DOĞAL BAĞIŞIKLIK. Enfeksiyonlara Karşı Erken Savunma Sistemi

Transkript

1 DOĞAL BAĞIŞIKLIK Enfeksiyonlara Karşı Erken Savunma Sistemi

2

3

4

5 DOĞAL BAĞIŞIKLIK Tüm çok hücreli canlılar mikroorganizmaların yol açacağı enfeksiyonlara karşı kendilerini korumak için intrensek savunma mekanizmalarına sahiptir. Bu savunma mekanizmaları doğal olarak organizmada hazır bulunduğundan, bu immüniteye doğal direnç ya da doğal bağışıklık adı verilmektedir. Doğal bağışıklığın tüm elemanlarının ortak özelliği mikroorganizmalar haricindeki antijenlere karşı bir immün yanıt oluşturmamalarıdır. Mikroorganizmaların zararlı etkilerine maruz kalmış konak hücreleri de doğal bağışıklık tarafınca tanınır. Edinsel immüniteden antijenle uyarılma gereksinimi duymaması yönüyle farklılık gösterir. Ayrıca edinsel immünite mikroorganizma dışındaki antijenlere karşı da immün yanıt oluşturmaktadır.

6 DOĞAL BAĞIŞIKLIK Doğal direnç güçlü bir erken savunma sistemidir. Edinsel bağışıklık devreye girmeden önce birçok enfeksiyonu kontrol altına alarak yok etme yeteneğindedir. Bunların yanı sıra doğal direnç; edinsel bağışıklığın en etkili biçimde gelişme göstermesini sağlayacak biçimde farklılaşmasında rol oynar. Öte yandan edinsel bağışıklık, enfeksiyonlarla mücadelede doğal direnç mekanizmalarını kısmen de olsa kullanarak etkili olur; kısaca doğal direnç ile edinsel bağışıklık arasında çift taraflı bir etkileşim söz konusudur.

7 Doğal Bağışıklığın Mikroorganizmaları Tanıması Doğal bağışıklığın özgüllüğü edinsel immüniteden farklıdır. Doğal bağışıklığın yapıtaşları, konak hücrede bulunmayan, buna karşın farklı mikroorganizmalar üzerinde ortak olarak bulunan yapıları tanırlar. Doğal bağışıklığın tüm yapıtaşları, çok çeşitli bakteri, virüs veya mantarları tanıma özelliğine sahiptirler.

8 Doğal Bağışıklığın Mikroorganizmaları Tanıması Örneğin, fagositik hücreler, birçok bakteri hücresinin ortak olarak sahip oldukları ancak memeli hücrelerinde bulunmayan bakteri lipopolisakkaritleri (LPS veya endotoksin) için reseptörler taşır. Fagositik hücrelerin sahip olduğu bir diğer reseptör grubu ise, glikoproteinlerin terminal bölgesinde yer alan mannoz yapısını tanırlar. (Bakteri glikoproteinlerinin terminal bölgesinde mannoz molekülü yer almakta, memeli glikoproteinlerinde ise bu bölgede siyalik asit veya N- asetilgalaktozamin bulunmaktadır.) Fagositik hücreler, virüslerde görülen çift zincirli RNA yapısını ve bakteri DNA sının yapısında yer alan metillenmemiş CpG nükleotidlerini tanırlar. Doğal bağışıklığın hedefi olan mikrobiyal moleküllere, aynı tip mikroorganizmalar üzerinde bulunmaları nedeniyle moleküler örgüler (pattern) adı verilir.

9 Doğal Bağışıklığın Mikroorganizmaları Tanıması Bu ortak yapıları tanıma özelliğine sahip doğal bağışıklığın reseptörlerine ise örgüleri tanıyan reseptörler (pattern recognition receptors) denir. Doğal direncin bazı yapıtaşları konak hücreye bağlanma özelliği gösterir, ancak bağlanma olmasına rağmen aktivasyon gerçekleşmez. Örneğin, kompleman sisteminin plazma proteinleri konak hücre üzerine yapışsa bile, mikroorganizmalar üzerinde bulunmayan ancak konak hücrenin yüzeyinde yer alan düzenleyici moleküllerin etkisi ile kompleman proteinlerinin aktivasyonu bloke edilir. Doğal bağışıklık sistemi; mikroorganizmaların yaşamsal öneme sahip olan ve enfeksiyözitelerini oluşturan bölgeleri tanımasıyla etkili savunma sağlar.

10 Doğal Bağışıklığın Mikroorganizmaları Tanıması Doğal bağışıklığın reseptörleri germline da kodlanırlar ve genlerin somatik mutasyonu uyarınca sentezlenmezler. Germline uyarınca kodlanan örgüleri tanıyan reseptörler, patojen mikroorganizmalardan korunmayı sağlamak için sentezlenirken, antikorlar ve T hücre reseptörleri gibi lenfosit reseptörleri, söz konusu hücrelerin olgunlaşma sürecinde reseptör genlerinin rekombinasyonu sonucu ortaya çıkar. Germline genlerinin ürünü olan reseptörlerden farklı olarak gen rekombinasyonu ile oluşan yapısal olarak çok çeşitli reseptörlerin sentezlenmesi söz konusudur. Ancak bu farklı reseptörler mikroorganizmalara özgüllük göstermezler. Bu nedenledir ki edinsel bağışıklığın özgüllüğü doğal bağışıklığınkine oranla çok daha gelişmiştir ve kimyasal farklılığa sahip çok daha fazla yapıyı algılama özelliğine sahiptir.

11 Doğal Bağışıklığın Mikroorganizmaları Tanıması Edinsel bağışıklığın reseptörleri klonal biçimde dağılım gösterirler ve her bir lenfosit klonu özel bir antijen için farklı ve özgül reseptörlere sahip hücrelerden oluşur. Aksine, doğal bağışıklıkta reseptörler klonal farklılaşma göstermezler ve her bir hücre tipinin, örneğin makrofajların yüzeylerinde aynı ortak reseptör eksprese edilir. Doğal bağışıklık aynı etkenle her karşılaşmasında benzer biçimde yanıt oluştururken, edinsel bağışıklık, bir kez karşılaştığı mikroorganizma ile sonraki karşılaşmalarında çok daha etkili bir yanıt oluşturur. Doğal bağışıklık konağa karşı reaksiyon vermez. Bu özellik, hem bu sistemin sadece mikroorganizmaların yapısal özelliklerine yoğunlaşmasından, hem de memeli hücrelerinin bir dizi düzenleyici molekül sentezleyerek doğal bağışıklık yanıtını baskılamalarından kaynaklanır.

12

13 Doğal Bağışıklığın Yapıtaşları Doğal bağışıklık enfeksiyonlara karşı bir engel oluşturan epitel tabakası, dokularda ve dolaşımda bulunan hücreler ve bir dizi plazma proteininden oluşur. Bu yapıtaşları, mikroorganizmaların konağın dokularına girişini engellemede, girmiş olanların ise uzaklaştırılmasında, farklı ancak birbirlerinin işlevlerini tamamlayıcı görevler üstlenmişlerdir.

14 Epitel Tabakası Vücudun dış ortamla temas ettiği belli başlı 3 öğe bulunmaktadır: **** deri, sindirim ve solunum sistemleri. Dış ortamlarda bulunan mikroorganizmalar vücuda bu bölgelerden; **** fiziksel temas, solunum yada beslenme sırasında girerler. Her 3 bölge, fiziksel olarak mikroorganizmaların girişine engel olmaya çalışan epitel tabakası ile örtülüdür.

15 Epitel Tabakası Ayrıca epitel hücreler, bakterileri öldürme özelliğine sahip peptid yapısında antibiyotikler üretirler. Bunun dışında epitel tabakasında, intraepitelyal lenfositler şeklinde isimlendirilen ve ancak kısıtlı antijen reseptörlerine sahip T hücreleri bulunur. Bu hücrelerin bazıları, genelde T lenfositlerinin sahip olduğu ve fazla çeşitliliğe sahip αβ T hücre reseptörlerinden farklı olarak, onlara benzer yapıda ancak farklı özelliklerde ve δ zincirlerine sahip reseptörler taşırlar. Bu arada γδ T hücre reseptörleri de dahil olmak üzere, intraepitelyal lenfositlerin aynı türden mikroorganizmalarda ortak olarak bulunan lipid ve diğer yapıları tanıdıkları göstermiştir. Özgüllükleri ve etki mekanizmaları henüz aydınlatılmamıştır.

16 Fagositik hücreler; Nötrofiller ve Monosit Makrofajlar Dolaşımdaki fagositik hücrelerden nötrofiller ve monositler, enfeksiyon bölgesine giderek orada mikroorganizmaları tanır ve içlerine alarak hücre içi yıkım işini gerçekleştirirler. Nötrofiller (polimorf nüveli lökositler, PNL) mm 3 de ile sayısı ile, kandaki sayıları mm 3 de e ulaşır. Nötrofil sentezi, enfeksiyona yanıt olarak birçok hücre türü tarafından üretilen; kemik iliğinde nötrofil öncüllerinin çoğalma ve olgunlaşmalarında rol oynayan ve koloni stimüle eden faktörler olarak isimlendirilen sitokinlerce uyarılır. Dolaşımdaki mikroorganizmaların yanı sıra, damar dışındaki enfeksiyon odağına doğru süratle hareket ederek orada bulunan mikroorganizmaları sindirirler ve birkaç saat içinde ölürler.

17 Fagositik hücreler; Nötrofiller ve Monosit Makrofajlar Monositlerin kandaki konsantrasyonu, mm 3 de 500 ile arasındadır. Bu hücreler de dolaşımdaki ve dokulardaki mikroorganizmalara karşı etkilidirler; nötrofillerden farklı olarak damar dışı dokularda daha uzun süre yaşarlar ve dokularda yerleşen monositler farklılaşarak makrofajlar adını alırlar. Dolaşımdaki monositler ile, dokulardaki makrofajlar, mononükleer fagositik sistem olarak tanımlanan aynı hücre dizisinin iki farklı aşaması olarak kabul edilmektedir.

18 Fagositik hücreler; Nötrofiller ve Monosit Makrofajlar Nötrofiller ve monositler, endoteldeki adezyon moleküllerine bağlanıp, mikroorganizmaların varlığında sentezlenen kemoatraktanların çağrısı üzerine dolaşım dışındaki enfeksiyon bölgesine yönelirler. Makrofajlar; mikroorganizmayı tanır ve sitokinler denilen çözünmüş proteinleri üretirler. Tümör nekrozis faktörü (TNF) ve interlökin-1 (ll-1) enfeksiyon bölgesindeki kılcal damarların endotline etki ederler.

19 Fagositik hücreler; Nötrofiller ve Monosit Makrofajlar Sonucu, E-selektin ve P-selektin şeklinde isimlendirilen iki adezyon molekül grubunun ekspresyonunu uyarırlar. (Selektin tanımı, bu moleküllerin karbonhidrat veya lektinlere bağlanma özelliğinden kaynaklanır.) Dolaşımdaki nötrofiller ve monositlerin yüzeyinde selektinlere zayıf biçimde bağlanan karbonhidrat molekülleri bulunmaktadır. Nötrofiller endotele tutunsalar da, akış halindeki kan bu zayıf bağlanmayı çözer; ancak sonraki aşamalarda daha güçlü bağlanmalar gerçekleşir ve lökositler endotel yüzeyinde yuvarlanmaya başlarlar. Lökositlerin yüzeyinde yer alan integrinler; düşük afinite özelliğine sahiptir. Hücre endotel üzerinde yuvarlanırken, mikroorganizma ile karşılaşan makrofajlar ve makrofajların ürettiği TNF ve ll-1 uyarısını alan endotel hücreleri, kemokinler (kemoatraktansitokinler) denilen özel bir grup sitokini sentezlerler.

20

21

22 MAKROFAJLARIN ETKİNLEŞMESİ VE İŞLEVLERİ

23

24 DOĞAL BAĞIŞIKLIK TEPKİLERİ AKUT ENFLAMATUVAR YANIT ANTİVİRAL SAVUNMA MEKANİZMALARI

25 Enflamasyon Lökositlerin enfeksiyon bölgesinde yığılmaları, bu arada damarın genişlemesi ve geçirgenliklerinin artışı olaylarının tamamı enflamasyon olarak isimlendirilir. İntegrin ve selektin ligandlarına ait kalıtsal noksanlık, enfeksiyon bölgesine lökositlerin göçünü aksatmakta ve enfeksiyonlara duyarlılık artmaktadır. Bu tip olumsuzluklar lökosit adezyon eksikliği olarak tanımlanır.

26 Kemokinler Kemokinler; endotel hücrelerin luminal yüzeylerine temas ederek, endotelde yuvarlanmakta olan lökositlerin yüksek konsantrasyona erişmelerini sağlarlar. Kemokinler; ayrıca lökosit integrinlerinin, endoteldeki ligandlarına afinitelerini süratle artırırlar. Öte yandan TNF ve IL-1 endotelde etki ederek integrin ligandlarının ekspresyonunu uyarır. İntegrinlerin ligandlarına güçlü bir biçimde bağlamaları sonucu, lökositlerin endotel yüzeyindeki yuvarlanmaları son bulur. Lökositlerin sitoskeletonları yeniden düzenlenir ve hücreler endotel yüzeyine yapışırlar. Kemokinler; lökositlerin hareketlenmelerini de kamçılar. Sonuçta lökositler, kemokinlerin çekim yönünü izleyerek, damar duvarını aşar ve enfeksiyon bölgesine hareket ederler.

27

28 Dolaşımdaki ve damar dışı dokulardaki mikroorganizmalar, nötrofil ve makrofajlarca özel reseptörler aracılığıyla tanınırlar. Mikroorganizmalarda bulunan farklı yapı ve paternlere özgü değişik reseptörler söz konusudur. Nötrofiller ve makrofajlar, mikroorganizmaların başka yapısal özelliklerini de algılayan reseptörler aracılığıyla fagositoz uyarınca mikroorganizmaların öldürülmesinde de rol oynarlar. Bu reseptörlerden diğerleri; konak hücrelerinde bulunmayan ancak mikroorganizmalarda bulunan N-formilmetionin içeren peptidleri tanıyan reseptörler; mannoz reseptörleri; integrinler (özellikler Mac-1) ve bir çok mikroorganizma ve konak molekülüne özgü çöpçü reseptörlerdir. Makrofajlar ayrıca, interferon-γ (IFN-γ) gibi sitokinler için reseptörler taşırlar. IFN-γ, fagositik hücrelerin mikrobisidal etkinliklerini güçlü bir biçimde uyarma özelliği taşır.

29

30 Fagositik hücreler üzerinde, kompleman sisteminin aktivasyonu sonucu ortaya çıkan ve biyolojik etkinliğe sahip ara yapılar ve antikorlar için de reseptörler bulunur. Kompleman sisteminin proteinlerini veya antikorları yüzeylerinde taşıyan mikroorganizmalar, bu reseptörlere güçlü bir şekilde bağlanırlar. Mikroorganizmaların bazı maddeleri yüzeylerinde toplayarak, fagositik hücreler tarafından daha güçlü bir biçimde tanınmalarını sağlayan bu olay opsonizasyon olarak adlandırılır.

31 Fagositoz mekanizmasında, fagositik hücre, plazma membranı aracılığıyla tanıdığı mikroorganizmayı çevreler; böylece mikroorganizma iki ucun birleşmesi sonucu oluşan ve fagozom olarak adlandırılan membran kesesinin içinde kalır. Fagozomlar, lizozomlar ile birleşerek fagolizozomları oluştururlar. Mikroorganizmaları tanıyarak onların hücrelere bağlanmasına ve hücre içine hapsedilmelerine neden olan reseptörler, fagolizozomlar içindeki bazı enzimlerin uyarılmasına yol açan sinyaller gönderirler. Fagosit oksidazı olarak tanımlanan bu enzimlerden biri, moleküler oksijeni süperoksit anyonu ve serbest radikallere dönüştürür. Oluşan ve hücre içine alınmış mikroorganizmalar üzerine toksik etki yapan bu moleküllere, reaktif oksijen ara ürünleri adı verilir.

32 Nitrik oksid sentetaz isimli ikinci bir enzim, arjininin mikrobisidal bir diğer madde olan nitrik okside (NO) dönüşümünü sağlar. Bir enzim grubu olan lizozomal proteazlar, mikrobiyal proteinlerin parçalanmasına yol açar. Tüm bu mikrobisidal maddeler, lizozomların ve fagolizozomların içinde sentezlenirler ve fagositik hücrelere zarar vermeksizin keselerin içine alınan mikroorganizmaları sindirirler. Çok güçlü yanıt söz konusu olduğunda ise, aynı enzimler hücre dışı ortama sızarak konağın dokularına olumsuz etki gösterebilirler.

33

34 Kalıtsal olarak ortaya çıkan fagositik oksidaz enziminin eksikliği, kronik granülomatöz hastalık olarak tanımlanan immün yetersizlik hastalığının nedenidir. Bu tabloda fagositik hücreler, hücre içi mikroorganizmaların yıkımını gerçekleştiremezler. Sonuçta granüloma olarak isimlendirilen ve mikroorganizmaların çevresinde yoğunlaşan makrofaj ve lenfositlerin oluşturdukları bir yapı ortaya çıkar. Enfeksiyonlarla mücadelede makrofajların üstlendikleri başka görevler de vardır. Makrofajlar konak savunmasında önemli mediyatör görevi yapan sitokinleri sentezler. Yıkıma uğramış dokuların onarımında görev yapan büyüme faktörleri ve enzimler de üretir. Ortamın bağ dokusunun yenilenmesinden sorumludur. T lenfositlerin uyarımını gerçekleştirir.

35

36 Doğal Öldürücü Hücreler (Natural Killer-NK) NK hücreleri, hücre içi mikroorganizmalara karşı, enfekte hücreleri öldürerek ve makrofajları aktive eden sitokini, IFN-γ yı salgılayarak mücadele veren özel bir lenfosit serisi hücrelerdir. Dolaşımdaki ve periferik lenfoid organlardaki lenfositlerin %10 unu oluşturur. Yoğun sitoplazmik granüllere sahiptir. Kendilerine özgü yüzey antijenlerine sahiptirler. İmmünoglobülin veya T hücre reseptörleri gibi B ve T hücrelerine özgü antijen reseptörleri taşımazlar. Hedef aldıkları hücreleri tanıma mekanizmaları tam olarak tanımlanmamıştır.

37 NK, enfekte ve gergin (stresli) hücreleri tanıyarak onları öldüren ve makrofajları etkin kılan sitokin, IFN-γ (interferon-γ) ı salgılayan lenfosit sınıfından hücrelerdir. Taşıdıkları stoplazmik granüllerini temas ettikleri hücre dışı ortama salarak bu granüllerdeki proteinler hücrelere girerek apoptozisi başlatan enzimleri uyarırlar. Sonuçta sitotoksik T hücreleri (STL) gibi enfeksiyonun hücresel kaynağını ortadan kaldırırlar. Etkin NK hücreleri IFN-γ sitokinini üretir, böylece makrofajları aktive eder ve m.o yı yıkıma uğratırlar.

38 Doğal Öldürücü Hücreler (Natural Killer-NK) Konak hücre yüzeylerine karşı bazı reseptörlere sahiptirler. Bunların bazıları NK aktivasyonunda, bazıları ise inhibe olmalarında rol oynar. Aktivasyon reseptörleri arasında virüs ile enfekte olmuş hücre yüzeyinde ya da hücre içi bakteri ya da virüsleri fagosite etmiş hücreler yüzeyinde yer alan molekülleri tanıyan reseptörleri; ayrıca normal hücrelerin yıkımına yol açan, enfekte olmamış konak hücre yüzey moleküllerini tanıyanlar yer alır. Ancak bu durumu engelleyip, NK ların aktivasyonunu durduracak olan, normal hücre moleküllerini tanıyan NK ların inhibitör reseptörleridir. Bu inhibitör reseptörler, her bireyin çekirdekli hücrelerinin taşıdığı MHC Sınıf I moleküllerinin çeşitli allelleri için özgüllük gösterir.

39 Doğal Öldürücü Hücreler (Natural Killer-NK) NK ların inhibitör reseptörlerinden başlıcaları; öldürücü hücre immünoglobülin benzeri reseptörler (KIR) ve CD94 olarak tanımlanan bir protein ile, NKG2 olarak isimlendirilen lektin alt ünitesinden oluşan reseptörlerdir. NK ların inhibitör reseptörleri MHC leri tanıdığında, NK hücreleri devredışı kalır. Bir çok virüs enfekte ettikleri hücrelerin yüzeylerindeki MHC ekspresyonunu bloke eder. Bu şekilde sitotoksik T lenfositlerinin etkisinden kurtulmaya çalışırlar.

40

41 Doğal Öldürücü Hücreler (Natural Killer-NK) NK hücrelerinin enfeksiyonlara karşı etkinlik gösterebilmeleri için, makrofajların salgılayacakları sitokin uyarısına gereksinimleri vardır. Makrofajların ürettiği sitokinlerden olan interlökin-12 (IL-12), NK uyarıcı özelliğe sahiptir. NK hücrelerinin yüzeyinde bazı IgG moleküllerini bağlamaya yarayan Fc reseptörleri bulunur. Bu reseptörler aracılığıyla antikorlar kaplanmış hücreler NK lar tarafından tanınırlar.

42 Doğal Öldürücü Hücreler (Natural Killer-NK) Uyarılan NK hücreleri iki şekilde yanıt oluştururlar. İlk olarak aktive olan NK ların içerdiği proteinler ve sitoplazmik granüller, enfekte hücrelere doğru yönelirler. Granüllerdeki proteinlerden bazıları enfekte hücrelerin yüzeylerinde deliklerin oluşmasına yol açarken, diğer bir grup, hücre içine girerek apoptozis enzim sistemlerini uyarır. Sonuçta enfekte hücreler NK tarafından imha edilirler.

43 Doğal Öldürücü Hücreler (Natural Killer-NK) İkinci olarak, NK hücreleri IFN-γ gibi önemli bir sitokinin sentezini gerçekleştirir. IFN-γ makrofajları uyararak, bu hücrelerce fagosite edilen mikroorganizmaların daha güçlü biçimde yok edilmelerini sağlar. Makrofajlar fagositoz esnasında IL-12 sentezler. IL-12 ise NK ları aktive ederek IFN-γ sentezini sağlar. Sentezlenen IFN-γ makrofajlara etki ederek, içlerine aldıkları mikroorganizmaları daha etkili bir biçimde yok etmelerine yardımcı olur.

44 Kompleman Sistemi Dolaşımda ve membranda yer alan proteinlerden oluşur. Kompleman proteinlerinin çoğu proteolitik enzimlerdir. Sistemin harekete geçmesi bu enzimlerin birbiri ardına aktive olması sonucu gerçekleşir. Sistem üç farklı yoldan harekete geçebilir. Alternatif yolda, bazı kompleman proteinlerinin mikroorganizma yüzeyinde aktive olması söz konusudur. (Doğal bağışıklık içerisinde değerlendirilir.) Klasik yol, antikorların mikroorganizmalara ya da başka antijenlere bağlanmaları sonucunda uyarılır, edinsel bağışıklık içerisinde değerlendirilir. Lektin yolu ise, mannozu bağlayan lektin şeklinde tanımlanan bir proteinin, mikroorganizmaların yüzey glikoproteinlerinin terminal mannoz bölgesine bağlanmasının ardından harekete geçer. (Doğal direnç içerisindedir.)

45 Kompleman Sistemi Aktive olan kompleman proteinleri, sistemin diğer proteinlerini parçalamak için proteolitik enzim işlevi görürler. Kompleman sisteminin yapıtaşları arasında, başlangıç aşamalarında ortaya çıkan enzimlerce parçalanan C3 plazma proteininin önemli bir rolü vardır. Bu komponentin ikiye ayrılmasıyla ortaya çıkan C3b parçası, mikroorganizmalara kovalent bağlarla birleşir ve yüzeylerinde diğer kompleman yapıtaşlarının aktivasyonunu başlatır. Her üç aktivasyon yolunun başlangıç aşamaları farklılık gösterse de, bir aşamadan sonra benzer akış izlerler ve aynı efektör işleve sahiptirler.

46

47 Kompleman Sistemi Savunmada kompleman sisteminin belli başlı üç görevi vardır. İlk olarak, C3b bir yanıyla mikroorganizmalarla birleşirken, diğer yanıyla fagositik hücre yüzeyinde yer alan özel reseptörlerine tutunup, mikroorganizmalarla fagositik hücreleri bağlayan köprü görevi görür. İkinci olarak sistemin bazı ara ürünleri nötrofiller ve monositler için kemoatraktan görevi görerek, o bölgede enflamasyon(yangı) oluşumuna katkı sağlar. Son olarak, kompleman aktivasyonu sonunda mikroorganizma yüzeyinde polimerik bir protein kompleksi meydana gelir. Bu yapı hücre içine su, iyon giriş çıkışını sağlayacak bir deliğin oluşumu ile sonuçlanır, böylece mikroorganizmaların yıkımı gerçekleşir.

48 Doğal Direncin Sitokinleri Mikroorganizmalarca uyarılan makrofajlar ve diğer hücreler sitokinler salgılar. Bu proteinler doğal direnç kapsamında gerçekleşen hücresel reaksiyonları yönlendirir. Lökositlerin kendi aralarında ve diğer hücrelerle iletişiminde rol oynar. Bağışık yanıt ile enflamasyonu düzenleyen çözünmüş proteinlerdir. Lökositlerce salgılanan ve genellikle lökositlere etki eden sitokinlere interlökin denir. (Ancak son zamanlarda sitokinlerin başka hücrelerce de üretilip, daha farklı hücreleri etkilediği anlaşıldığından, bu tanım doğru olarak kabul edilmemektedir.)

49 Doğal Direncin Sitokinleri Doğal direnç içerisinde kabul edilen sitokinlerin çoğu makrofajlarca sentezlenir. Sitokinler hücresel yanıt sırasında da sentezlenirler, edinsel bağışıklık içerisinde çoğunlukla T lenfositleri üretim kaynaklarıdır. Tüm sitokinler, mikroorganizma uyarısı ile az miktarda üretilirler. Hedef hücre üzerindeki yüksek afiniteli reseptörlere bağlanırlar. Bir çok sitokin sentezledikleri hücre üzerinde etki gösterirken (otokrin etki), bazıları yakın hücreler üzerine etki gösterirler (parakrin etki).

50 SİTOKİNLER

51 Doğal Direncin Diğer Plazma Proteinleri Kompleman sistemi dışında bir dizi başka protein de enfeksiyonlara karşı dirençte rol oynar. Plazmada bulunan mannozu bağlayan lektin (MBL), mikroorganizma karbohidratlarını tanıyan ve onları fagositoza hazırlayan; ayrıca kompleman sistemini lektin yoluyla aktive eden bir proteindir. Akciğerlerdeki sürfaktan proteinleri de, solunum yollarını enfeksiyonlardan korurlar. C-reaktif proteini (CRP) mikroorganizmaların fosforilkolin bölgesine bağlanma özelliğine sahiptir. CRP reseptörü taşıyan makrofajlarca fagosite edilmelerine yardımcı olur.

52 Doğal Direncin Edinsel Bağışıklığı Uyarma Özelliği Doğal direnç, B ve T lenfositlerinin aktive olmalarında, antijen uyarısı dışında gerekli olan ikinci uyarı moleküllerini de sağlar. Mikroorganizmalarla ilintili olarak gelişen ikincil uyarı, lenfositlerin zararsız ve enfeksiyöz olmayan maddelere karşı yanıtsız kalmasını sağlar. Örnekle açıklamak gerekirse, mikroorganizmalar ve mikroorganizmalara yanıt olarak NK hücrelerinin ürettiği IFN-γ, dendritik hücreleri ve makrofajları uyararak iki tip ikinci sinyal oluşturur.

53 Doğal Direncin Edinsel Bağışıklığı Uyarma Özelliği Birincisi, her iki hücre grubunun yüzeyinde eksprese olan yüzey molekülleridir. Eş uyaranlar adı verilen bu yapılar, naif T hücrelerinin yüzeylerindeki reseptörlere bağlanarak, T lenfositlerinin uyarılmasında antijene yardım ederler. İkinci olarak, yine dendritik hücreler ve makrofajlar salgıladıkları IL-12 aracılığıyla, naif T hücrelerini hücresel yanıtın efektör yapıtaşları haline dönüştürürler. Tüm bu örnekler, edinsel bağışıklığı uyararak tipinin belirlenmesinde yardımcı olur. Sonuç olarak, farklı tip mikroorganizmalar, farklı tip doğal direnç mekanizmalarını uyarırken, bunlar da en uygun edinsel bağışıklık yanıtını harekete geçireceklerdir.