T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ İSTANBUL İLİNDE ÇOCUKLUK ÇAĞINDA HEPATİT B SEROPREVALANSI VE KRONİK HEPATİT B İNSİDANSI UZMANLIK TEZİ DR. DEMET KARAKOÇ DİVRİKLİ KLİNİK ŞEFİ: DR. ERDAL ADAL İSTANBUL 2006
TEŞEKKÜR Tezimin hazırlanmasındaki katkılarından dolayı hastanemiz başhekimi Sayın Dr. Hüseyin Aldemir e, sonsuz bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, yetişmemde büyük katkıları olan, saygıdeğer hocam klinik şefim Sn. Dr. Erdal Adal a, asistanlığım boyunca bilimsel ve manevi desteklerini esirgemeyen klinik şefleri Sayın Dr. Gönül Aydoğan a, Sayın Dr. Rengin Şiraneci ye, Sayın Dr. Sultan Kavuncuoğlu na ve tez çalışmam sırasında zamanını bana ayıran ve değerlendirme aşamasında büyük katkıları olan Sayın. Dr. Mahir Gülcan a sevgi ve saygılarımla teşekkür ederim. Yaşamımın her anında benden maddi manevi desteğini esirgemeyen aileme, bu heyacanı benimle paylaşan eşim Tuncay Divrikli, oğlum Mert Divrikli ye ve hastanemizin bütün uzman ve asistan doktorlarına da içtenlikle teşekkür ederim. 1 1
İÇİNDEKİLER SAYFA KISALTMALAR 3 1-GİRİŞ VE AMAÇ 4 2-GENEL BİLGİLER 6 2.1.Tarihçe 6 2.2. Viroloji 7 2.2.1.Virüsün yapısı 7 2.2.2. Genomun yapısı ve replikasyonu 8 2.3. Seroloji 12 2.4.Epidemiyoloji 16 2.4.1. Bulaşma yolları 16 2.4.2.Risk grupları 19 2.4.3.Dünyada HBV infeksiyonu 20 2.5.Patogenez 24 2.6. Klinik 25 2.6.1.Akut hepatit B infeksiyonu 25 2.6.2.Kronik hepatit B infeksiyonu 27 2.7.Tanı 29 2.8.Tedavi 32 2.9.Korunma 34 3-MATERYAL VE METOD 37 4-BULGULAR 39 5-TARTIŞMA 60 6-SONUÇLAR 69 7-KAYNAKLAR 70 2 2
KISALTMALAR HBV: HBsAg: Hepatit B virüsü Hepatit B yüzey (surface) antijeni Anti HBs: Hepatit B yüzey antijenine karşı oluşmuş antikor HBcAg: Hepatit B kapsid (capsid) antijeni Anti HBc: Hepatit B kapsid antijenine karşı oluşmuş antikor HBeAg: Hepatit B kor (core) antijeni Anti HBe: Hepatit B kor antijenine karşı oluşmuş antikor HCC: HBIG: RIA: ELISA: PCR: HIV: IFN: Hepatoselüler karsinoma Hepatit B Immunuglobulin Radyoimmunosorbent assay Enzym linked immunosorbent assay Polimerase chain reaction Human Immunodeficiency Virus İnterferon 3 3
1. GİRİŞ VE AMAÇ Hepatit B infeksiyonu küresel bir sağlık sorunu olup, güvenilir aşıların 1982 yılından beri kullanımda olmasına rağmen, halen tüm dünya için önemli sağlık sorunlarından biri olmaya devam etmektedir (1). Hastalığın akut formu önemli mortalite ve iş gücü kaybına neden olurken, infeksiyonun persistansı ise kronik taşıyıcılık, kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinomaya yol açmaktadır (2). Dünyada ve Türkiye de bu denli yaygın olan, hepatit B virüs infeksiyonunun tanısında hastaların izleminde ve toplum risk gruplarının belirlenmesinde, serumda oluşan kalıcı belirleyicilerin önemli bir yeri vardır. Bu amaçla en sık başvurulan parametreler; HBs Ag, Anti-HBs, Anti-HBc dir (2). Ülkemizde bölgeden bölgeye değişmekle birlikte HBs Ag prevalansı farklı yayınlarda % 4 - % 13.09, Anti-HBs prevalansı % 20,6 - % 52,3 arasında değişen oranlarda bulunmuş olup, ülkemiz orta endemik gruba girmektedir (3,4). Tek rezervuarı insan olan HBV infeksiyonu parenteral, perinatal, horizontal yolla ve cinsel temasla bulaşmaktadır. Önlenebilir bir hastalık olan hepatit B yi önlemenin yolu eğitim, tarama, aşılama çalışmalarından geçmektedir. Ülkemizde bu çalışmalara harcanan parasal kaynak hepatit B tedavisinden 5 kat daha azdır (5). Anikterik hepatitli bireyler, klinik belirtileri olmadığı için kendilerini hasta hissetmezler ve toplum için önemli bir infeksiyon kaynağıdırlar. Akut hepatitin en önemli bulaşma kaynağı sağlam görünen HBsAg taşıyıcıları ile akut hepatit B geçiren hastalardır. Asemptomatik ve anikterik hepatit B, ikterli hepatitten daha sık görülmektedir. Bu nedenle riskli olmayan gruplarda da seroepidemiyolojik durumun araştırılması gerekmektedir (6). Diğer bir önemli sorunda toplumda varolan ve bilinmeyen kronik B infeksiyonlu hastalardır. Kronik hepatit B genellikle belirti vermediğinden hastaların çoğu herhangi bir nedenle yapılan taramalar sonucunda tesadüfen yakalanıp tedavi edilmektedir. Ülkemizde ulusal hepatit B aşılaması ilk kez 1998 yılının ağustos ayından itibaren sıfır yaş grubunda rutin aşı programına alınmış ve T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ithal edilen maya türevi bir aşı kullanılmıştır (7). Son yıllarda aşı ile önlenebilir hastalıkların morbidite ve mortalitesinde belirgin azalmaların gözlenmesine 4 4
karşın bugün için gelişmemiş ülkelerin yanısıra gelişmiş ülkelerde de arzulanan bağışıklama hedeflerine ulaşıldığı söylenemez (8 9). Ülkemizde de aşılama yeni başladığından, tam olarak tüm topluma ulaşamadığından, çocukluk çağı kronik hepatit B infeksiyonu halen ülkemizde yaygın bir hastalıktır. Bu tez çalışmasında 2005 yılı itibariyle bölgemizde çocukluk yaş grubunda hepatit B infeksiyonunun seroprevalansının ve epidemiyolojik özelliklerinin belirlenmesi ve kronik hepatit B vakalarının saptanması amaçlanmıştır. 5 5
2. GENEL BİLGİLER Akut viral hepatitler, karaciğerde inflamasyon ve hücre nekrozu ile seyreden, bu değişimlerin sonucu olarak özel kliniği, biyokimyasal, immünoserolojik ve histomorfolojik bulguları olan ve de çeşitli virüslerin etken olduğu sistemik bir viral infeksiyondur (3 10). Viral hepatitlerin toplum sağlığını tehdit etmesi nedeniyle her yıl en az 5 uluslararası toplantı ve yine en az 5 kitap yayınlanmaktadır (11). Hepatit B de viral hepatite neden olan bir virüstür. Günümüzde dünyada yaklaşık 2 milyar kişinin HBV ile temas etmiş olduğu, çoğunluğu az gelişmiş ülkelerde olan yaklaşık 400 milyon HBV taşıyıcısının bulunduğu sanılmaktadır. Her yıl 50 milyon yeni olgu bu sayıya eklenmektedir. Türkiye de ise, nüfusun %5 inin (yaklaşık 3 milyon kişi) HBV taşıyıcısı olduğu ve üç kişiden birinin bu virüsle karşılaştığı tahmin edilmektedir (2,12). 2.1. TARİHÇE İlk kez Hipokrat ın viral hepatitleri tanımladığı bilinmesine rağmen, kayıtlara geçişi 1883 yılında Bremen deki tersane işçileri arasında çiçek aşısını takiben oluşması sonucu olmuştur (1). 1943 te ABD de bulaşıcı hepatit infeksiyöz hepatit olarak isimlendirilmiş, İngiltere Sağlık Bakanlığı aynı yıl kan, plazma, serum naklinden sonra gelişen sarılıkları homolog serum sarılığı adı altında toplamıştır (13). Antik çağlardan beri bilinen sarılıkta salgın hastalığa virüsün neden olabileceğini 1908 de Mc Donald düşünmüş, 1912 de Cockayne epidemik formu tanımlamış ve infeksiyöz hepatit demiştir. 1947 de McCullum infeksiyöz hepatit için, hepatit A; serum hepatiti için, hepatit B deyimlerini kullanmıştır (14). Viral hepatitlerde karaciğer hasarını belirlemede aminotansferazlar (AST, ALT) 1950 lerden beri kullanılmaktadır (15). Blumberg in Avustralya lı yerli bir hastanın kanında Avusturya antijenini bulmasıyla hepatit serolojisinde yeni bir çığır açıldı. 1965 teki bu buluşlarıyla araştırmacılar Nobel ödülü kazandı (16). Hepatit B virüsünü açıklama çabaları sonuç verdi ve 1970 te Dane parçacığı, 1971 de kor antijen, 1973 te DNA polimeraz ve 1974 te virüsün özgül DNA sı tanımlandı (17). 1979 da ise DNA sı kopyalanarak tam nükleotid dizisi çıkarıldı (18). DNA sının PCR yöntemiyle çoğaltılması bu alanda Nobel ödülü kazandıran başka bir buluştur. Bu buluşlarla son 35 yıl içinde HBV nin moleküler biyolojisi, epidemiyolojisi, patogenezi, tanı ve tedavisi ile korunma yönünde çok önemli gelişmeler yaşanmıştır (19). 6 6
2.2. VİROLOJİ 2.2.1 Virüsün Yapısı Hepadnaviridae ailesinin Orthohepadnavirüs genusunda yer alan HBV; ailenin diğer üyeleri olan kuş ve memeli virüsleri gibi dar bir konak spektrumu ve doku tropizmine sahiptir (19). Hepatit B virüsü (HBV); 42 nm çapında, kısmen çift sarmallı DNA virüsüdür (20). Hepatotropiktir, zarflıdır ve replikasyonu sırasında revers transkripsiyon basamağına gereksinim duyar (16). 3200 nükleotitten oluşan genomik yapısı ile hepadnovirüs ailesinin en küçük fakat kendini kodlama kapasitesi en fazla olanı ve insanlarda infeksiyon oluşturan tek türüdür (21). HBV nin yapısı elektron mikroskobunda incelendiğinde Dane parçacığı, noninfektif küresel parçacık ve noninfektif tübüler parçacık olmak üzere üç parçadan oluştuğu görülmüştür. 42 47 nm çapında olan parçacıklar Dane parçacıkları olarak isimlendirilmektedir, bunlar HBV virionu olup infeksiyözdür. Bu parçacığın yüzeyinde konak hücreden kazanılmış olan 7 8 nm genişliğinde lipid zarf bulunur ve viral yüzey antijeni (HBsAg), protein, glikoproteinler ile hücresel lipitleri içerir. Virionun daha iç bölümünü; 27 28 nm çapında nükleokapsid (internel core) oluşturur. Kor parçacığının içinde çekirdek antijeni (HBcAg), infektivite antijeni (HBeAg), viral genom ve polimeraz enzimi bulunur. Bu yapılar nedeniyle Dane parçacığı elektron mikroskobunda çift katmanlı görünür. 17 25 nm çapındaki sferik yapılar ile 17 25 nm eninde birkaç yüz nm boyundaki filamantöz parçacıklar ise HBV yüzey antijeninin farklı formlarını içerirler ve enfeksiyöz değildirler. Virüs replikasyonu sırasında fazla miktarda üretilen ve oldukça immünojenik olan bu parçacıklara karşı nötralizan antikorlar sentezlenmektedir. Üç farklı parçacığın birlikte bulunduğu serumlarda oranlarının eşit olmadığı bilinmektedir. Dane parçacığı sayısı her zaman diğerlerinden daha azdır (3, 19, 22). ŞEKİL 1 Elektron mikroskobunda HBV virüsünün Dane parçacığı, tübüler ve küresel farklı HBsAg içeren diğer iki parçacığının görülmesi (23) 7 7
ŞEKİL 2 İnfeksiyöz Dane parçacığının yapısı (23). 2.2.2. Genomun Yapısı ve Replikasyonu Hayvan virüsleri içinde en küçük genomun sahibi olan HBV nin genomu 3200 bp içermektedir. Sirküler yapıdaki bu genom kısmen çift sarmallıdır. Negatif polariteli ipçik tam bir sarmal oluşturur. Pozitif polariteli ipçik ise daha kısadır ve değişken uzunlukta bulunur. Negatif ve pozitif ipçiklerin 5 ucundaki hidrojen bağları onları bir arada tutar. Her iki iplikçik üzerinde Direct repeats 1 (DR1) ve Direct repeats 2 (DR2) olarak tanımlanan 10 12 nükleotidlik benzer diziler bulunur. Negatif ipçiğin 5 ucunda kovalen bağlanmış viral polimeraz ve pozitif ipçiğin 5 ucunda kovalen bağlanmış oligonükleotid RNA bulunur. Viral genomun bu yapısı gevşek sirküler DNA olarak adlandırılır (19). HBV nin genetik bilgisinin tümü negatif sarmal üzerindedir. Genom üzerinde dört farklı DNA bölgesi (open reading frame-orf) tanımlanmıştır. PreS/S, PreC/C, P ve X. Bu genler; S kılıfı, C kapsidi, X Xproteinini ve P DNA polimerazı kodlar. Bu genlerde bazı bölgeler birbiriyle çakışır ve sonuçta negatif sarmal 1,5 defa okunmuş olur. Bu durum; bilinen memeli çift sarmallı DNA virüslerinin en küçüğü olan HBV ye, kendini tümüyle kodlama kapasitesini kazandırır. Virüs hücreye girdiğinde ilk yapacağı şey eğer savunma sistemini aşabilirse karaciğer hücresini enfekte etmektir. Replikasyonun ilk aşaması; HBV nin hepatosite tutunması ve hücre içine girmesidir (3, 22, 23). 8 8
ŞEKİL 3 Virüsün replikasyonu (23). Virüs ilk olarak karaciğer hücresinin zarına yapışır. Karaciğer hücresinin içine hareket etmeye başlar. Kor parçacığı (kapsid) içindeki DNA ve DNA polimerazı karaciğer hücresinin çekirdeğine aktarır. 9 9
Hepatit B DNA hücre nükleusuna girdikten sonra Messenger RNA yı kullanarak yüzey (HBs) proteinleri, kor (HBc) proteini, DNA polimeraz, HBe protein, HBx protein ve diğer tanımlanmamış enzim ve proteinlerin yapımına neden olur. DNA polimeraz karaciğer hücresine Messenger RNA dan hepatit B DNA kopyalarını yaptırtır. Hücre virüsün canlı kopyalarını bir araya getirir. Buraya kadarki işlemler boyunca virüsün adaptasyonu karaciğer hücresi tarafından inşa edilmiş olur. Fazla sayıda yüzey proteini oluşturulduğundan bunlar birbirine yapışarak küçük küresel ve zincir gibi yapılar oluştururlar. Bu da mikroskop altında görülen klasik buzlu cam görüntüsüne neden olur. 1010
Virüs kopyaları ve fazla miktardaki yüzey antijeni karaciğer hücresinden çıkar ve kana geçer. Kandan da diğer karaciğer hücrelerini enfekte ederek replikasyonuna etkili bir şekilde devam eder. Replikasyon sırasında viral DNA yı kodlarken hatalar olabilir bu da farklı, mutant virüslere neden olur. Hepatit B Virüsünün inkübasyon süresi 6 25 hafta arasıdır (fiziksel ve histolojik belirtiler çıkmadan önce) (23). HBV serum içerisinde 30 32 santigrat derecede 6 ay, -20 derecede dondurulduğunda ise yıllarca infektif edici özelliğini korur. Kuru sıcak ile 160 derecede 1 saatte, serum içinde iken 90 derecede 20 dakikada, 1111
otoklavda 121 derecede 15 dakikada, kaynatmakla ise 10 20 dakikada inaktive olur. Kimyasal ajanlardan % 0,1-% 0,2 glutaraldehit, % 0,5-1 lik Na hipoklorit (veya 500 ppm serbest klor), izopropil veya etil alkol virüsü inaktive eder. HBs Ag içeren kan, plazma ve diğer kan ürünlerinin ultraviyole ışınlarına maruz bırakılmasının infektivite ve antijenik yapı üzerine etkisi yoktur. Kurutulmuş virüs 25 derecede saklanınca bir hafta canlılığını korur (3, 4, 24, 25). 2.3. SEROLOJİ Hepatit B replikasyonu sırasında çeşitli virüs parçaları üretilir. Bunlardan bazısı kan akımına girer ve fark edilebilen değişikliklere neden olur. Bazıları sadece karaciğer biyopsisi ile fark edilirse de kimisi içinde ayrıntılı, özelleşmiş, güvenilirliği az testler yapmak gerekir (23). HBs antijeni Kompleks yapıda bir antijendir. Protein, karbonhidrat ve lipidlerden yapılmıştır. Küresel ve filamentöz parçacıklar bu antijenin polimerleridir (26). HBs proteinlerinin fazla yapılmasının nedeni az sayıdaki antikorları bağlayıp, geri kalanların immün sistemden kaçmasını sağlamak olduğu düşünülmektedir (23). Hem virionlarda hem de kanda serbest olarak bulunan HBV, infekte kişilerin %95 inde serumda ilk beliren işarettir. Çok duyarlı testlerle, temastan sonra en erken 1 2 hafta, en geç 12 hafta içinde saptanabilir. Özellikle fulminan hepatitlerde HBsAg negatif olanların prognozunun daha iyi olabileceği bildirilmiştir. HBsAg nin serumda en az altı ay varlığını sürdürmesi kronik HBV infeksiyonunun göstergesidir (12, 25, 27). Genel bir kural olarak HBsAg kaybolan ve klinik hepatiti düzelen hastalarda karaciğer hasarı ve virüs persistansı söz konusu değildir (3). HBc antijeni Nükleokapsid geninin özel ürünüdür. Serumda serbest halde bulunmaz (12). Karaciğer biyopsisi sonrası immün elektron mikroskobu ve indirekt immünfloresan yöntemi ile hepatositlerin nükleusunda görülebilir (28). Genellikle virionun kor kısmında HBc proteinleri birleşerek, HBV DNA ve DNA polimerazı dıştan sararlar (23). 1212
HBe antijeni HBV nin kor kısmında yer alan internal bir antijendir. Serumda bulunması viral parçacıkların, DNA polimerazın, HBV DNA nın varlığını, hepatit B nin aktif olarak çoğaldığını gösterir. Kısa ömürlü olup HBsAg ile hemen hemen aynı dönemde ortaya çıkar ve daha önce kaybolur. 10 haftadan uzun süreli kalması infeksiyonun kronikleşeceğini, negatifleşmesi ise özelliklede Anti-HBe nin ortaya çıkması ile birlikte ise iyileşmeye doğru gidişi gösterir (25, 26, 29). Fakat mutant HBV türleri hiç HBeAg üretmeyebilirler ve Anti-HBe varlığında da replikasyona devam edebilirler, bu durumda serum HBV DNA sı ölçülebilir düzeydedir. Bu mutant virüslerin kanıtı için virüs genotipinin moleküler analizi yapılmalıdır (27, 30). HBV DNA İnfeksiyonun başlangıcında serumda saptanabilen ilk belirleyicilerdendir. Hassas testler kullanılarak infeksiyonun ilk haftasında tespit edilebilir fakat PCR yöntemi pahalı ve yapması zor olduğundan sıklıkla kullanılmaz (23). Viral replikasyonun, bulaştırıcılığın, aktif karaciğer hastalığının en hassas ve direkt belirleyicisidir (31). Genellikle araştırmalar için, kronik hepatit B infeksiyonunun ilerlemesini izlemek için, HBsAg ve Anti-HBe pozitif fakat HBeAg saptanamayan hastalarda HBV nin olası varlığını gösterebilmek için kullanılır (27). Hepatit B DNA polimeraz Hepatit B infeksiyonunun başında ilk bir haftada, HBV DNA ile aynı zamanda serumda saptanabilir. Standart test olarak kullanılmaz. Hastalığın gelişim sürecini takipte, tedavi uygunluğunu belirlemede ve araştırma amaçlı kullanılabilir (23). Anti-HBc İnfeksiyonun seyrinde başlangıcı takiben birkaç haftada saptanabilen, ilk ortaya çıkan antikordur. Akut dönemde IgM ortaya çıkar ve 10 ay kadar pozitif kalır, HBsAg kaybolduktan sonra, ALT yükselmesinden önce, IgG ortaya çıkar, sürekli pozitif kalır ve IgM nin yokluğunda geçirilmiş infeksiyon veya kronik infeksiyonu gösterir. Bu bilgi, Anti-HBs pozitif olduğunda bu durum aşılanmadan mı kaynaklı, yoksa geçirilmiş infeksiyon mu anlamada bize yardımcı olur. Bu antikorlar virüsü etkisizleştiremezler (23, 29). Salt Anti-HBc pozitifliği görülme sıklığı % 2 % 12 1313
arasında değişmektedir. Anti-HBc nin yanlış pozitifliği, tüm salt Anti-HBc pozitifliklerinin % 60-% 70 ini oluşturmaktadır (32). Anti-HBe HBeAg nin kaybolmasından birkaç hafta sonra, HBsAg negatifleşmeden AntiHBs oluşmadan ortaya çıkar. Akut hepatitli hastalarda düzelmeyi, kronik HBV infeksiyonu olan hastalarda ise virüs replikasyonunun ortadan kalktığını düşündürür (pre-core mutantlar hariç) (30). 1 1,5 yıl pozitif kalabilir ve bulaştırıcılığın düşük olduğunu gösterir (25). Uzakdoğuda HBeAg pozitif emziren annenin bebeklerinde bir yaşına kadar % 90 nın üstünde taşıyıcılık belirlenmesine rağmen Anti-HBe oluşmuş annelerin bebeklerinde bu oran % 10-% 30 dur (29, 33). Anti-HBs Ortaya çıkan son antikordur ve hepatit B yi etkisizleştirebilir. Serumda saptanması vücudun infeksiyonla başedebildiğini gösterir (23). HBs Ag kaybolduktan sonra ve genellikle başlangıçtan üç ay sonra ortaya çıkar. Çoğu kişide hayatboyu kalıcıdır. İmmünkompleks oluşumu ile birlikte artrit ve döküntü gelişen hastaların %10-% 20 sinde klinik hepatit bulguları başlamadan önce ve antijenemi esnasında Anti-HBs ortaya çıktığı gösterilmiştir. HBs Ag taşıyıcılarının % 10-% 40 ında düşük titrede Anti-HBs pozitif olabilir. Bu durum; mekanizması kesin olarak bilinmemekle birlikte, farklı subtiplerle aynı zamanda infeksiyon olmasına bağlanmaktadır. Aşılama ile de Anti-HBs pozitifleşir fakat bu koruma % 10 olmayabilir nadirende olsa aşılananlarında hepatit B geçirdiği görülebilmektedir bunun nedeni olarakta mutant suşlar suçlanmaktadır. Tek başına Anti-HBs pozitifliği aşılanmayı, Anti-HBc ile pozitifliği ise doğal bağışıklığı gösterir (12, 23, 29, 34). Normal serolojik belirleyicilerin dışında sık karşılaşmadığımız serolojilerde görülebilir. Yalancı pozitifliklerin çoğu laboratuar kaynaklıdır (2). Mutasyonlar ve konağa ait faktörlerde örneğin immünsupresyonda antikor oluşturulamaması, kan transfüzyonu ve plasental geçiş gibi pasif aktarımla antikor geçmesi bu duruma yol açabilmektedir (35). Tablo 1 de serolojik göstergeler özetlenmiştir. 1414
TABLO 1. HBV Serolojik göstergeleri (29, 37, 38) HBs Ag Hbe Ag HBV DNA Anti HBc Anti Hbe Anti HBs YORUM (+) (+) (+) (-) (-) (-) **Akut Hepatit B infeksiyonunun erken döneminde **Farklı nükleokapsid yapısı gösteren varyant virüs infeksiyonlarında **Heparinli kan örneklerinde, hemofili gibi koagülasyon sorunu olan olguların kanlarında veya tanı için ELISA kullanılıyorsa ilk inkübasyonun 40 derecenin üstünde gerçekleştiği çalışmalarda bu tabloya sık rastlanır. (+) (+) (+) (+) (-) (-) Akut/Kronik hepatit B infeksiyonu (hikâyenin süresine göre) (+) (-) (-) (+) (+) (-) Kronik Hepatit B-tedavi görmüş, HBV taşıyıcısı (-) (-) (-) (+) (+) (+) Geçirilmiş Hepatit B **Aşı ile kazanılmış immünite **Geçirilmiş HBV2 infeksiyonu (-) (-) (-) (-) (-) (+) **Pasif transfer **Yanlış pozitiflik **Kanla çalışan lab. Personelinde infeksiyöz viryon içermeyen HBsAg(+) kanlar, aşı yapılmış gibi Anti-HBs oluşturabilir (34) (-) (-) (- ) (+) (+) (-) Akut hepatit B infeksiyonu (-) (-) (-) (+) (-) (-) **Yanlış pozitiflik (HCV veya HIV infeksiyonlu vakalarda) **Pasif transfer; kan transfüzyonu ve anneden bebeğe geçiş ile olur **Akut hepatit B'nin pencere döneminde **HBc dışındaki antijenlere immün yanıt bozukluğu veya düşükdüzeyde taşıyıcılık **Anti-HBs oluşmaması veya zamanla kaybolması (+) (+) (-) (-) (-) (-) (+) (-) (-) (-) (-) (-) **Makroenzim EİA yöntemi % 2,5 iken Mikroenzim EİA ile %7,2 oranında bulunmuştur. **Kronik HBV infeksiyonunda, ortak a determinantı yoksa belirli bir subtipten HBsAg taşıyıcısı farklı bir subtiple infekte olabilir veya ilk infeksiyon sırasında oluşmuş defektif subtip Anti-HBs antikorları tam koruma sağlamayıp kişinin tekrar infekte olması sonucunda HBsAg pozitifleşebilir. **Akut hepatit B sırasında HbeAg çıkana kadar ilk 10 günde görülebilir(36) **Küçük çocuklarda yüksek doz hepatit B aşısını takiben antijenemiye bağlı kısa süreli **Mutant suşlarla veya teknik hataya bağlı olabilir (-) (-) (+) (-) (-) (-) **Akut ve kronik hepatit B infeksiyonu sırasında rastlanabilmektedir bu durum akut HBV infeksiyonu sonrası iyileşmeyi takiben virolojik temizlenmenin herzaman olmadığını gösterir. **Kronik HBV infeksiyonlu hastalarda interferon tedavisi sırasında HBsAg kaybolup, erini Anti-HBs'ye bıraktığı dönemlerde 1515
2.4. EPİDEMİYOLOJİ 2.4.1. Bulaşma yolları Bulaşmada en önemli kaynak dünyada 400 500 milyonluk büyük bir rezervuar olan taşıyıcı insanlardır (4). Dört ana bulaşma yolu vardır. Perkutan (parenteral), vertikal (perinatal), horizontal ve cinsel temas (39). Perkutan (parenteral yol) HBV nin bulaşmasında en önemli kaynak; enfekte bireylerin kanı ve vücut sıvılarıdır. İnfekte kan ve kan ürünleri nakli, damar içi uyuşturucu kullananlarda ortak enjektör kullanımı ve diğer ortak kullanılan kesici-delici aletler aracılığı ile bulaşma virüsün en önemli bulaşma yoludur. Kan vericilerinde HBsAg taramasına başlandıktan sonra bu yolla bulaşma azalmış olmakla birlikte HBsAg negatif, ancak Anti-HBc pozitif kan ve dokuların aktarımı ile de virüsün bulaşabildiği gösterilmiştir (19). Bu oran ABD de her 1000 ünite kan için 2,8 bulunmuştur. Her yöresinde sağlıklı tarama yapılmayan ülkemizde bu oran daha yüksektir. Bu nedenle çok gerekli olmadıkça kan transfüzyonundan kaçınılmalıdır (40,41). Taramalarda kullanılan kitlerin duyarlılık farklılıkları da bu yolla bulaşmaya katkıda bulunmaktadır. Pıhtılaşma faktör preparatları tam inaktivasyon işlemlerinden geçirilmemeleri nedeniyle önemli bir aracı durumundadırlar (42). Dövme yaptırma, akapunktur, kulak deldirme, sünnet gibi işlemler ve günlük eşyaların (havlu, jilet, traş makinesı, diş fırçası ve banyo malzemeleri vb.) ortaklaşa kullanımı perkutan bulaşmaya neden olabilir (43). Ek olarak önemi olmadığı tartışılmakla birlikte kan emmiş sivrisinek ve tahtakurusu gibi insektler aracılığıyla da HBV bulaşabildiğine dair yayınlar olsa da HBV bu gibi vektörlerin hücrelerinde replike olamamaktadır. Bu vektörlerle bulaşma pasif aktarma şeklinde olabileceğinden epidemiyolojik önemi yoktur. HBsAg pozitif bir kişinin başkasını ısırmasıyla da bulaşma olabilir (38). Perkutan HBV bulaş yolu; perinatal ve horizontal bulaşmanın az olduğu düşük endemisite bölgeleri için daha önemli olmakla birlikte, tüm endemisite bölgelerinde görülür (4). 1616
Vertikal (Perinatal) bulaşma Vertikal geçiş; anne 3.trimesterde veya postpartum iki ay içinde akut hepatit B geçirirse veya kronik HBsAg taşıyıcısıysa gerçekleşebilir. Neonatal infeksiyonların % 95 i doğum sırasında bebeğin annenin kanı, servikal ve vajinal sıvılarıyla karşılaşması sonucu oluşur. Yaklaşık %5 kadarı da annenin kanının fetal dolaşıma sızmasıyla intraplasental gerçekleşir. HBV infeksiyonu konjenital defekte ve fetal malformasyona neden olmaz. Eğer perinatal infeksiyon gerçekleşmezse, bebek doğduğu zaman evdeki kronik taşıyıcı veya infeksiyon geçiren kişi ve yakın temastakiler nedeniyle yine de risk altındadır. ABD de toplumun % 5 8 kadarı HBV ile infekte, % 0,2 0,9 kadarı da kronik hepatit B dir. Eğer proflaksi yapılmadıysa HBsAg ve HBeAg pozitif anne % 90 oranında hastalığı bebeğine geçirir ve bunlarında % 90 ı kronikleşir. Eğer HBsAg pozitif anne HBeAg negatifse bu oran % 25 e veya HBeAg ne karşı antikor geliştirdiyse % 12 ye iner ve kronikleşme oranı da % 40-70 e düşer. Yenidoğanda immün sistem henüz gelişmediğinden kronikleşme oranları yüksektir. % 90 vakada doğumdan sonraki ilk 12 saat içinde, hem term hem de pretermlere i.m. 0,5 ml hepatit B Ig ve aşı yapılırsa perinatal geçiş önlenebilir. Bunun içinde HBsAg pozitif annelerin saptanması gerekmektedir (20,38). Postnatal anne sütüyle de bulaşma olabilir fakat Martino ve ark. nın yaptığı çalışmada anne HBeAg pozitif değilse, anne sütü alan bebeklere, bulaşma riskinin yüksek olmadığı gösterilmiştir (44). Cinsel bulaşma Taşıyıcılarda cinsel salgılarda HBV bulunmakta ve cinsel eşlerine mukozal giriş kapılarından girerek infeksiyona yol açmaktadır. Travmatik ilişkilerde ve başka bir cinsel hastalığın bulunması durumunda bulaşma riski daha da artmaktadır (19). Özellikle yüksek ve orta endemisite bölgelerinde başlıca bulaşma yollarından biridir. Homoseksüeller en riskli gruplardan birini oluşturur. Heteroseksüel yol ile bulaşma fahişeler, HBV taşıyıcılarının cinsel eşlerinde tanımlanmıştır. Bu gruplarda HBV infeksiyonu serolojik pozitifliği, toplumun geneline göre 3 5 kat daha fazladır (4). 1717
Horizontal bulaşma HBV nün parenteral, perinatal ya da cinsel temasın gösterilemediği durumlarda görülür. Özellikle endemisitesi yüksek ve orta bölgelerde etkin bulaşma yollarından biridir. Bu bölgelerde başlıca çocukluk ve ergenlik dönemi bulaşmalarından sorumlu tutulmakta ise de hemen her yaş grubunda görülebilir (3, 39, 45). Kalabalık topluluklar halinde kötü hijyen ve düşük sosyoekonomik durumda yaşayanlar, mental özürlüler bu yolun risk grubunu oluştururlar. Zekâ özürlü çocuk bakım evleri, dersaneler, kreşler, anaokulu ve çocuk yuvaları, yatılı okul, kışla, hapishane, yurt gibi yerlerde bulaştırıcılığın daha fazla olduğu gösterilmiştir (43,46). Bu bulaşma yolunun nedeninin kan, tükürük ve seröz sıvıların defektli ciltle teması sonucu olduğu kabul edilmektedir. Doğrudan kandan türeyen plevra, periton sıvıları gibi vücut sıvıları serumda bulunan düzeylere benzer düzeylerde virüs içerirler. Semen ve salyada HBV yoğunluğu serumdakine göre 10 3 kez daha azdır (3) İdrar, feçes, anne sütü, ter, gözyaşı, vajinal salgı, beyin omirilik sıvısı ve kordon kanında virüs yoğunluğu çok düşüktür. Bunlardan sadece semen ve salya bulaşmada önemlidir (44,47). Aynı evde yaşayanlar arasında geçiş önemlidir. Kişisel eşyaların ortak kullanımı, bulaşmış yüzeylerden infeksiyon alınması gibi yollarında bulaşmada etkili olabileceğine dair yayınlar vardır. Gelişmiş ülkelerde bu tip bulaş çok az olup, geri kalmış ve gelişmekte olan ülkelerde önemli bulaş yoludur. HBV fekal-oral bulaşmaz ancak oral mukozadaki hasarlara bağlı ağız aracılığıyla (kan yoluyla) bulaşabilmektedir (29,38). Yapılan bir çalışmada HBeAg pozitif olgularda idrarda HBV DNA pozitifliği % 91 oranında bulunmuş ve bu bulaşma yoluna dikkat çekilmiştir (48). Ülkemizde HBV nün bulaşmasında dört bulaşma yolunun da etkin olduğu düşünülmektedir. Çocuklarla ilgili HBV bulaşma yollarına ilişkin ayrıntılı çalışmalar yoktur. Erişkinlerde yapılan çalışmalarda ise HBV infeksiyonu olan olguların yaklaşık yarısında bulaşma yolu saptanamamıştır. Bu sonuç horizontal bulaşma yolunun, düşük sosyoekonomik düzey ve kalabalık yaşam koşullarına bağlı olarak ülkemizde etkin bir yol olduğunu göstermektedir (38). 1818
2.4.2.Risk grupları Ülkemizde riskli grupta yapılmış çok sayıda çalışma vardır. Bunların içinde de en fazla yeri hastane çalışanları tutar. Çalışmaların çoğunda sağlık personelinde kontrol grubuna göre 1,5 2 kat gibi biraz daha yüksek seropozitiflik elde edilmiştir (4). Yapılan bir çalışmada hastanemiz personelinde % 3,3 oranında HBsAg pozitifliği, % 42 oranında HBV ile temas saptanmıştır (49). Aynı tür bir çalışmaya göre de Washington Üniversitesi St. Louis Çocuk Hastanesi personelinde bu oranlar sırasıyla; % 1,3 ve % 6,9 dur (50). HBV seroprevalansı ile ilgili, kitlerin yurdumuza dışardan ithal edilmeleri sebebiyle genelde seroprevalans çalışmaları kan donörlerinde yapılmıştır. Yapılan çalışmalarda İstanbul da kan donörlerinde HBsAg seroprevalansı % 4,1 (51), Ankara da % 2,8 (52), İzmir de % 9 (53) bulunmuştur. Kronik HBV infeksiyonu olan olgunun aile bireylerinde, normal toplumdan daha yüksek HBV prevalansı saptanmıştır. Özellikle hasta eşleri ve kadın hastaların çocukları yüksek derecede risk altındadır (46). (tablo 2) TABLO 2. HBV İnfeksiyonu için risk grupları 1. KAN VE KAN ÜRÜNLERİYLE TEMAS a) Cerrahi, talasemi hastalığı gibi çeşitli nedenlerle kan transfüzyonu yapılanlar. b) Faktör eksiklikleri, kanama bozuklukları, sepsis, DIC bibi nedenlerle kan ürünleri verilenler c) Hemodiyaliz hastaları d) Sağlık personeli (laboratuar personeli, cerrah, dişhekimi, ilkyardım çalışanları vs.) 2. KANLA PERKUTAN TEMAS a) Damar içi uyuşturucu bağımlıları b) Dövme yaptıranlar, kulak deldirenler v.s. 3. CİNSEL TEMAS a) Erkek eşcinseller, fahişeler b) Çok eşli heteroseksüeller 1919
4. PERİNATAL TEMAS a) HBV taşıyıcı annelerin bebekleri 5. KALABALIK YERDE YAŞAMAK a) Bakımevlerinde (yuva, huzurevi, mental özürlü bakımevleri v.s.) yaşayanlar b) Yurt, kışla gibi diğer kalabalık yerlerde yaşayanlar 6. SOSYOEKONOMİK DÜZEY DÜŞÜKLÜĞÜ a) Kötü sağlık koşullarında, kalabalık yaşamak zorunda olanlar 2.4.3. Dünya da HBV infeksiyonu Tüm dünyada akut ve kronik HBV infeksiyonu önemli bir halk sağlığı problemi oluşturmaktadır. Dünya nüfusunun yaklaşık % 5 inde kronik HBV infeksiyonu vardır (300 milyon kişi). Her yıl yaklaşık 500 bin 1 milyon kişi HBV ile ilişkili nedenlerle ölmektedir. HBV infeksiyonun görülme sıklığı ve yaygın bulaşma şekli; Dünya nın farklı bölgelerinde değişiklik göstermektedir. Buna göre Dünya ülkeleri 3 gruba ayrılmaktadır (19). a) Yüksek endemisite ülkeleri Toplumda HBsAg pozitifliği % 8 in üstündedir. Dünya nüfusunun % 45 i bu ülkelerde yaşamaktadır. Japonya ve Hindistan dışında kalan birçok Asya ülkesi, Amozon bölgesi, Pasifik adaları, Afrika ülkeleri, Alaska, Avustralya ve Yeni Zelanda yerlileri bu grupta yer almaktadır. Yüksek endemisite ülkelerinde hayat boyunca HBV ile karşılaşma riski % 60 dan fazladır. Birçok infeksiyon kronikleşme riskinin yüksek olduğu yenidoğan ve erken çocukluk döneminde kazanılmaktadır. Bu dönemdeki infeksiyonların asemptomatik geçirilmesi nedeniyle akut hastalık tanısı az, fakat kronik karaciğer hastalığı ve kanser oranı yüksektir. Güneydoğu Asya ülkelerinde HBsAg pozitif olan kadınların % 35-50 si HBeAg pozitiftir ve bu nedenle çocukluktaki kronik HBV infeksiyonlarının % 30-50 si perinatal yolla kazanılmıştır. Diğer endemik ülkelerde çocuklarda kronik infeksiyon gelişmesi % 1-2 oranındadır ve perinatal yolla bulaşma bu olguların % 10-20 sinden sorumludur (19). 2020
b) Orta endemisite ülkeleri Dünya nüfusunun % 43 ü HBsAg pozitifliğinin % 2 7 olduğu orta endemisite bölgelerinde yaşamaktadır. Bu ülkelerde yaşam boyu HBV ile karşılaşma riski % 20 60 arasındadır ve infeksiyonların çoğu erişkin ve adölasanlarda oluşur bu nedenle akut infeksiyon görülür. Gebe kadınlarda HBsAg pozitifliği % 2 7 arasındadır ve bunların % 20 den az bir kısmı HBeAg pozitiftir. Bu nedenle kronik infeksiyonlar içinde perinatal yolla olanlar daha düşüktür (% 10-20 dir). Tüm bulaşma yollarıyla bulaşabilirse de en önemli bulaşma yolu, horizontal yoldur. Kuzey Afrika ülkeleri, Ortadoğu ülkeleri, Türkiye nin de içinde bulunduğu Akdeniz havzası, doğu Avrupa ve Rusya orta endemisite ülkeleridir (19). c) Düşük endemisite bölgeleri Toplumdaki HBsAg pozitifliği % 2 nin altındadır. Dünya nüfusunun % 12 si bu ülkelerde yaşamaktadır. ABD, Kuzey ve Batı Avrupa ülkeleri, Avustralya düşük endemisite ülkeleridir. Bu ülkelerde yaşam boyunca HBV ile karşılaşma riski % 20 den azdır. İnfeksiyonların çoğu erişkinlerde ve risk gruplarında görülür, seksüel temas en önemli bulaşma yoludur. ABD de kronik HBV prevalansı % 0.35, HBV ile karşılaşma oranı % 5 tir. Akut infeksiyon erişkinlerde görülmekle birlikte, kronik infeksiyonların üçte biri perinatal olarak veya erken çocuklukta kazanılmıştır. Farklı etnik veya ırksal gruplar, toplum genelinden çok farklı HBsAg taşıyıcılığı prevalansına sahip olabilirler. ABD de 1988 de gebelerde HBsAg taraması ve bebeklerin aşılanmasına başlanmış, 1995 de adolesan aşılaması programa eklenmiştir. Güvenli cinsel ilişki eğitimiyle de hastalık düzeyi oldukça azalmıştır (3, 19). Bu endemisite bülgelerinin özellikleri kısaca tablo 3 de gösterilmiştir. 2121
TABLO 3. HBV Endemisite Bölgelerinin Özellikleri ÖZELLİK DÜŞÜK ORTA YÜKSEK HBsAg % 2 % 2 7 % 8 ANTİ-HBs % 20 % 20 60 % 60 İNFEKSİYONUN KAZANILMA YAŞI Erişkin Yenidoğan, çocuk erişkin Yenidoğan BAŞLICA BULAŞMA YOLU Cinsel, perkutan, diğer Horizontal Perinatal, horizontal COĞRAFİ BÖLGELER ABD Kanada Batı, Kuzey Avrupa Avustralya Yeni Zelanda Kuzey Afrika ülkeleri Ortadoğu ülkeleri Akdeniz havzası (Türkiye'de içinde) Doğu, Güney Avrupa Rusya Hindistan Japonya Asya'nın büyük bölümü Güney Amerika (Amazon) Pasifik Adaları Afrika ülkeleri Alaska Avustralya ve Yeni Zelanda yerlileri 2222
Türkiye de HBV infeksiyonu Orta endemisite bölgesinde yer alan ülkemizde HBsAg pozitifliğini % 1-% 14,3 arasında gösteren birçok çalışma yapılmıştır. Çocukluk yaş grubunda yapılan bazı çalışmaların sonuçları tablo 4 de verilmiştir. TABLO 4. Bazı bölgelerde çocukluk döneminde yaş gruplarına göre HBV seroprevalansı YAPILDIĞI İL YAŞ GRUBU (yıl) HBsAg (%) ANTİ-HBs (%) HBV SEROPREVALANS I (%) KAYNAK (no) SİVAS 3 10 11 20 0 5,2 0 13,9 1.8 11,9 25 ANKARA 1 2 3 4 5 6 7 9 10 16 0 16 11,0 6,0 2,0 4,0 4,0 5,4 2 3 3 6 9 4,6 13 9 5 10 13 10 54 İSTANBUL 0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 11 15 16 20 6,6 3,1 0 8,8 14,8 9,6 10,9 13,3 12,5 10,3 17,5 21,3 28,8 23,4 55 ERZURUM 0 1 2 5 6 8 9 12 4.9 4,4 4,6 5,2 10,7 8,8 10,3 11,8 15,6 13,2 14,9 16,0 56 KONYA 2ay 6 7 12 13 17 2ay 17 0 0,63 1,25 0,65 0 1,27 2,5 1,3 57 2323
2.5. PATOGENEZ HBV ile infekte bireylerin çoğunda, klinik ve subklinik seyredebilen hepatit tablosu oluşur. Virüs replikasyonu, birkaç haftada spontan olarak sonlanır, devam eden daha az sayıda hastada kronik hepatit gelişir ve bunlarda siroz ve hepatoselüler karsinom riski fazladır. Kronik infeksiyon riski yaş ile ters orantılıdır (38). HBV infeksiyonunda karaciğer hasarının oluşmasında viral faktörlerden çok, konak immün yanıtının rolü vardır. Yüksek düzeyde viral replikasyon gösteren, fakat normal karaciğer enzim düzeyi ve histopatolojisine sahip olan kronik taşıyıcılar; virüsün direkt sitopatik etkisi olmadığını göstermektedir. Ayrıca hepatosit kültürlerinde üretilen virüsün hücre canlılığı üzerine etkisi görülmemiştir. HBV infeksiyonunu doğumda alan yenidoğanlarda yüksek viral replikasyon ve yüksek kronik infeksiyon oranına rağmen karaciğerde hafif hasar saptanmaktadır. Bu durumun aksi HBV ye bağlı fulminan hepatitlerde görülmektedir. Bu olgularda düşük virüs düzeyi, fakat masif hepatoselüler nekroz vardır. Yenidoğanlarda virüse karşı immün yanıt gözlenmemesine karşın, fulminan hepatit tablosunda güçlü immün yanıt vardır (19). Transplantlı hastalardaki gibi aşırı immün supresyon uygulanması durumunda HBV nadiren direkt sitopatik etki ile karaciğer hasarı yapabilir (58). Mononükleer hücre birikimiyle hem dejeneratif hemde rejenaratif değişiklikler birarada olur. Karaciğer parankim nekrozundan sitotoksik T hücreler ve Naturel Killer hücreler sorumludur (59). Parankim hücrelerinde balonlaşma nekrozu gözlenebilir. Asidofilik dejenerasyon, Kupffer hücreleri ve makrofajların aktivasyonuna bağlı hipertrofi ve hiperplazi ortaya çıkar (12). Bazı kişilerde hepatik inflamasyon ve nekrozdan hemen önce aşırı duyarlılık reaksiyonlarına benzer belirtiler vardır. Bu belirtiler dolaşımdaki antijen antikor kompleksleri ile oluşur. Bu durum hepatosit hasarında humoral bağışıklık yanıtının da etkili olduğunu düşündürür (60, 61). T hücre fonksiyonu zayıflamış kişilerde (Down sendromlu, lösemili, kanserli, HIV infeksiyonlu kişiler, yenidoğanlar) nekroz ılımlıdır ancak virüs tam olarak elemine edilemez (59). Kronik aktif hepatitli hastalarda CD4-CD8 oranında azalma gösterilmiştir. HBV karaciğer hücrelerinin interferon alfa ya duyarlılığını da azaltır (58, 61). 2424
HBsAg nin koruyucu antikor oluşturan bölümü a determinantında bulunmaktadır. Bu bölgede oluşan mutasyonlar envelop mutantları nın ortaya çıkmasına neden olur. Bu taktirde virüsün zarfındaki antijenik yapı ve buna uygun olarak konağın spesifik immün cevabı değişir (58). İyileşme dönemi anizonükleaz, iki ya da üç nükleuslu hücreler, mitozla özellenen rejenerasyon belirtilerini gösterir. Hasarlanmış karaciğer dokusu ortalama 8 18 haftada onarılır. % 5 10 olguda köprüleşme nekrozu az sayıda olguda ise kolestaz gelişir ve 2 8 ay sürer. Karaciğer patolojisi biyopsi yapılarak değerlendirilir. Günümüzde Knodell in histolojik aktivite indeksi kullanılır (3,12). HBV infeksiyonunda konağın etkene yönelik cevabını temelde üç faktör belirler. Bunlar; konağın immün durumu, konağın genetik mozaiği ve etkenin virülansıdır (58). 2.6. KLİNİK 2.6.1. Akut hepatit B infeksiyonu: Akut HBV infeksiyonunun seyri ve sonuçları değişkendir. Çoğunlukla B tipi akut viral hepatit, sinsi bir başlangıç ve ciddi bir seyir gösterir. Kuluçka süresi 30 180 (ortalama 28 80) gündür. Hastalık klinik olarak subklinik latent bir infeksiyon (anikterik % 65), tipik akut viral hepatit (ikterik % 25), kolestatik, subfulminan, fulminan (% 10) şekillerinde ortaya çıkar. Genel olarak hastalığın alındığı yaş ilerledikçe belirtiler artarken, kronikleşme oranı azalmaktadır (29,38). Aşırı bağışıklık yanıtı fulminan hepatite neden olurken, yetersiz yanıt kronikleşmeyi doğurur. İnsanlarda HBV infeksiyonu 2 faz, 4 evrede seyreder. 1. Replikatif faz: Evre I: İmmüntolerans fazı- HBsAg, HBV DNA, HBeAg pozitif, enzimler normaldir. Sağlıklı erişkinlerde 2 4 hafta, yenidoğanlarda yıllar boyu sürebilir. Asemptomatiktir. Evre II: HBsAg, HBV DNA, HBeAg pozitif, enzimler yüksektir. Akut hepatitte 3 4 hafta, kroniklerde 10 yıl sürer. Semptom vardır ve siroza ilerler. 2. Integratif faz: Evre III: Viral replikasyonun baskılandığı dönemdir. Konak immün yanıtı ile viral replikasyon sonlanır. HBeAg kaybolur, Anti-HBe ortaya çıkar, HBsAg halen 2525
pozitiftir. Aminotransferazlar normal düzeye iner. HBV nin hepatosit DNA sına integrasyonu bu dönemde gerçekleşir. Evre IV: HBsAg, HBeAg, HBV DNA negatif, Anti-HBs, Anti-HBe pozitif enzimler normaldir. HBV ile infekte olan kişilerde bu dönemlerin gelişmesi bazı etkilere bağlı olarak farklılık gösterir. Genetik özellikler, diğer virüslerle infeksiyonlar, immünosupresyon, cinsiyet ve HBV mutantları gibi faktörler infeksiyonun seyrini etkiler. Buna bağlı olarak da farklı klinik tablolar görülür (19). İKTERİK FORM: HBV infeksiyonunun kuluçka dönemi 1 2 haftadır. Bu dönemde hafif ateş, çabuk yorulma, halsizlik, kas ve eklem ağrısı, bulantı, grip benzeri tablo, ürtiker gibi nonspesifik belirtiler görülebilir. Bazen üst solunum yolu, sindirim sistemi, lokomotor sistem ya da üriner sistem infeksiyonlarına benzer belirtiler olabilir. Kuluçka döneminde hastaların % 15 in de serum hastalığı benzeri bir tablo gelişir. Bu tabloda ateş, atralji, döküntü görülür. Birkaç gün idrar rengi koyulaşır (çay rengi idrar). Sarılığın ortaya çıkışıyla bu belirtiler geriler ve kaybolur. Bundan sonra sarılık dönemi başlar ve yaklaşık 1 3 hafta devam eder. Sarılık en iyi konjunktiva ve ağız mukozasında (yumuşak damak) gözlenir. Sarılıkla beraber gürültülü kuluçka dönemi belirtileri hızını yitirirken tabloya birkaç gün sürecek kaşıntı, karın ağrısı, ishal, yorgunluk, iştahsızlık, bulantı-kusma eklenir. Olguların büyük bölümünde yumuşak, düzgün kenarlı, duyarlı hepatomegali, % 20 sinde splenomegali vardır. Bazı hastalarda boyun arka lenf düğümlerinde büyüme görülür. Postikterik dönemde, 1 2 haftada sarılık geriler karaciğer eski halini alır. Klinik, biyokimyasal, histopatolojik tam iyileşme (PCR ile HBsAg ve HBV DNA nın kaybolduğunun gösterilmesi) 6 ayda olur (3,12, 47, 59, 62, 63). ANİKTERİK FORM: Hastalık çocuklarda ve gençlerde erişkinlere göre daha hafif ve asemptomatik seyreder. İkter dışında klinik ve laboratuar bulguları ikterli hepatite benzer. Daha çok çocuklarda görülmekle beraber bütün yaşlarda görülebilir Deneyimler anikterik HBV infeksiyonunun daha yüksek oranlarda kronikleştiğini göstermektedir (3, 63, 64, 65). 2626
KOLESTATİK FORM: Bu hastalarda kaşıntı ve sarılık tablosu ön plandadır. Biluribinemi 20 mg/dl yi aşabilir. Alkalen fosfataz, gama glutamil transferaz artmış, AST, ALT belirgin yükselmemiştir. Yanlışlikle ekstrahepatik kolestaz tanısı konulup, ameliyat edilebilir. Kolestatik formda iyileşme tamdır (38). FULMİNAN FORM: Akut viral hepatitlerin % 1 inde görülür. Protein enerji malnütrisyonu, diyabet, tirotoksikoz hazırlayıcı faktörlerdir. 1 2 hafta içinde hızlı karaciğer yetersizliği ve ensefalopati gelişir. İnatçı kusma, fetor hepatikus, flepping tremor, bilinç bulanıklığı, ajitasyon ve tam koma görülür. Hastalarda ateş yüksektir. Karaciğer matitesi küçülür ve kanama eğilimi başlar. Protrombin zamanı uzar. Hastalığın sonu kötüdür ve her türlü tıbbi desteğe rağmen ölüm % 60 düzeyindedir (38). Akut HBV infeksiyonu geçirenlerin % 0-20 sinde antijen antikor komplekslerine bağlı olarak karaciğer dışı belirtiler görülür. Bunlar; serum hastalığı benzeri sendrom, poliarteritis nodosa, memranoproliferatif glomerulonefrit, özellikle 1 yaş altı çocuklarda görülen papüler akrodermatitis (Gianotti-Crosti sendromu), Guillain-Barre sendromu, aplastik anemi, polimyaljia romatikadır. Akut infeksiyonu takiben birçok olgu yeterli immün yanıt ile virüsü karaciğerden temizler ve iyileşme görülür. Koruyucu Anti-HBs antikorları kişiyi yeni infeksiyonlardan korur (19, 38). 2.6.2.Kronik hepatit B infeksiyonu: Akut infeksiyonu izleyerek olguların bir kısmında HBV nin karaciğerden temizlenmesi başarılamaz. Bu kişilerde kanda HBsAg pozitifliğinin 6 ayı aşması durumunda kronik infeksiyondan kuşkulanılmalıdır. Böyle olgularda Anti-HBs antikorları saptanamaz. HBV infeksiyonunun kronikleşmesi ile yaş ve immün sistemin durumu arasında sıkı bir ilişki vardır. Doğum sırasında infeksiyonu alan bebeklerde kronikleşme % 80 90 oranında görülmektedir. Altı yaşın altında infekte olanlarda kronikleşme oranı % 30, daha büyüklerde ise % 5 10 civarındadır. Kronik infeksiyon riski, hemodiyaliz hastaları, organ nakli alıcıları, kemoterapi hastalarında yüksek bulunmuştur. Kronik HBV infeksiyonu genelde belirtisizdir. Birçok hastada biyokimyasal testler normaldir. Karaciğer biyopsisinde normal histolojik yapı ya da portal alanda minimal mononükleer hücre infiltrasyonu görülebilir. Bu özellikteki kronik infeksiyonlar kronik persistan hepatit olarak adlandırılır. Olguların % 25 inde ise orta-belirgin derecede karaciğer enzimlerinde yükselme ve biyopside piecemeal 2727
nekrozu, lobüler inflamasyon ve asidofilik Councilman inklüzyon cisimleri görülür. Böyle olgularda kronik aktif hepatit olarak tanımlanır. Kronik aktif hepatit olgularında kliniğin ağırlığına göre değişen sürelerde karaciğer sirozuna ilerleme görülebilir. Siroz gelişiminden sonra 5 yıllık sağkalım oranı % 50 olarak bildirilmektedir. Kronik HBV infeksiyonunda hastalığın gidişi aktif viral replikasyon ve karaciğer hasarının derecesiyle sıkı ilişkilidir. Kronik infekte olguların yarısında aktif viral replikasyon vardır ve serum aminotransferazları yüksek düzeydedir. Bu olguların % 15-20 sinde 5 yıl içinde siroz gelişir. Kronik infekte olguların her yıl % 7-20 sinde kendiliğinden HBeAg negatifleşmesi görülür ve bu da karaciğer hastalığının alevlenmesi ile birliktedir. HBsAg nin kendiliğinden kaybolması ise daha nadirdir, her yıl olguların % 1-2 sinde görülür ve bu hastalar yine de ömürboyu infektif kalırlar. Sağlıklı taşıyıcı denilen gruptaki hastalarda da HBeAg negatif, enzimler ve patoloji normaldir ve bunlarda hastalığın alevlenmesi nadir, HBsAg negatifleşmeside % 15 civarındadır (19) Tüm dünyada her yıl 500.000 kişi hepatoselüler karsinom (HCC) nedeniyle ölmektedir. HBV infeksiyonu, HCC gelişmesinde en önemli risk faktörü olarak kabul edilmektedir. HBV ile kronik infekte kişilerde yaşam boyunca HCC gelişme riski % 10-25 tir ve infeksiyonun başlamasından 30 50 yıl sonra gelişmektedir. Hastada siroz gelişmişse risk dahada artmaktadır (19). ŞEKİL 4. Hepatit B infeksiyonunun gelişimi (3) 2828
2.7. TANI Akut viral hepatit tanısı anamnez, klinik, biyokimyasal ve serolojik bulguların değerlendirilmesi ile konulur. Serolojik tanıda HBV nin iki antijeni (HBsAg, HBeAg) ve üç antijenine karşı gelişmiş antikorlar (Anti-HBs, Anti-HBc Anti-HBe) kullanılır (38). ŞEKİL 5. Akut hepatit B infeksiyonu serolojisi (23) Aminotransferaz düzeylerinde belirgin yükselme, direkt ve indirekt biluribinemi, biluribinüri, ürobilinojenüride artma, lökopeni akut viral hepatit tanısında önemlidir. Oluşan viral hepatit tablosunun diğer etkenlerle oluşan hepatit tablolarından ayrılması için ise özgül tanı yöntemlerinden yararlanılır. Özgül tanı yöntemleri RIA ve ELISA olmak üzere serolojik tanı yöntemleri ile HBV DNA yı saptamaya yönelik moleküler biyolojik tanı yöntemleridir. Dot-blot hibridizasyon ve PCR moleküler biyolojik tanı yöntemlerini oluşturur (29). 1. Serolojik tanı Klasik olarak, HBV ile teması takiben, transaminaz düzeyinde artış olmadan ve sarılık belirtileri başlamadan, HBsAg nini serumda saptamak mümkündür (22). 2929
HBsAg nin serumda ortaya çıkışından 3 5 hafta sonra belirtiler ortaya çıkar. İyileşmeyle sonlanan hastalık tablosunda, akut dönemde tepe düzeye ulaşır ve 4 6 ay içinde yavaş yavaş azalarak saptanamayacak düzeye iner. Akut infeksiyondan sonra 6 ay pozitif kalması kronik infeksiyon gelişebileceğini gösterir. Anti-HBs genellikle HBV alındıktan 4 12 hafta sonra, HBsAg nin kandan temizlenmesini takiben pozitifleşir. Anti-HBc antikorları ile birlikte genellikle hayat boyunca saptanabilir düzeyde kalır. Bununla birlikte % 15 olguda 6 yıl içinde kaybolduğunu bildiren yayınlar da vardır. HBV aşılamasından sonrada Anti-HBs antikorları gelişir, bu durumda Anti-HBc antikorları negatiftir ve bağışıklığın izlemi için Anti-HBs titrelerinin izlenmesi gerekir. Aşılamadan sonra saptanan 10 ıu/lt nin üzerindeki değerleri koruyucudur. Kronik HBV infeksiyonunda ise genellikle Anti-HBs antikorları saptanmaz fakat % 10-20 sinde düşük titrede saptanabilir. HBc virionu HBsAg ni uzaklaştıran özel teknikler olmadıkça gösterilemez. Özellikle kronik infeksiyonlarda karaciğerde gösterilebilir. İyileşme ile sonlanan akut olgularda HBsAg nin kaybolup, henüz Anti-HBs nin belirmediği pencere dönemi nde infeksiyonun tek göstergesi Anti-HBc IgM antikorlarıdır. Anti-HBc IgM; HBsAg den 3 5 hafta sonra pozitifleşir. HBsAg pozitif kaldığı sürece Anti-HBc IgM titresi artar ve HBsAg negatifleştikten sonra Anti-HBc IgM düşmeye başlar. Akut infeksiyondan 6 ay sonra Anti-HBc IgG pozitifleşir. Anti-HBc IgM pozitifliği 6 ay içinde geçirilmiş infeksiyonu, Anti-HBc IgG pozitifliği geçirilmiş infeksiyonu veya kronik infeksiyonu gösterir. Akut olguların bazılarında Anti-HBc IgM in hiç gelişmediği veya geç dönemde ortaya çıktığı özellikle yenidoğan hastalarında unutulmamalıdır. Akut olgularda HBeAg, HBsAg ni izleyerek pozitifleşir. Genellikle akut hastalık sırasında HBsAg den önce kaybolur. HBeAg nin pozitif olması kanda virüsün fazla miktarda olduğunu, aktif viral replikasyonu gösterir. HBeAg pozitif hastaların bulaştırıcılığı fazladır. HBeAg, HBsAg negatifken saptanamaz. Kronikleşen HBV infeksiyonunda HBeAg pozitifliği 8 10 haftadan uzun süre saptanır ve HBs Ag ile yıllarca sürer. Pozitif olması kronik infeksiyonda ağır karaciğer hastalığı gelişme riskini arttırır. İnfeksiyon eskidikçe hastaların % 50 sinde aktif viral replikasyon azalır ve HBeAg kaybolup, Anti-HBe antikorları saptanabilir. HBeAg ne karşı antikorlar erken nekahat döneminde HBeAg nin kaybolmasını takiben hemen veya 1 2 hafta sonra ortaya çıkar. Bazı olgularda çok kısa 3030
bir dönem HBeAg ile birlikte bulunabilir. Saptanması viral replikasyonun azaldığının göstergesidir ve hastalığın iyileşmeye yönlendiğinin habercisi olarak kabul edilir. Anti- HBc ve Anti-HBs ile beraber saptanması yakında geçirilmiş Akut HBV infeksiyonunu gösterir. Kronik HBV infeksiyonunda saptanması ise infektivitenin ve viral replikasyonun azaldığını gösterir. Kronik HBV infeksiyonunda tedavi ile HBeAg nin kaybolması, Anti-HBe antikorlarının oluşması hedeflenmektedir, bu nedenle Anti- HBe tedavi izleminde önemlidir (19,38). ŞEKİL 6. Kronik hepatit B serolojisi (19) 2. Direkt tanı: Son yıllarda yapılan çalışmalarda Pre-S1 ve Pre-S2 antijenlerinin varlığı, HBeAg ne oranla replikasyonun daha kesin göstergeleri olarak değerlendirilmiştir. Günümüzde HBV ile olan laboratuar çalışmalarında moleküler biyolojik teknikler kullanılarak HBV DNA sı araştırılması gittikçe yaygınlaşmaktadır. Seronegatif kişilerden bulaşan hepatit B infeksiyonlarında, tek göstergenin DNA olduğunun kanıtlanması, ayrıca HBsAg (-) olup, transaminazları yüksek bulunan donörlerin % 9 unda HBV DNA nın saptanması, DNA incelemelerinin önemini artırmıştır. HBV DNA dot-blot hibridizasyon, southern-blot hibridizasyon, PCR (polymerase chain reaction) tekniği ile saptanabilir. PCR tekniği ortamda eser miktarda bulunan 2.Direkt tanı Son yıllarda yapılan çalışmalarda Pre-S1 ve Pre-S2 antijenlerinin varlığı, HBeAg ne oranla replikasyonun daha kesin göstergeleri olarak değerlendirilmiştir. Günümüzde HBV ile olan laboratuvar çalışmalarında moleküler biyolojik teknikler kullanılarak HBV DNA araştırılması gittikçe yaygınlaşmaktadır. Seronegatif kişilerden bulaşan hepatit B infeksiyonlarında tek göstergenin DNA olfuğunun kanıtlanması, ayrıca HBsAg (-) olup, transaminazları yüksek bulunan donörlerin %9 unda HBV DNA saptanması DNA incelemelerinin önemini artırmıştır. HBV DNA dot-blot hibridizasyon, southern-blot hibridizasyon, PCR tekniği ile saptanabilir. PCR tekniği ortamda eser miktarda bulunan DNA/RNA yı, hibridizasyon ile saptanabilir düzeye çıkarmak şeklinde tanımlanır. Geliştirilen PCR tekniği ile düşük titrede viremi olan hastalarda virüs genomunun kodlanması, dizi analizleri ve HBV DNA nın gösterilmesi mümkün kılınmıştır. Bu uygulama; dot-blot yönteminden en az 10 4 kez daha duyarlıdır. 3131
Serolojik göstergelerin mutant infeksiyonu düşündürdüğü, örneğin HBeAg ve antikorunun saptanamadığı veya Anti-HBe pozitifliğine rağmen replikasyonun devam ettiği, aşılama ile gelişen Anti-HBs pozitifliğine rağmen aktif replikasyon olduğu durumlarda da serumda HBV DNA yüksek bulunur (19, 22, 38). 2.8. TEDAVİ Akut HBV infeksiyonunda antiviral tedavi indikasyonu yoktur, semptomatik olarak yaklaşılır. Genellikle karaciğer kan akımını arttırmak amaçlı, 2 4 hafta yatak istirahati önerilir. Diyette kısıtlama yoktur. Yemekler hastanın isteğine ve tolere edebilmesine göre seçilmelidir. İntravenöz tedavi, sadece aşırı bulantı ve kusma nedeniyle ağızdan gıda alamayan hastalara verilir. Fulminan hepatit gelişmesi durumunda ise; solunum, dolaşım desteği, elektrolit-sıvı dengesi, kanama kontrolü sağlanmalıdır. Portal dolaşımda nitrojeni azaltmak için oral laktuloz veya neomisin verilebilir. Fulminan hepatit bir karaciğer organ nakli endikasyonudur (19, 38, 62). Karaciğer hasarının gelişmesi uzun yıllar aldığı için tedavinin ana hedefi, viral replikasyonun baskılanması ve karaciğer histolojisindeki bozulmanın engellenmesidir. Viral replikasyonun durması; HBVDNA nın kaybolması, HBeAg nin kaybolması, Anti-HBe serokonversiyonu, karaciğer enzimlerinde normale dönüş ve karaciğer biyopsisinde inflamasyonda azalma ile birliktedir (66, 67). Kronik HBV infeksiyonunda kullanılması FDA tarafından onaylanan ilk ilaç alfa-interferon dur. Tedaviye başlamadan önce hastada HBsAg pozitifliği, aminotransferaz yüksekliği (>100IU/L), HBeAg ve HBV DNA düzeyi (<100 pg/ml) ile karaciğer histopatolajisinin değerlendirilmesi gerekir. İnterferon alfa haftada üç kez 5-10 milyon IU, subkutan olarak uygulanır. Tedavinin başlamasından 12 ay sonra hastaların % 30-40 ında karaciğer zedelenmesinde düzelme ve HBV replikasyonunda azalma gözlenmiştir. Bu oran hastalığa perinatal yakalananlarda daha düşüktür (66, 68). Tedavi sırasında İnterferon alfa reseptörlerinin ekspresyonu azalır (down regulation), bu etkinin kalkması için 3 4 gün gereklidir. Uygulamanın haftada 3 kez yapılması yeterli HBV replikasyonu inhibisyonunda ve daha iyi tolere edilebilmesinde önemlidir..kronik hepatit B tedavisinde alfa-interferonun etkisi hem direkt antiviral etkisine hem de immünomodülatör etkilerine bağlıdır. İnterferonlar etkilerini, özgül reseptörlere bağlanıp bir dizi hücre içi olayları uyararak gösterirler. Kronik Aktif Hepatit de interferon tedavisi ile serumda HBeAg ni, HBsAg ni ve HBV DNA nın klirensi, 3232