Bağışık Yanıtta Rol Oynayan Doku, Organ ve Hücreler

Bağışık Yanıtta Rol Oynayan Doku, Organ ve Hücreler Dr.Cumhur Özkuyumcu Bağışıklıkta rol oynayan hücreler vücudumuzda bulunan çeşitli doku ve organlarda yer alırlar. Bu hücrelerin tamamının ilk kaynağı kemik iliğidir. Kemik iliğinde bulunan ana(kök) hücrelerin farklı yönde gelişmeler göstermesi ile bağışık yanıtı oluşturan hücreler meydana gelir. Kemik iliğinde bulunan ana hücreler immun cevapta rol oynamadan önce farklılaşması gereklidir. Bu farklılaşma için primer(birinci) lenfoid organlar adını verdiğimiz organlara gitmelidir. Bu organlarda farklılaşması ve gelişmesini tamamlaması gereklidir. Daha sonra sekonder(ikinci) lenfoid organlar dediğimiz organlara gelen, artık gelişimini tamamlamış, hücreler immün cevapta rol oynamaya hazırdırlar. Gelişimlerini tamamlamış, B ve T lenfositleri olarak sekonder lenfoid organlara yerleşmiş, bu hücreler antijenle karşılaştıkları zaman etkin hücre olarak humoral ve hücresel bağışık cevabı oluşturlar. Primer Lenfoid Organlar Kemik iliğinden kan dolaşımına geçen lenfositler primer lenfoid organlarda B ve T lenfositleri olarak farklılaşırlar. T lenfositi olarak gelişecek öncü hücre timusa girerler ve olgun T lenfositi haline gelirler. B lenfositi olarak gelişme gösterecek hücreler kemik iliğinde farklılaşarak olgunlaşırlar. Kuşlarda, memelilerden farklı olarak, B lenfositi gelişmesi fabricius kesesi ( bursa of fabricius ) adı verilen organda olur. Kemik İliği Kemik iliği lenfoid ve myeloid seriden tüm kan hücrelerinin yapım yeridir. Fötal yaşamın 4. ayından itibaren kan hücrelerinin oluştuğu organdır. Tüm kan hücrelerinin ana hücrelerini ve genç hücrelerini içermektedir. Kemik iliği hem primer lenfoid organ görevi görerek B lenfositlerin olgunlaşmasını sağlar; hem de sekonder lenfoid organ olarak antikor sentezinin yapıldığı önemli bir yerdir. Fabricius Kesesi Fabricius kesesi kuşlarda anüs civarında bulunan kesecik şeklinde bir lenfoid organdır. Bu kesecik B lenfositlerinin olgunlaşmasında etkilidir. Memelilerde böyle bir organ yoktur. Memelilerde bu görevi kemik iliği yapmaktadır. Memelilerde B lenfositlerin ilk görüldüğü yer fetus karaciğeridir. Fetusun geç döneminde ve doğumdan sonra B lenfosit olgunlaşması kemik iliğinde olur. Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 1

Timus Timus immun yanıtın oluşmasında rol oynayan önemli bir organdır. Kemik iliğinden göçeden T lenfositlerin olgun T lenfositlere dönüştüğü organdır.göğüs boşluğunda, kalp ve büyük damarların üstünde bulunur. Fetusda 6.haftada şekillenen bu organ ergenlik çağında en büyük şekline ulaşır. Daha sonra küçülür. Timusu fibröz yapılı bir kapsül ile çevrilidir. İki loplu bir organdır. Bağ dokusu yapısında trabeküllerle lobüllere ayrılmıştır. Lobüller kabuk(korteks) ve ilik(medulla) kısımları olmak üzere ikiye ayrılmıştır. Korteks kısmında olgunlaşmamış lenfositler(timosit) bulunur. Medullada olgun lenfositler bulunmaktadır. Lobüllerin her tarafında ağ şeklinde epitel hücreleri vardır. Kapsüle yakın korteks bölgesinde büyük ve özel epitel hücreleri yer alır; bu hücreler sitoplazmalarında lenfosit içermektedirler, bu hücrelere hemşire hücre,(nurse cell) adı verilmiştir. İkinci epitel hücre grubu kortikal epitel hücreler olup epitel ağını oluştururlar. Üçüncü epitel hücre grubu ise medullar epitel hücrelerdir. Medullada da, özellikle korteks ve medulla birleşim yerinde, parmaksı görünümlü interdigite dentritik hücreler ve makrofajlar bulunmaktadır. Bu bölgede High Endothelial Venules, ( HEV) yapıları da bulunmaktadır. HEV lenfosit trafiğinin yoğun olduğu yerlerdir. Epitel hücreleri, parmak görünümlü dentritik hücreler ve makrofajlar MHC molekülleri içermekte olup bu antijenler T-hücresi gelişmesi ve seçiminde önemlidir. Medullada işlevi bilinmeyen dejenere epitel hücre yığını olabilecek, soğan kıvrımı şeklinde ve yüksek molekül ağırlıklı sitokeratinden zengin, Hassal cisimcikleri bulunmaktadır. Memeli timusu yaşla beraber gerilemektedir. İnsanlarda atrofi puberte döneminde başlamakta ve yaşam boyu devam etmektedir. Atrofi korteks bölgesinde ve bu bölge tamamen ortadan kalkmaktadır. Bu dönemde medulla tam olarak atrofiye uğramamıştır. Kortikal atrofi burada bulunan kortikal timositlerin kortikosteroid hassasiyetine bağlanmaktadır. Bu nedenle streoid artışına neden olan hadiseler, örneğin gebelik ve sitres, timik atrofiyi hızlandırmaktadır. Kemik iliğinden timusa gelen lenfositler kortekden medullaya göçederken farklılaşarak olgunlaşırlar. Bu olgunlaşma yüzey antijenlerinin değişimi ile gözlenmektedir. Bu olgunlaşma sürecinde T lenfositleri antijeni tanıma ve kendi antijenini tanımama özelliği kazanmaktadır. Olgunlaşan T lenfositleri kana geçerler. Sekonder Lenfoid Organlar Primer lenfoid organlarda farklılaşarak olgun lenfosit haline gelen lenfositler kan dolaşımıyla sekonder lenfoid organlara giderler. Dalak ve lenf düğümleri kapsüllü lenfoid organlardır. Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 2

Sindirim, solunum ve genital sisteminde mukoza yığınlar halinde bulunan kapsülsüz sekonder lenfoid organlar olarak bulunur. Bunlar mukozada bulunduğu için mukoza ile ilgili lenfoid doku anlamına gelen MALT( Mucosa Associated Lymhoid Tissue ) denilir. Sindirim sistemi mukozası ilgili dokuya GALT( Gut Associated Lymhoid Tissue ), solunum sistemiyle ilgili lenfoid dokuya ise BALT ( Bronchiole Associated Lymhoid Tissue ) adı verilmektedir. Sekonder lenfoid organlar hücresel ve humoral bağışık yanıtın oluştuğu organlardır. Dalak Dalak kan kaynaklı antijenlerin tutulmasından sorumludur. Dalağı olmayan kimseler kana ulaşan mikroorganizmaların enfeksiyonlarına daha hassastır. Karında sol üst köşede, mide arkasında, diyaframa yakın bir organdır. Yaklaşık 180-250 g. ağırlığında ve 13X8 cm. ölçülerindedir. Düz kas fibrilleri içeren kollejen yapıda bir kapsülü vardır. Organ kesitine bakıldığı zaman iki türlü doku bulunmaktadır. Venöz sinuslerden oluşan kırmızı pulpa ve lenfoid dokularda oluşan beyaz pulpa. Ak pulpa dalak arterinin uç arteri olan A.centrali i çevreleyen lenfoid dokudan meydana gelmekte olup bundan dolayı PALS( Periarteriolar Lymhoid Sheat ) denilmektedir. PALS bölgesinde T lenfositleri arteriolü hemen saran bölgede bulunmaktadır. B lenfositleri primer ve sekonder folliküller halinde kümelenmişlerdir. Primer follikülerde henüz uyarılmamış B lenfositleri, sekonder folliküllerde ise uyarılmış B lenfositleri bulunmaktadır. Sekonder folliküllerin germinal merkezleri B hücrelerine antijen sunan folliküler dendritik hücreler ve fagositik makrofajlar içermektedir. PALS ve kırmızı pulpa arasında arasında bulunan bölgeye Zona Marginalis adı verilmektedir. Bu bölgede özel makrofajlar, dendritik hücreler ve B hücreleri bulunur. Kırmızı pulpa venöz sinüslerden ve hücrelerden oluşur. Bu hücreler makrofaj, eritrosit, granülosit, platelet, lenfosit, plasma hücresidir. Dalak immünolojik fonksiyonu yanında eritrosit, trombosit ve granülositler için reservuar görevini yerine getirir. Yaşlanmış eritrosit ve plateletler dalakta tahrip edilirler. Bu işlem dalak kırmızı pulpasında yerine getirilir ve işlem hemakaterez olarak tanımlanır. Kapiller arterler kırmızı pulpada açık uçludur. Buraya ulaşan hücreler içindeki yaşlı olanlar fagositik makrofajlar tarafından tahrip edilirler. Tahrip eilmemiş hücreler venöz sinüslerden tekrar dolaşıma katılırlar. Lenf Düğümleri Lenf düğümleri çevreden gelen lenf damarlarının birleşme yerlerinde lenfin döküldüğü yerlerdir. Vucuda yabancı antijenlerin muhtemel giriş yerlerinde bulunurlar. Buyun, aksilla, kasık, Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 3

mediasten ve karın boşluğu en fazla bulunduğu bölgelerdir. Deriyi koruyan lenf düğümleri yüzeyel olup subkutan lenf düğümleri olarak tanımlanırlar. Solunum sistemi, sindirim sistemi ve genitoüriner sitemi koruyan lenf düğümleri ise viseral veya derin lenf düğümleri olarak isimlendirilir. İnsan lenf düğümleri 2-10mm. Çapında ve böbrek şeklindedir. Antijenik uyarıma göre farklı büyüklüklerde olabilir. Lenf lenf düğümlerine farklı afferent yollar ile gelir ve hülus bölgesinde bulunan tek bir efferent yol ile çıkar. Lenf düğümleri de dalak gibi kapsül ile sarılmışlardır. Korteks, parakorteks ve medulla olmak üzere üç bölge dikkati çekmektedir. T lenfositler parakorteks denilen bölgede bulunmaktadırlar. Parakorteks bölgesi hücresel bağışık yanıtta rol oynayan bölgedir. MHC sınıf II antijenini taşıyan ve antijen sunma görevini yapan parmaksı(interdigite) hücreler bulunur. Bu hücreler deriden (Langerhans) veya mukozalardan (dendritik) antijen getiren hücrelerdir. Medulla kısmında plazma hücreleri fazla bulunur. Bunun yanında B, T ve fagositik makrofajlar bulunur. Korteks kısmında kümeler halinde B lenfositleri bulunur. B lenfosit kümeleri primer veya sekonder folliküller şeklindedir. Sekonder folliküllerin ortasında antijenik uyarım sonucu oluşmuş Germinal Merkezler bulunmaktadır. Bu germinal merkezler dalakta PALS ve MALT dokusunda bulunan germinal merkezler ile benzerlik gösterir. Sekonder folliküller; folliküler dendritik hücreler ve makrofajlar içerir. Ayrıca burada germinal merkez dentritik hücreleri ile temasa geçen az sayıda TH hücresi bulunur. Lenf düğümlerinde lenfosit ve antijenler afferent lenf damarları yoluyla yoluyla girerler, subkapsüler sinuslardan korteks, parakorteks doku aralıklarından süzülerek medullaya giderler. Ayrıca hilusdan giren lenf arterleri medullayı geçer parakorteksde post kapiller kısımda HEV(High Entotelial Venules) bölgesinde lenf düğümüne girerler. Lenfositler ise lenf düğümünü sadece çıkan lenf damarları ile terkederler. Mukoza ile İlgili Lenfoid Doku Kümeleşmiş halde ve kapsülsüz olarak bulunan lenf dokusu solunum sistemi, sindirim sistemi ve genitoüriner sistemin mukoza altında ve lamina propriasında bulunur. Lenf dokusu kümeleşmiş halde veya soliter nodüller halinde bulunur. Mukozal lenfoid sistem iki kısımdan oluşur MALT ve Mukoza lenfositleri. MALT sindirim, solunum ve ürogenital sistemin çeşitli organlarının mukoza altı ve lamina propria dokusunda kapsülsüz yaygın lenfoid doku bulunmaktadır. Bu lenfoid doku vucuda yabancı antijen veya mikroorganizmaların giriş yolu üzerinde bulunmaktadır. Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 4

Tonsil ciddi miktarda lenf dokusu içerir ki sekonder follikül, bunları çevreleyen T bölgesi ve HEV bölgesi bulunur. Palatin, farengeal ve lingual olmak üzere 3 ana tonsil bulunmakta olup Waldeyer halkası olarak isimlendirilir. Sindirim, solunum ve genitoüriner sistem mukozaları dendritik hücreler de içerir. Bu hücreler antijeni işleyerek lenf nodlarına aktarırlar. Lenf dokusu birikimi sindirim sistemi laminapropriasında görülür ve submukozaya doğru yayılır. Bu birikim appendiks gibi soliter nodül şeklinde de karşımıza çıkar. Peyer plakları aşağı ileumda bulunur. Peyer plaklarının üstünde bulunan intestinal epitelyum ( follicle associated epithelium, FAE) özelleşmiş olup antijeni lenfoid dokuya aktarırlar. Özellikle M hücresi olarak isimlendirilen epitel hücreleri görülür. M hücresi sadece Peyer plakları üstünde görülmez. Bu hücreler antijeni alarak bazal kısımda bulunan makrofajlar, dendritik hücreler ve lenfositlerin bu antijenler ile temas etmesini sağlarlar. Bu dokuda salgısal IgA sentezleyen plazma hücreleri fazla miktarda görülmektedir. Salgısal IgA mukozayı geçerek mikroorganizmaların vucuda girmesini engellemede rol oynarlar. Organize bir şekilde bulunan ve MALT olarak isimlendirdiğimiz dokuya ilave olarak çok sayıda lenfosit ve plazma hücresi GİS, GÜS ve solunum sistemi mukozasında bulunur. Lenfositler lamina propria bağ dokusunda ve epiteller arasında bulunurlar. Lamina Propria Lejnfositleri daha ziyade aktive olmuş T lenfositlerinden oluşur. Ayrıca aktive B lenfositleri ve plasma hücreleri görülür. Bu plasma hücreleri IgA sekrete ederler. IEL T lenfositlerden oluşmasına karşılık fenotipik olarak LPL faklıdır Lenfositlerin Dolaşımı Lenfositler primer lenfoid organlardan sekonder lenfoid organlara kan yoluyla göç ederler. Lenfositler sekonder organlar arasında da kan ve lenf yoluyla dolaşmaktadırlar. Kan dolaşımından lenfoid dokuya geçişlerinde bazı özel çıkış kapılarını kullanırlar. Bu yerler HEV adı verilen bölgelerdir. HEV bölgesi dalakta zona marginalisde, lenf düğümünde ise parakorteksde bulunmaktadır. Kapsülsüz lenfoid dokulara geçiş de HEV yoluyla olmaktadır. HEV bölgesi küpik endotel hücrelerinden yapılmıştır. Bu hücreler aktifleşmiş olup çeşitli adezyon moleküllerini içerirler. IFN- IL-1 ve TNF aktifleşmeye neden olan sitokinler arasındadır. Bağışık Yanıtta Rol Oynayan Hücreler İmmün sistemi oluşturan hücreler kemik iliğinin kök(stem) hücre adı verilen ve farklı yönde gelişme gösteren hücrelerden oluşur. İki grupta toplanabilir : Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 5

Lenfoid Hücreler B ve T Lenfositler, NK Hücreleri Myeloid Hücreler Fagositler T hücresi, B hücresi, NK hücresi Başlıca iki tür lenfosit vardır; T hücresi ve B hücresi. T hücresi kendi ana hücresinden timusda gelişir. B hücresi ise fetal yaşamda fetal karaciğerde, doğum sonrası ise kemikiliğinde gelişir. Kuşlarda B hücresi gelişimi kuşlara özgü bir organ olan fabrisius kesesinde Bursa of Fabricius olmaktadır. Lenfositlerin farklılaştığı bu organlara santral veya primer lenfoid organlar denilmektedir. Buralarda T ve B lenfositlerin kendi yüzey antijenleri gelişirken aynı zamanda antijen tanıma kabiletine kavuşmaktadırlar. Lenfositlerin antijen reseptörü içermeyen üçüncü grubuna doğal katil (NK) hücreleri demekteyiz. NK hücreleri kemik iliğinde bulunan lenfoid öncü hücrelerden gelişir ve fonksiyon olarak T ve B hücrelerinden farklıdır. Daha önce uyarılmadan bazı tümör hücreleri (taze tümör hücresi değil) üzerine öldürücü etkiye sahiptir. Bu hücreler morfolojik olarak LGL (Large Granular Leymphocytes). Monosit/ makrofaj ve polimorfonükleer granülosit Fagositler monosit makrofaj ve çekirdeği çok lobüllü lokositler (PMNL) olmak üzere ikiye ayrılırlar. PMNL içinde nötrofiller, bazofiller ve eozinofiller bulunmaktadır. İçerdikleri granüllerin boyanmasına ve etkilerine göre ayrılırlar. Yardımcı Hücreler Antijen Sunan Hücreler (APC) antijeni T ve B hücrelerine sunarlar. Trombositler pıhtılaşma ve enflamasyonda rol oynarlar. Mast hücereleri yapı ve fonksiyon olarak bazofillere benzerler. Endotel hücreleri dolaşımdaki lökositleri tanıyan moleküller, dışarı vururlar. Böylece onların trafiği ve dağılımını kontrol ederler. Lenfositler Günlük olarak çok sayıda lenfosit santral veya primer lenfoid organlarda farklılaşırlar. Bunlardan bir kısmı sekonder lenfoid organlara (dalak, lenf düğümü ve mukozal lenfoid doku). Bir yetişkinde toplam 10 12 sayıda lenfosit vardır. Tüm lenfoid doku vucud ağırlığının % 2 si kadardır. Yetişkin dolaşımındaki lökositlerin %20 sini lenfositler oluşturur. Olgun lenfositler uzun süre yaşarlar. Hatta bellek hücreleri olarak ömür boyu yaşayabilirler. Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 6

Periferik kan yayması incelendiği zaman farklı büyüklüklerde (6-10μm) ve farklı şekillerde lenfositler görülmektedir. Lenfositler morfolojik olarak nukleus sitoplazma oranına, nukleus şekline ve azurofilik granül varlığına göre ikiye ayrılır. Nötrofil, bazofil, eozinofil azurofilik granül içerebilir. Tanımlama İşaretleri Lenfositler ve diğer lökositler yüzeylerinde CD kısaltması ile gösterilen (Cluster Designation) karekteristik işaretler taşırlar. Bunlar soy, maturasyon ve aktivasyon işareti olabilir. Bir soy işareti olan CD3 sadece T lenfositlerinde bulunur. Bir soyun matürasyon işareti diğer bir soyun aktivasyon işareti olabilir. Bazı işaretler yüzeyde vardır ama aktivasyon sonrası miktarları artar. Örneğin monositlerin yüzeyinde bulunan MHCII molekülleri IFN ile uyarım sonrası artar. T Lenfositleri T hücre soy işareti T cell antigen receptor TCR dir. Bu reseptörler iki polipeptid zincirinden oluşmuşlardır. Halen iki türlü TCR vardır; TCR1 ve TCR2. TCR2 ve polipeptid zincirinden oluşmaktadır. TCR1 ise ve zincirlerinden oluşmaktadır. TCR molekülleri CD3 kompleks polipeptidleri ile birlikte bir kompleks oluştururlar, TCR-CD3 kompleks. T lenfositlerinin % 90-95 i TCR2, %5-10 ı ise TCR1 taşırlar. T lenfositlerinin çesitli fonksiyonları vardır ve bu fonksiyonlar farklı alt gruplar tarafından yapılmaktadır. Bu alt gruplar yüzey işareti tanımlamasıyla ayrılmaktadırlar. TCR2 reseptörü taşıyan T lenfositleri iki alt gruba ayrılmaktadır; TH(THelper, Yardımcı T Hücreleri) ve Tc/s(TSupressor veya Cytotoxic). TH yüzey işareti olarak CD4+ işaretini taşımaktadır. Ts/c ise belirleyici yüzey işareti ise CD8 + dir. T hücre reseptörleri antijenleri serbest olarak tanıyamaz. T lenfositleri yabancı antijenleri MHC molekülleriyle kompleks olarak tanımaktadır. CD4+ T hücreleri antijeni MHCII molekülleri ile tanırken, CD8+ hücreler antijeni MHCI molekülleri ile beraber tanırlar. Bazı yüzey işaretleri, CD4 ve CD8 gibi, farklı T lenfositlerde bulunmaktadır. Ancakl tüm T lenfositlerinde bulunan işaretler de vardı ki bunlar ortak T hücre işareti denilir. T lenfositleri hücresel bağışık yanıttan sorumludur. Deride geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonu da TH hücresi fonksiyonudur. Periferik kan dolaşımında bulunan T lenfositlerinin %70 i TH ve %25 ise Tc/s dir. Geri kalan %5 i farklı fenotipik özelliklere sahiplerdir. TH lenfositler salgıladıkları sitokinlere göre ikiye ayrılırlar : Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 7

1.-TH1 hücreler IL2 ve IFNγ salgılarlar. Özellikle hücre içi patojenler üzerine sitotoksisite ve lokal enflamasyona yardımcı olurlar. 2.-TH2 hücreler IL-4,5,6 ve 10 salgılarlar, B hücrelerini uyarırlar. TCR1 hücreler ise epidermal ve mukazal yüzeylerde zengin bol miktarda bulunur ve epitel içi lenfosit olarak anılırlar (IEL). NKT hücresi olarak tanımlanan bir grup hücre daha vardır. Bu hücreler T ve NK hücresi işaretleri taşırlar. Glikolipid antijeni tanırlar. Antijene cevap olaral IL-4, IL-10 ve IFN-γ salgılarlar. Doğal bağışıklık ve adaptif immün cevap arasındaki etkileşimde rol alırlar ve dendritik hücre fonksiyonlarının düzenlenmesinde rol oynarlar. B Lenfositler Kan dolaşımında bulunan lenfositlerin %5-15 ini oluştururlar. B lenfositleri sentezledikleri Ig moleküllerini yüzeylerinde taşırlar. Bu moleküller antijenlere karşı özgül reseptörlerdir. İnsanda periferik dolaşımda bulunan B lenfositlerin çoğunda IgM ve IgD molekülleri beraberce bulunurlar. Çok az B lenfositinde IgG, IgA ve IgE bulunur. Vücudun bazı yerlerinde belirli Ig moleküllerini taşıyan B lenfositleri daha çoğunluktadır. Örneğin barsak mukozasında IgA taşıyan B lenfositleri çoğunluktadır. B lenfositlerin çoğunda MHC sınıf II antijenleri vardır. Bu antijenler T lenfositler ile etkileşmede önemlidir. B lenfosit yüzeyinde C3b, C3d, IgG Fc reseptörleri de bulunur. B Hücrelerinde TCR ye benzeyen BCR vardır. Antijenik uyarım sonucu B lenfositleri plazma hücrelerine farklılaşırlar. Bunun sonucu antijene özgül Ig sentezlemeye başlarlar. Plazma hücrelerine farklılaşmayan bir grup B lenfositi ise özgül antijenik uyarıyı tanıyıp saklayan bellek hücrelerine dönüşür. Antijen Sunan Hücreler APC hücreler lökositlerin heterojen bir grubudur. APC hücreler deride, lenf düğümünde, dalakta, mokoza altı lenf dokusunda ve timusda bulunurlar. Deride bulunan Langerhans hücreleri ve skuamoz epitel hücreleri antijeni alarak lenf bezindeki parakorteks bölgesine gelirler. Burada T hücreleri ile karşılaşılaşarak antijeni sunarlar. Burada bulunan APC hücreler MHCII molekülü açısından zengin olup antijenin TH hücresine sunulmasını sağlarlar. Follüküler dendritik hücreler lenf bezi, dalak ve MALT dokusunun B hücre bölgesinde bulunan primer ve sekonder foliküller içinde bulunurlar. Bu hücreler göç etmezler ve MHCII antijenleri Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 8

içermezler. Fakat içerdikleri kompleman resöptörleri ile immün kompleksleri bağlarlar. Bu hücreler Fc reseptörü içerirler. Diğer bir grup APC hücre ise sekonder folliküllerin germinal merkezlerinde bulunan Germinal Centre Dendritic Cell GCDC MHCII içermeleri ve göç edebilmeleri ile folliküler dendritik hücrelerden farklıdırlar. Timusda bulunan APC hücreleri parmaksı hücrelerdir. Özellikle medullada yerleşmişlerdir. Timusda bu hücrelerin özellikle kendi antijenlerine karşı reaksiyon veren T hücrelerinin ayıklanmasında önemi vardır. Bir çok APC kemikiliği kaynaklıdır: Myeloid seriden kaynaklanırlar DC1, Lenfoid seriden kaynaklanırlar DC2. Klasik B hücresi aktivasyon sonrası MHCII açısından zengin hale gelir ve antijeni işleyip T hücresine sunma kabiliyeti kazanır. İmmün sistem hücreleri dışındaki somatik hücreler normal şartlar altında MHCII molekülü eksprese etmezler. Ancak IFN ve TNF uyarımı sonucu yüzeylerinde bu antijeni eksprese ederler. Keratinosit, tiroid epitelyumu, endotel hücrelerini örnek olarak verebiliriz. Fagositler Fagositler monosit makrofaj ve çekirdeği çok lobüllü lokositler (PMNL) olmak üzere ikiye ayrılırlar. PMNL içinde nötrofiller, bazofiller ve eozinofiller bulunmaktadır. İçerdikleri granüllerin boyanmasına ve etkilerine göre ayrılırlar. Mononükleer Fagositler İki önemli görevi üstlenirler : 1.-Profesyonel fagositik makrofaj, 2.-Antijen sunan hücreler. Fagositik doku makrofajları, endotelyal hücreler RES i oluştururlar. Fagositik makrofajlar bir çok organda bulunurlar. Fareye karbon partikülü verildiği zaman bunları göstermek mümkündür. Myeloid progenitör hücre sırasıyla promonosit, kan monosit ve doku makrofajını oluşturur. Makrofajlar sitoplazmaları içinde lizozomlar peroksidaz ve çeşitli asit hidrolazlar içerir. Makrofajlar cam veya plastik yüzeye kuvvetli yapışırlar ve mikroorganizma veya tümör hücresini in vitro fagosite ederler. Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 9

Mikroorganizma üzerindeki karbonhidratlara, IgG, IgE ve komplemana bağlanarak etkisini gösterir. Üzerinde bulunan çeşitli reseptörler ile yok etmesi gereken hücreleri tanır. IL-2, IL-4, MIF, ve IFN- reseptörlerine sahiptir. Diğer taraftan aktive makrofaj kendisi IL-1, IL-6, IL-8, IL- 12, TNF, IFN salgılar. PMNL Kan dolaşımında bulunan alyuvarların %60-70 ini PMNL oluşturur. Kemik iliğinden oluşan (7 milyon/dakika) bu hücreler çekirdeklerinin çok loplu olmaları ile bu adı almışlardır. Makrofajlar aylar ve yıllar yaşarken PMNL 23 gün yaşamaktadırlar. Kemik iliğinde çok hızla oluşurlar. Lokositlerin fagositoz yeteneği nedeniyle vücut savunmasında çok önemli görev alırlar. Antikor ve kompleman ile birlikte hücre dışı mikroorganizmaların temizlenmesinde çok etkilidirler. Akut enflamasyonda önemlidir. Antijene özgüllük göstermez. Antikor ve komplemanla sinerjik etki gösterir. Predominant rolü fagositozdur. Nötrofiller Dolaşımdaki lökositlerin %90 ını oluşturular. Kendini çeken, kemotaksis yapan maddelere karşı hareketlerini o yöne kaydırırlar. Kemotaktik (C5a, Fibrinolitik Sistem Ürünleri, Kinin Sistem Ürünleri, Lokosit, Trombosit Ürünleri) maddeler damar içine ulaştığı zaman nötrofiller önce damar endoteline yapışırlar. Daha sonra endoteli geçerler. Yapışma işlemi marginasyon geçme işlemi ise diapedesis olarak isimlendirilir. Nötrofillerde Primer ve Sekonder olmak üzere iki çeşit granül bulunmaktadır. Primer granülde asit hidrolaz, myeloperoksidaz ve lizozim içeren lizozom bulunur. Sekonder follikülde ise lizozim ve laktoferrin bulunur. Bunun yanında Defensin, Seprocidin, Cathelicidin ve BPI olmak üzere çeşitli antibiyotik proteinler vardır. Nötrofil ve monositler damar dışına çıkarak enfeksiyon sahasına gidebilirler. Mikrop, epiteli geçip sub-epitelyal dokuya geldiği zaman burada bekleyen makrofajlar mikrobu tanırlar ve sito-kin olarak isimlendirilen eriyebilir proteinler salgılarlar. Bunlardan en önemlileri TNF ve IL-1 dir. Sitokinler enfeksiyon bölgesindeki damar duvarını uyararak selektin ve ICAM-1 olarak isimlendirilen adezyon molekülü eksprese etmelerini sağlarlar. Bu moleküllere karşı nötrofil ve monositlerde reseptör bulunur. Bağlanma zayıf olup hücreler adeta yuvarlanmaya başlar. Yuvarlanma devresinde TNF ve IL-1 salgılanması devam eder ve bölgeye daha fazla nötrofil gelir. Nötrofillerde aktive olmamış halde integrin olarak tanımlanan ikinci bir grup molekül vardır. Bu yuvarlanmalar Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 10

esnasında integrinler aktif hale gelir. İntegrinler ve endotel yüzeyindeki reseptörlerinin tutunması ilk tutunmaya göre daha sıkı olur. Diğer taraftan devamlı TNF ve IL-1 uyarımı endotel yüzeyindeki reseptörlerin eksprese edilmesini uyarır. Daha sonra lökositler sitokinlerin daha fazla olduğu damar dışına geçmeye başlarlar. Şekilde IL-8 görülmektedir. IL-8 en kuvvetli kemoatraktan maddeler arasındadır. Lökositleri bölgeye çağırmaktadır. Selektin sorumlu İntegrin sorumlu Sitokin sorumlu Yuvarlanma Sıkı yapışma Damar dışına çıkma Olayı bu cümleler ile özetleyebiliriz. Lökositlerin bölgeye toplanması, damar dilatasyonun ve geçirgenliğin artması eflamasyona neden olur. Enflamasyon sonucu ağrı, kızarıklık, ısı artışı meydana gelir. Daha önce de belirttiğim gibi olay lokal olmayıp yaygın hale gelirse kinin ve koagülasyon sistemi uyarılır. Kısaca PMNL dediğimiz zaman aklımıza gelen diğer hücreler olan eozinofil ve bazofillerden bahsetmek istiyorum. Özellikle bazofil ve mast hücrelerin rolüne dikkatinizi çekerim. Bazofiller ve Mast Hücreleri Kandaki lökositlerin %0.2 den azını oluştururlar. İki türlü mast hücresi vardır; mukozada bulunan(mucosa Asociated, MMC) ve bağ dokusunda bulunan(connective Tissue Mast Cell, CTMC). MMC çoğalması T lenfosite bağımlıdır. CTMC ise T lenfositlere bağımlı değildir. Bazofil ve mast hücre granülleri; heparin, SRSA(Slow Reacting Substance of Anaphylaxis), ECFA (Eosinophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis) içerirler. Bu maddeler degranüle oldukları zaman hücre dışına dökülürler. Trombositler Kanda bulunan trombositler büyük megakaryositlerden oluşmaktadır. Kemik iliğinde myeloid seriden oluşan hücrelerdir. Trombositler kan pıhtılaşmasındaki rolleri dışında immün cevapta ve iltihap oluşmasında rol oynamaktadırlar. Trombosit yüzeyinde birçok reseptör bulunmaktadır. MHCI antijeni taşırlar, CD32, CD23, Faktör VIII reseptörü, CD41 ve CD42 reseptörleri taşımaktadırlar. Damar endotelinde hasar meydana geldiği zaman trombositler o yere yapışarak, toplanırlar. Serotonin ve fibrinojen salgılarlar. Bunun sonucu damar geçirgenliğini artırarak kompleman aktivasyonuna ve o sahaya lökosit toplanmasına neden olurlar. Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 11

Doğal Katiller, Natural Killer Şimdi gelelim meşhur katilimize diğer bir deyişle doğal katilimiz, Natural Killer hücrelerine. Bir cümleyle; hücre içindeki mikroplara cevap olarak hücrenin ölümüne neden olan ve makrofajları aktive eden IFN- salgılayan lenfosit hücre sınıfıdırlar. Kan lenfositlerinin %15 ini oluştururlar. TCR ve BCR işareti taşımazlar. Morfolojik olarak büyük granüllü lenfositler( Large Granuler Lymphocytes, LGL) olarak tanımlanmaktadır. Tümör hücrelerine ve virüsle enfekte olmuş hücrelere karşı sitotoksik etki göstermektedirler. NK Hücresinin bir antijenik özgüllüğü ve MHC molekülüne bağlı tanıma özelliği yoktur. Özellikle hematopoetik tümör hücrelerine karşı litik etki göstermektedir. NK hücreleri timusta olgunlaşma süreci geçirmezler. NK hücrelerinde Ig, TCR ve CD3 molekülleri bulunmaz. Bu hücrelerde CD2 ve IgG nin Fc sine karşı reseptör bulunmaktadır. NK hücreleri Tip 1 IFN, IFN, TNF ve IL2 ile aktive olurlar. NK hücresi Ig molekülüyle özgül olarak bağlanmış hücreyi Fc reseptörü ile tanıyarak yok eder. IL-2 ile özgül olmayan sitotoksik fonksiyon gösterir. Bunlara LAK hücreleri (Lymphokine Activated Killer) ismi verilir. Bazı TCR1 ve TCR2 CD8+ hücreler de LAK özelliğine sahiptirler. NK hücreleri : Tümör hücrelerini tanır ve öldürür. Virüs ile enfekte hücreyi tanır ve öldürür. IgG ile kaplı hedefe bağlanır ve öldürür. Buna ADCC (Antibody dependent cellular cytotoxicity) denir. IFN, IL-1, GM-CSF salgılar. Hücre üzerinde bulunan reseptörler NK hücresini aktive ederken bazı reseptörler ise inhibitör fonksiyon görürler. NK hücresi virüsle enfekte hücreyi tanıyarak öldürürken normal hücreyi öldürmemektedir. Peki bunu nasıl yapmaktadır? MHC I molekülleri NK hücreleri için inhibitör görev yapmaktadır. NK hücresi hedef hücreye bağlanmaktadır. Ancak inhibitör motif var ise zarar vermemektedir. İnhibitör motif yoksa zarar vermektedir. Virüsle enfekte hücre CTL den kurtulmak için hücrenin MHC I ekpresyonunu baskılamaktadır. Ancak bu durum NK hücresinin hücreyi öldürmesine neden olmaktadır. Yukarıdaki şekillerde bu durum açıkça görülmektedir. MHC I karşılığı olarak NK hücresin KIR, CD94 veya NKG2 molekülleri bulunmaktadır. Bağlanma sonucu NK hücresindeki tirozin fosfatın aktive olmasına neden olmaktadır. Aktive olan tirozin fosfat ise NK Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 12

hücresinin aktivasyonunu durdurmaktadır. NK hücrelerinin aktivasyonu makrofajlar tarafından salgılanan IL-12 tarafından arttırılır. NK hücresi buna IFN- salgılayıp makrofajları aktive ederek cevap verir. NK hücresi aktive olduğu zaman iki yola gider. Birincisi sitoplazmik granüllerini enfekte hücreye göndererek plasma membranında delikler oluşturur. Diğer moleküller hücre içine girerek apoptotik enzimleri aktive ederler ve hücre ölümüne neden olurlar. İkinci olarak NK hücresi IFN- salgılayarak makrofajları aktive ederler. Biraz önce fagositoz olayında değindiğimiz enzimlerin bu sitokin tarafından aktive edildiğini tekrar hatırlatmak isterim. Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 13