü Olarak Destekleyen Elektrodiagnostik Bulgular Yaklaşık olarak %80 sinir ileti hızında yavaşlama yada blok. İleti hızı normalin %60 ından daha azalmıştır. Tüm sinirler etkilenmez. Distal latanslar normalin 3 katına kadar uzamıştır.genellikle F-dalga cevabı sinir kökü ve trunkuslarının proximal kesiminde yavaşlamıştır. III.Tanı İçin Şüpheli Bulgular 1.Belirgin asimetrik kas güçsüzlüğü 2.Uzun süren mesane ve barsak disfonksiyonu 3.Başlangıçta mesane ve barsak fonksiyon bozukluğu 4.BOS2ta mm3 te 50 den fazla mononükleer lökosit 5.BOS ta polimorfonükleer lökosit 6.Kesin seviye veren duyu kusuru IV.Tanıyı Dışlayan Özellikler 1.Yakın bir zamanda hexakarbona maruz kalma 2.Anormal porfirin metabolizması göstergesi olan akut intermittan porfiri 3. Yakın zamanda geçirilmiş difteri hikayesi 4.Kurşun nöropatisi klinik bulguları

5.Pür sensorial sendrom 6.Poliomyelit, toksik nöropati, botulizm tanısı LABORATUAR BULGULARI GBS de tanıya en çok yardımcı olan laboratuar yöntemleri elektrofizyolojik incelemeler ve BOS incelemesidir. Rutin laboratuar incelemelerinde eritrosit sedimantasyon hızı, lökosit sayısı, CK düzeyinde hafif artış olabilir. Uygunsuz ADH salınımına bağlı hiponatremi görülebilir (71). Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme hastaların 1/3 ünde görülebilir (72). İmmün komplex birikimi nadiren glomerulonefrite neden olur ve bunun sonucunda hastalarda mikroskopik hematüri ve proteinüri gelişebilir (10). Sinirin gangliozid komponentlerine karşı gelişen antikorlarda kanda tespit edilebilir. GM1 yada GD1a antikorları sıklıkla C.jejuni enfeksiyonu ile birlikte görülen olgularda, GQ1b antikorları Miller-Fisher sendromu ile ilişkili olgularda saptanmıştır (73,74). Bununla birlikte yüksek antikor düzeyleri tedavi planını ve sonucu değiştirmez. BOS bulguları GBS tanısında çok önemli bir yer tutar. Genellikle protein düzeyi artmıştır fakat hücre artışı görülmez (albüminositolojik disosiyasyon ). Kan Beyin Bariyeri nin bozulmasına bağlı olan protein artışı genellikle 48 saatten sonra daha belirgin olarak da ilk haftadan sonra ortaya çıkar ve 3.-4. haftada en üst düzeye ulaşır. Olguların % 10 kadarında BOS protein düzeyi hiçbir zaman yükselmez. GBS li olguların BOS larında oligoklonal bandların varlığı ve artmış myelin bazik portein düzeyleri gösterilebilir (10). BOS taki hücre sayısı genel olarak mm3 te 10 mononükleer hücreyi geçmez (nadiren 50/mm3 mononükleer hücre görülebilir). BOS pleositozu ile seyreden bir GBS olgusunda HIV enfeksiyonu yada düşük bir olasılıkla Lyme hastalığı düşünülmelidir (71).

ELEKTROFİZYOLOJİK BULGULAR Elektrofizyolojik anormallikler olguların %90 nında saptanır. AIDP olgularında ilk anormal elektrofizyolojik bulgu genellikle uzun latanslı, düşük persistanslı yada kaydedilemeyen F yanıtlarıdır (75). Bu bulgu sinir kökleri yada pleksuslar gibi proksimal sinir segmentlerindeki demyelinizasyonu yansıtır. İlerleyen haftalar içinde multifokal demyelinizasyonla seyreden nöropatiyi gösteren elektrofizyolojik veriler yerleşir Motor iletim incelemelerinde sinir iletim hızları belirgin derecede ve multifokal nitelikte bir yavaşlama gösterir.sinir üzerinde uyarım noktası proksimale doğru kaydıkça iletim blokları ve kas yanıtlarında dispersiyonla karşılaşılır(71). İğne elektromyografisinde erken dönemde sadece motor ünite potansiyeli seyrelmesi izlenir. İlerleyen haftalarda az yada çok miktarda sekonder aksonal hasarın gelişmesiyle parsiyel denervasyon-reinnervasyonu gösteren bulgular görülmeye başlar. Polinöropatinin şiddetine bağlı olarak duysal aksiyon potansiyelleri geç latanslı ve düşük amplütüdlü olarak elde edilir yada kaydedilemez. Üst ekstremite distallerinde median ve ulnar sinir duyusal aksiyon potansiyelleri kaydedilemez yada çok düşük amplitüdlü bulunurken sural sinir duyusal aksiyon potansiyelinin elde edilebiliyor olması inflamatuar demyelinizan polinöropatiler için oldukça kuvvetli bir tanı kriteridir (71).

AMAN olgularında motor iletim incelemelerinde kas yanıtı amplitüdleri belirgin derecede düşük saptanır. Ayrıca iğne elektromyografisinde yoğun denervasyonu yansıtan fibrilasyon ve pozitif diken potansiyelleri ile seyrelmiş motor ünite potansiyeli aktivitesi görülür (76). Miller-Fisher olgularının elektrofizyolojik incelemelerinde başlıca duysal bir aksonopatiyi yansıtan bulgular elde edilir.duysal aksiyon potansiyelleri kaydedilemez yada düşük amplitüdlü bulunurken genellikle kayda değer düzeyde motor sinir iletim bozukluğu saptanamaz(71). Motor iletim incelemelerinde ekstremite distallerinden yapılan elektriksel uyarımla elde edilen kas yanıtı amplitüdlerinin çok düşük olması ağır motor akson hasarını gösterebileceğinden iyileşme açısından kötü prognozu gösteren bir faktör olarak ele alınır(71). KLİNİK SEYİR Nörolojik semptomlar genellikle birkaç günden 1 haftaya kadar ilerler. İlerleme nadiren 3 haftaya kadar uzayabilir. İyileşme 2 ile 4 hafta içersinde başlar. Nadiren birkaç aya kadar uzayabilir. Olguların %15 kadarında hiçbir nörolojik defisit kalmadan iyileşme görülür. Tedaviye rağmen hastaların % 25 i solunum desteğine ihtiyaç duyar. Çağdaş yoğun bakım koşullarına rağmen hastaların %3 ile %8 inde hastalık solunum yetersizliğine bağlı

sorunlar, pulmoner embolizm yada otonom bozukluklara bağlı kardiovasküler olaylar nedeni ile ölümle sonlanır (78). Tam bir fonksiyonel iyileşme 6 ay ile 1 yıla kadar uzayabilir. Hastaların %20 ile %30 unda kalıcı düşük ayak, el ve ayak parmaklarında belirgin güçsüzlük distal dizestezi gibi önemli derecede sekelli iyileşme görülür. %10 kadarıda yürüyemez haldedir (79). Hastaların %65 inde düşük ayak, extremite distallerinde güçsüzlük gibi minör problemler sekel olarak kalabilir. GBS de kötü prognozu gösteren özellikler Tablo 3 te sıralanmıştır(78). TABLO 3.GBS DE KÖTÜ PROGNOZU GÖSTEREN FAKTÖRLER KLİNİK GÖSTERGELER İleri yaş Ventilatör ihtiyacı Öncesinde geçirilmiş gastrointestinal infeksiyon Başlangıçtan itibaren hızlı porgresyon Ağır motor defisit Tedavinin geç başlanması ELEKTRODİAGNOSTİK GÖSTERGELER Aksonal dejenerasyonun derecesi Uyarılamayan sinirler ve fibrilasyon görülmesi Motor aksiyon potansiyelinin düşük olarak kalması TEDAVİ Spesifik immünömodülatör tedavilere rağmen GBS tedavisi akut dönemde gelişebilecek komplikasyonları önleme, iyileşmeyi kolaylaştırma ve destekleyici bakım tedavilerine dayanmaktadır. Minimal semptomları olanlar, plato fazında olanlar ve iyileşmesi tamamlananlar hariç mutlaka yoğun bakım şartlarını da sağlayabilecek bir sağlık kuruluşunda interne edilmelidir (80).

Hastaların yaklaşık 1/3 ünde bulber fonksiyonlar, kalp hızı, EKG, kan basıncı ve vital kapasite monitarizasyonu için yoğun bakım şartları gerekir. Hastalar azalmış respiratuar fonksiyonlar, otonomik tutuluş ve aspirasyon riski açısından dikkatle değerlendirilmelidirler. Solunum yetmezliği ve otonomik bulgular genellikle kas güçsüzlüğünün ağırlığı ile ilişkilidir fakat bazen ilişkisiz olarakta ortaya çıkabilir (71,80). I-DESTEKLEYİCİ TEDAVİ Daha öncede sözü edildiği gibi GBS nin seyri sırasında solunum yetersizliği başta olmak üzere hastanın yaşamını tehlikeye sokan bir çok sorunla karşılaşılabilir. Ağır felç ve çok sayıda tıbbi komplikasyonun görülebildiği akut dönemin geçmesinden sonra ise hastaların çoğu için yeniden normal, üretken bir yaşama başlama olasılığı vardır Bu nedenle GBS nin akut döneminde dikkatli ve özenli bir tıbbi bakımın uygulanması çok önemlidir (71). Hastalığın erken döneminde gelişebilecek solunum yetersizliği açısından dikkatli bir gözlem yapılması gerekir. Kas kuvvetsizliği belirgenleşen hastaların olanaklar elverdiğince yoğun bakım ünitelerine alınması gerekir. Zorlu vital kapasite ve maksimum inspirasyon basıncı 2 saatte bir izlenmelidir.yeterli oksijenasyon ve gelişmesi muhtemel hiperkapninin arteriyel kan gazları ile izlenmesi yararlıdır (81). Hastada solumun yetersizliğini gösteren klinik belirtilerinde dikkatle izlenmesi gerekir. Bununla birlikte diafragma yetersizliğinin klasik bulguları GBS li hastalarda görülmez (82). Solunum yetersizliği bulguları: huzursuzluk yada uyuklama hali, artan solunum sayısı, tek nefeste sesli olarak 20 ye kadar sayamama, aksesuar solunum kaslarının kullanımı, inspiryumda karın duvarının parodoksal içe hareketi ve öksürme kuvvetinin azalmasıdır. Vital kapasitenin hızlı düşüş göstermesi yada 15ml/kg ın altına inmesi halinde solunum yardımı uygulanmalıdır (83). Solunum cihazı ile yardım için başlangıçta trakeal intübasyon yeterli olur. Solunum yardımı uygulanan hastaların yaklaşık üçte birinde birkaç gün

içinde extübe edilmelerini sağlayacak kadar hızlı bir düzelme olur. Solunum yetersizliği 2 haftadan daha fazla uzayan olgularda trakeostomiye başvurulması gerekir(80). Otonom sinir sistemi bozuklukları özellikle kan basıncı,kalp ritmi ve sıvı dengesi açısından izlenmelidir (84). Düzensiz kan basıncı ve aritmi hayatı tehdit eden komplikasyonlardır. İstirahat esnasında ortaya çıkan sinüs taşikardisi yaygındır fakat tedavi gerektirmez. Ventriküler ektopi ve atrioventriküler ileti blokları ciddi taşikardi yada bradikardiye neden olurlar ve antiaritmik ilaçlarla tedavi gerekir. Hipotansiyon kardiovasküler otonomik bozukluğun bir göstergesidir ve mücadele için sıvı infüzyonları yapılabilir. Ağır derecede otonomik nöropatisi olan ve rehabilitasyon sırasında postüral hipotansiyon gelişen hastalarda tedavi başlanmalıdır. Hipertansiyon ancak uzun süreli ve şidetli olması halinde ve hastada iskemik kalp hastalığı varlığında tedavi edilmelidir (80). Otonom disfonksiyon nedeni ile antihipertansiflerle aşırı hipotansiyon oluşturma riski mevcuttur.bu amaçla kısa etkili alfa adrenerjik blokerler kullanılabilir (71). Hastanın beslenmesi diğer önemli bir genel bakım konusudur. Birkaç günlük bir intravenöz sıvı tedavisinin ardından besin yetersizliğine bağlı doku değişiklikleri ortaya çıkmaya başlayacağından, yutamayan hastalarda ilk hafta içinde nazogastrik tüp yada gastrostomi ile beslemeye başlamalı yada parenteral nütrisyon uygulanmalıdır. Göğüs fizyoterapisi egzersizleri ile pulmoner hijyen korunmaya çalışılmalıdır.gbs nin sık görülen bir komplikasyonu olan bronkopnömoni önlenmeye çalışılmalı gelişebilecek solunum yolu enfeksiyonları enerjik şekilde tedavi edilmelidir.kas güçsüzlüğü olan entübe kateter takılan hastalarda nazokomial solunum yolu infeksiyonları,idrar yolu infeksiyonları, derin ven trombozu,pulmoner emboli,deqübitis ülserleri gelişebilir (82). Pulmoner ve trakeostomi bakımı respiratuar infeksiyon riskini azaltmak için çok dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Belirli aralıklarla göğüs filmi

çekmek erken tanı ve tedavi açısından önemlidir. Profilaktik antibiyotik tedavisi önerilmez. Hastaların yatağa bağımlı olduğu dönemde derin ven trombozu ve pulmoner embolizme karşı profilaktik subkutan heparin tedavisi uygulanması gerekir. II-MEDİKAL TEDAVİ GBS gelişimindeki immün bozukluğun rolü gösterildikten sonra tedavide steroidler, plazmaferez ve immünglobülinler kullanılmaya başlanmış ve bu tedavi yöntemleri ile ilgili çalışmalar nöroloji litaratürlerinde yer almaya başlamıştır.başlangıçta veriler tek tek merkezlerde yapılmış retrospektif anektodal çok az sayıda çalışmaya dayanmakta idi. Bu anektodal verileri değerlendirme güçlüklerinden dolayı kontrollü randomize çalışmalara ihtiyaç duyulmuştur (85). Kontrollü klinik çalışmalar GBS de steroid, plazmaferez ve intravenöz immünglobülinlerin ve bunların kombine tedavilerinin yerini değerlendirmede kullanılmıştır. Cochrane Neuromuscular Group bu tedavilerin herbirinin kullanımını destekleyen kanıtları bulmak için sistemik gözden geçirmeler yapmıştır (86). A.STEROİDLER GBS nin immünaracılı yanıt sonucu geliştiğinin saptanması ile birlikte immunmodülatör ajanlar tedavide kullanılmaya başlamıştır. Steroidlerle yapılan çalışmalarda 500mg IV metilprednizolon 5 gün kullanılmış, daha sonra kesilerek oral prednizolonla devam edilmiş ve tedavi sonuçları kontrol grubu ile karşılaştırılmış(87). Çalışmanın sonucunda steroid tedavisi alanlar ile kontrol grubu arasında iyileşme, desteksiz yürüme, ventilasyon süresi, mortalite, birinci yıl sonundaki mortalite ve dizabilite skorları açısında anlamlı bir fark saptanamamıştır (86). Daha sonra kortikosteroidlerin etkisini araştırmak için daha önceden yapılmış 6 çalışma Cochrane Neuromuscular Group tarafından tekrar ele alınmış ve bu çalışmaların meta analizlerini Cochrane Review olarak yayınlanmıştır. Bu çalışmanın sonucunda da

kortikosteroid alan grup ile kontrol grubu arasında iyileşme açısından fark görülmememiştir (87). Son dönemlerde GBS tedavisinde kortikosteroidler kullanılmamaktadır. Ancak yapılan bazı çalışmalarda intravenöz immunglobülin tedavisi ile birlikte kullanılabileceklerine dair yayınlar mevcuttur (89). B.PLAZMAFEREZ 1970 lerin sonu ile 1980 lerin başında GBS li hastalarda plazmaferezin kullanımı ile ilgili az sayıda bildiri yayınlanmıştır. Daha sonra iki büyük vaka kontrollü çalışmada yardımsız yürüyemeyen, yatağa bağımlı ve entübe edilen hastalar alınmıştır. Bu çalışmanın sonucunda plazmaferez uygulanan olgular kontrol grubu ile karşılaştırılmış ve plazmaferezin yatağa bağımlı hastalarda desteksiz yürüme zamanını kısalttığı ( tedavi gören grupta 53 gün, kontrol grubunda 85 gün) ve entübe hastalarda entübasyon gün sayısını kısalttığı ( tedavi gören grupta 24 gün, kontrol grubunda 48 gün) gösterilmiştir (90). Plazmaferez tedavisi hastanın kanında bulunan ve hastalığa neden olduğu düşünülen antikorların temizlenmesi esasına dayanır. Plazmanın değişimini sağlayan mekanik bir tedavi metodudur. Hasta diyaliz yöntemindeki gibi santral venöz kateter yardımı ile bir makineye bağlanır. Az miktarda kan vücuttan alınır önce şekilli elemanları ayrılır ve geriye kalan plasma kısmı antikorlardan temizlenir.daha sonra kanın şekilli elemanları eklenerek tekrar vücuda geri verilir. Değişim 2 saatten fazla sürer. Tedavi boyunca total olarak 200-250 ml/ kg plazma değişimi yapılır (91).Bu işlem hastalığın ilk iki haftası boyunca 4-6 kez tekrar edilir. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology tarafından 2003 yılında yayınlanan Practice parameter: Immunotherapy for Guillain-Barré syndrome başlıklı yazıda plazmaferez kullanımı ile ilgili standartlar belirlenmiştir. Yatağa bağımlı hastalarda nörolojik semtomlar başladıktan sonraki 4 hafta içerisinde plazmaferez uygulamasının iyileşmeyi hızlandırdığı saptanmıştır. Yatağa bağımlı olmayan

hastalarda ise 2 hafta içerisinde plazmaferez uygulamasının iyileşmeyi hızlandırdığı saptanmıştır (92). Daha öncede değinildiği gibi uygulama zorluğu, özel ekip ve ekipman gerektirmesi, belli merkezlerde yapılabilmesi, uygulama için santral venöz katetere ihtiyaç duyulması uygulamanın bir çok kez tekrar edilmesi plazmafereze olan ilginin azalmasına neden olmuştur. Ayrıca tedavinin kendisinden ve kateter yerleştirilmesinden dolayı ortaya çıkabilecek komplikasyonlar ve yan etki profili de göz önüne alınmalıdır. Hemodinamik ve otonomik yönden stabil olmayan hastalarda, septisemide kanama durumunda ve kan koagülasyon bozukluğu durumlarında kontrendikedir. Küçük çocuklarda ve gebelerde önerilmez. Santral venöz kateter yerleştirilmesinden dolayı artmış infeksiyon riski saptanmıştır.yan etkileri: hipotansiyon, kardiak aritmi, sepsis, pnömoni, hipokalsemi, tromboza eğilim ve hemorajidir (93). İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBÜLİNLER İntravenöz immünglobülinler (IVIG) ilk kez 1981 yılında otoimmün hastalıklardan Kawasaki Sendromu ve Idiopatik Trombositopenik Purpura tedavisinde kullanılmıştır (94,95). İmmünglobülinler geçen 10 yılda özellikle nöroloji alanında otoimmün norolojik hastalıkların tedavisinde büyük bir değişim sağlamıştır (96). Özellikle pediatrik yaş grubunda bir çok hastalığın tedavisinde birinci seçenek olarak kullanılmaktadır. İmmünglobülinler donör kanlarından özel yöntemlerle hazırlanırlar. Yaklaşık olarak 3000-10.000 donör kanı bir havuzda toplanır (97). Etanol yardımı ile plazma derivelerine ayrılır. Bu ürün düşük ph da enzimatik reaksiyonlara tabii tutulur ve solventlerle yıkanır. Bu işlemler donör kanında bulunabilecek olan yabancı maddelerin temizlenmesi için yapılır. Özellikle de viral ajanların (Hepatit B ve C, HIV gibi) uzaklaştırılması için kullanılır.son basamaktada ürün içine stabilize etmek için glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol yada albümin eklenir (98).

Elde edilen materyalin içinde % 95 IgG, % 2.5 IgA, ihmal edilebilecek düzeydede IgM bulunur. IgG alt grupları içeriği IgG1 % 55-70, IgG2 %30-28, IgG3 % 0-6 ve IgG4 % 0.7-2.6 dır (99). IVIG 2g/kg dozunda uygulandığında serum IgG düzeylerini 5 kat arttırır (100). Uygulamadan 72 saat sonra IgG düzeyi % 50 oranında azalır. 21-28 gün sonrada normal düzeylere geriler. IVIG yarılanma ömrü yaklaşık olarak 18-32 gündür. BOS a kolayca geçebilir ve ilk 48 saat içinde BOS taki IgG düzeyleri 2 katına çıkar fakat 1 hafta içinde normal düzeylere iner (101). IVIG in MSS üzerindeki etkileri tam olarak anlaşılamamıştır. A.ETKİ MEKANİZMASI IVIG tedavisinin etki mekanizması ile ilgili yapılan çalışmalarda birden çok mekanizma üzerinden etki ettiği saptanmıştır. Bu mekanizmalardan en önemlisi hastalığa neden olan otoantikorları nötralize etme özelliğidir. Normal immünglobülinler 2 adet Fab ( antijen bağlayan kısım ) ve 1 adet Fc kısmından oluşur.monomerik yapıdadır. IVIG yapısında bulunan IgG ise daha çok dimerik yapıdadır (102). IVIG yapısında bulunan IgG dolaşımdaki otoantikorlara Fab kısımlarında bağlanarak onları nötralize eder. Anti-tiroglobulin, anti-dna, anti-achr antikorları üzerine olan etkileri bu mekanizma ile açıklanır (103). Ayrıca bu bağlanma ile B hücrelerine negatif sinyal gönderilir ve antikor yapımı azalır (104).

Bir başka mekanizmada dolaşımdaki sitokinlerin azaltılmasıdır. Seçici olarak bazı sitokinlerin IL 1, TNF-alfa ve IL1b gibi yapımını doza bağımlı olarak azaltır (105). Bu etkisi uygulamadan 72 saat sonra başlar ve 112 saatte maksimuma çıkar. IVIG dokulara komplement bağlanmasını önler ve MAC oluşumunu engeller. IVIG uygulamasından 2 gün sonra hedef dokulara kompleman C3b ve C4b bağlanmasının %90 azaldığı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (106). IVIG Fc reseptörlerini modüle ve bloke eder. Makrofajlar üzerindeki Fc reseptörlerini bloke ederek makrofaj aracılı fagositozu önler. Özellikle periferik sinirlerdeki ve merkezi sinir sistemindeki demyelinizan hastalıklarda myelin bu yolla yıkıldığından bu mekanizma üzerinde durulmuştur (107). T hücrelerinin fonksiyonlarını ve antijen tanıma özelliklerini modüle eder. Süper antijenlere karşı nötralizan antikor görevi görür (108). C. GBS DE IVIG KULLANIMI IVIG GBS li hastalarda immün sistemi bir çok mekanizma aracılığı ile modüle eder. Aşağıdaki tabloda IVIG in GBS deki etki mekanizmaları gösterilmiştir (95,109).