ISSN: 1309-2596 Cilt: 5, Sayı: 2, 2015. BioExPERT. Romatoid Artrit Tedavisinde Tofasitinibin Etkililiği ve Güvenliliği

ISSN: 1309-2596 Cilt: 5, Sayı: 2, 2015 BioExPERT

BioExPERT Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Yazarlar Prof. Dr. Gökhan Keser Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Prof. Dr. Salih Pay Koru Ankara Hastanesi, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Ahmet Gül İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul BioEXPERT Yıl: 5 Sayı: 2 Sayfa: 1-32 ISSN: 1309-2596 YEREL SÜRELİ Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic. Ltd. Şti. adına; İmtiyaz Sahibi Gönül Simpson Yayın Danışmanı İlkay Marangoz Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yazarlar Prof. Dr. Gökhan Keser Prof. Dr. Salih Pay Prof. Dr. Ahmet Gül Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu) Gönül Simpson İdare Yeri ve Yazışma Adresi Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14 Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul Tel : 0 212 352 16 61 Faks : 0 212 352 16 57 e-mail: info@sigmapublishing.com www.sigmapublishing.com Sertifika No: 12165 Yek Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. 100. Yıl Mahallesi, MAS-SIT Matbaacılar Sitesi, 4. Cadde, No:122 Bağcılar İstanbul Tel: 0212 430 50 00 Sertifika No: 32287 Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

BioExPERT İçindekiler y Önsöz.... II Prof. Dr. Nurullah Akkoç y ACR 2014 ve EULAR 2015 Romatoid Artrit ve Tofasitinib Bildirilerinden Bir Kesit.... 1 Prof. Dr. Gökhan Keser y Tofasitinibin Güvenliliği.... 10 Prof. Dr. Salih Pay y Oral Tofasitinib Tedavisinin Romatoid Artrit Hastalarında Etkinliği... 20 Prof. Dr. Ahmet Gül

BioExPERT Önsöz Enbrel in Amerika da romatoid artrit tedavisinde kullanım onayı almasından yaklaşık 10 yıl sonra Eylül 2009 yılında çıkarttığımız Bioexpert dergisinin ilk sayısında önsöze şöyle başlamışız: Geçen yüzyılda romatizmal hastalıkların tedavisinde iki önemli aşama olmuştur. Bunlardan ilki 1940 lı yılların sonlarında kortizonun romatoid artritli (RA) hastalarda kullanılmasıdır. Bu buluşla Philip Hench bugüne dek Nobel Tıp ödülünü kazanan ilk ve tek romatolog olmuştur. Kortizondan sonraki dönemde benzer ölçekteki en önemli aşama şüphesiz ki anti-tnf (Tümör Nekrozis Faktör) ajanların romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılmaya başlamasıdır. İlk sayıdaki bu önsözü şöyle bitirmişiz: Anti-TNF ajanlar bugün romatoloji pratiğimizin içerisinde çok önemli bir yer tutmaktadır. Hastalar için sağladığı dramatik yararlara karşın, maliyetlerinin yüksek olması ve nadir de olsa ciddi yan etkilere yol açabilmesi nedeniyle bu ilaçların özenle kullanılması gerekmektedir. Bu da ancak TNF inhibitörleri ile ilgili bilgilerimizi sürekli yenileyerek mümkündür. İlk önsözde yazdıklarımıza ve derginin ismine uygun olarak Bioexpert dergisini yayınladığımız 6 yıl boyunca TNF inhibitörleri ve daha sonra kullanıma giren diğer biyolojik ajanlarla yapılan çalışmalarla ilgili yayınlanan makaleleri, Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) ve Avrupa Romatizma Ligi (EU- LAR) kongrelerinde sunulan bildirileri sizler için gözden geçirdik. Sizlere bu çalışmaların sonuçlarını aktararak bu konudaki bilgilerinizi sürekli güncel tutmaya çalıştık. Oldukça maliyetli ve riskli bu tedavilerin hastalarımız için en optimal şekilde kullanılmasına bu şekilde katkıda bulunmayı hedefledik. Bir JAK kinaz inhibitörü olan Tofacitinib in RA tedavisinde kullanıma girmesiyle birlikte artık yeni bir döneme girdiğimizi söylemek yanlış olmayacaktır. Elbette, yeni bir dönemin başlaması aynı zamanda bir dönemin de bittiğinin habercisidir. Gerçi, geçtiğimiz yıllarda biyolojik ilaçlarla kazanılan bunca klinik tecrübeden sonra gerek romatologların ve gerekse hastaların bu ilaçlardan kolayca vazgeçeceğini beklememek gerekir. Ancak, kabul etmek gerekir ki bilgi ihtiyacı yeni dönemin ilaçları olarak ortaya çıkan kinaz inhibitörleriyle birlikte artık başka bir alana kaymaktadır. Bu nedenle Bioexpert in bu son sayısını Tofacitinib in etkililiği ve güvenliliği ile ilgili yayınlanmış makalelere ve son ACR ve EULAR toplantılarında sunulan bildirilere ayırdık. Bu son sayının önsözünde dergiyi çıkarttığımız süre boyunca çok değerli yazılarıyla katkıda bulunan tüm meslektaşlarıma; yayın aşamasında çok emek harcayarak derginin en güzel şekilde çıkması için katkı yapan Sigma Publishing ve çalışanlarına; dergiye sponsorluk yapan Pfizer firmasına ve dergiyi okuyarak bütün bu katkıları anlamlı kılan siz meslektaşlarıma çok teşekkür ederim. Prof. Dr. Nurullah Akkoç Ekim, 2015

Cilt 5, Sayı 2 BioExPERT Gökhan Keser ACR 2014 ve EULAR 2015 Romatoid Artrit ve Tofasitinib Bildirilerinden Bir Kesit Tofasitinib (CP690,550) romatoid artrit (RA) tedavisinde oral yolla kullanılan ve immünmodülatör etkileri olan hastalık modifiye edici ve hedefe yönelik bir ajandır. Etkisini hücre içi sinyal iletiminde görevli bazı Janus Kinaz (JAK) enzimlerini, özellikle JAK1 ve JAK3 ü bloke ederek gösterir. Bu derlemede ACR 2014 te ve/ veya EULAR 2015 te sunulan tofasitinib ile ilgili bildirilerin bir kısmı özetlenecektir. Bildiri özetlerine, tofasitinibin genel olarak güvenliliğini ve etkililiğini, RA tedavisinde yaygın kullanılan biyolojik ajanlarla karşılaştıran, Reyes JM ve Rodríguez AE isimli iki Kolombiyalı araştırıcının çalışmalarıyla başlıyoruz (1, 2). Bu iki araştırıcı metotreksat (MTX) tedavisine yetersiz yanıt gösteren RA olgularında tofasitinibin güvenliliğini (1) ve etkililiğini (2) adalimumab, sertolizumab, infliksimab, etanercept, golimumab, rituksimab, tosilizumab ve abatasept ile mukayese etmiştir. Bu amaçla 27 sistematik derleme ve sağlık teknoloji değerlendirmesine ulaşılmış ve hem kontrol hem de aktif tedavi gruplarında MTX in kullanıldığı 30 klinik çalışma incelenmiştir (1). Bayesian mixed treatment mukayese metodu kullanılarak, ortak karşılaştırıcı MTX olacak şekilde tedaviler mukayese edilmiştir. İlk bildiride güvenlilik verileri üzerinde durulmuş ve tofasitinibin güvenliliği, yukarıda adı geçen biyolojik ajanların tamamıyla benzer bulunmuştur (1). Yan etkilere bağlı olarak tedavinin bırakılması olasılığı sadece etanerceptte, tofasitinibden daha düşük bulunmuştur (Odds oranı 2.207; %95 güven aralığı (GA): 1.023-4.029). İkinci bildiride ise aynı temel alt yapı kullanılarak, etkililik üzerinde durulmuştur. Tofasitinib ile 12. ve 24. haftalardaki ACR20, ACR50, ACR70 yanıtları ve HAQ (Health Assessment Questionnaire) skorları adı geçen biyolojik ajanlarla benzer bulunmuştur (2). Sadece, sertolizumab ile 12. haftada ulaşılan 2015 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. ACR20 yanıtının tofasitinibden daha iyi olduğu görülmüştür (Odds oranı 0.373; %95 GA:0.201 0.615). Özetle, iki farklı bildiri şeklinde sunulan aynı grubun iki farklı meta-analiz çalışmasında MTX-dirençli RA olgularında tofasitinibin hem güvenliliği hem de etkililiği sekiz biyolojik ajanla benzer bulunmuştur. Tartışacağımız üçüncü bildiride de, J. Wollenhaupt ve ark. ları benzer şekilde, tofasitinibin genel etkililik ve güvenlilik verilerini sunmuştur (3, 4). Bu amaçla, tofasitinib ile yapılmış Faz1/2/3 çalışmalarına ve sonrasında uzun dönem çalışmalarına katılmış toplam 4858 hastanın verilerine dayanarak 72 aya kadar uzanan etkililik ve güvenlilik incelenmiştir. Primer sonlanım noktaları yan etkiler ve laboratuvar anormallikleri (hemoglobin düşmesi, lökopeni, lenfopeni, serum kreatinin düzeyinde yükseklik) olarak belirlenmiştir. Sekonder sonlanım noktaları ise ACR yanıtları, DAS28-4 (ESR) ve HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) olarak belirlenmiştir. Güvenlilik verilerine 84 aya ve etkililik verilerine 72 aya kadar ulaşılmıştır. Bu çalışmada total tofasitinib maruziyet süresinin 12.359 hasta yılı olduğu; toplamda 1747 (%36) hastanın tedaviyi bıraktığı (yan etkiler nedeniyle 882 [%18.2]; yetersiz klinik yanıt nedeniyle 133 [%2.7]) gözlenmiştir. En sık görülen yan etki kategorileri: enfeksiyonlar (%63.4), kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları (%33.9) ve gastrointestinal hastalıklar (%29.9) olarak tanımlanmıştır. Enfeksiyonlar arasında; nazofarenjit (%16), üst solunum yolu enfeksiyonu (%14.5) ve idrar yolu enfeksiyonu (%10.3) en sıktır. Ciddi yan etkiler %23.0 hastada gelişmiştir (insidans hızı [IR] 9.9/100 hasta yılı; %95 GA: 9.4-10.5). Diğer yandan ciddi enfeksiyonlar %7.2 hastada (IR 2.9/100 hasta yılı; %95 GA: 2.6-3.2) ve melanom-dışı deri kan- 1

BioExPERT serleri (NMSC) %2.5 hastada (IR 1.0/100 hasta yılı; %95 GA: 0.8-1.2) görülmüştür. Tofasitinib maruziyet süresi arttıkça, 84 aya kadar uzanan dönemde ciddi yan etki, ciddi infeksiyon ve malinite IR leri önceden belirtilen rakamlara göre artış göstermemiştir. Örneğin hemoglobin düzeyinde azalma %6.1, transaminazlarda normalin üç katı üstünde artış %1-1.6, ılımlı/ciddi nötropeni %1.3 hastada gözlenmiştir. Hiçbir hastada nötrofil sayısı milimetreküpte 500 ün altına inmemiştir. Serum kreatinin düzeyinde %50 üstü artış sadece %3.1 hastada gözlenmiştir. Etkililik verilerine göz atıldığında; tofasitinib için 72 aya uzanan sürede ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtları %80.8, %61.5 ve %35.9 bulunmuştur. Ortalama DAS28-4(ESR) skorları bazalde 6.29 iken, birinci ve 72. aylarda sırasıyla 3.74 ve 3.32 bulunmuştur. Ortalama HAQ-DI skorları da bazalde 1.42 iken, birinci ve 72. aylarda sırasıyla 0.81 ve 0.77 bulunmuştur. Sonuç olarak araştırıcılar, tofasitinib 5 veya 10 mg günde iki kere (BID) kullanan ve klinik çalışmaların uzun dönemlerine dâhil olan RA hastalarında tutarlı bir güvenlilik profili ve 72 aya kadar uzanan klinik etkililik olduğunu vurgulamışlardır. Bundan sonra özetleyeceğimiz iki bildiride, sırasıyla tofasitinib tedavisi sırasında görülebilen herpes zoster (HZ) (5) ve NMSC (6, 7) olayları irdelenmiştir. Bilindiği gibi tofasitinib alan RA hastalarında, özellikle Koreli ve Japon hastalarda HZ insidansı artmıştır. K. Winthrop ve ark. larının bildirisinde, bu komplikasyonun tofasitinib monoterapisi alanlarda mı, yoksa tofasitinibe ek olarak beraberinde MTX gibi non-biyolojik temel etkili ilaç (DMARD) ve/veya kortikosteroid (KS) alanlarda mı daha fazla olduğu araştırılmıştır. Veri kesim tarihi Nisan 2014 olmak üzere, havuzlanmış Faz1/2/3 ve uzun dönem toplam 19 çalışmaya katılmış 6192 hasta alınmıştır. Hasta yılı maruziyeti 16.839 dur. Toplam 636 hastada HZ geliştiği (IR 4.0; GA:3.7-4.4) rapor edilmiştir: Eski bilgilerimizle uyumlu olarak, HZ IR rakamları yöreye göre değişmektedir; Doğu ve Batı Avrupa ülkelerinde IR 2.4 (GA: 2.0-2.9) ve 3.3 (GA: 2.4-4.4) iken, Japonya ve Kore de IR 8.1 (GA: 7.0-9.4) bulunmuştur. Faz 3 çalışmalarında tofasitinib 5 mg BID monoterapi grubunda Cilt 5, Sayı 2 14 olguda; tofasitinib 10 mg BID monoterapi grubunda 22 olguda; tofasitinib 5 mg BID ve nonbiyolojik DMARD kombinasyon grubunda 43 olguda ve tofasitinib 10 mg BID ve nonbiyolojik DMARD kombinasyon grubunda 50 olguda HZ gelişmiştir. Özetle, tofasitinib dozu arttığında ve özellikle beraberinde nonbiyolojik DMARD ve/veya KS alındığında HZ gelişme riski artmaktadır. Bu gruptaki ikinci bildiride ise, Curtis J ve ark. ları tofasitinibin RA da yapılmış iki faz 1, sekiz faz 2, üç faz 3 ve iki tane uzun dönem açık çalışmasına katılmış hastalarda NMSC insidansını araştırmıştır (6, 7). Veri kesim tarihi 30 Ağustos 2013 olarak alınmıştır. Bu hastalar 5 veya 10 mg tofasitinib BID monoterapisi veya tofasitinib ve nonbiyolojik DMARD kombinasyonu almıştır. IR değerleri 100 hasta yılı için hesaplanmıştır. Genel grup analizi dışında, alt grup analizleri de yapılmıştır. Toplam 6092 hasta ve 15.103 hasta yılı içinde, 83 hastada en az bir tane NMSC tanısı konulmuştur. Bunların 39 tanesi skuamöz hücreli karsinom (SCC) ve 52 tanesi bazal hücre karsinom (BCC) dur. Sadece beş hastada tofasitinib maruziyeti öncesinde eski NMSC öyküsü olduğu öğrenilmiştir. Tüm hastalar göz önüne alındığında, IR (%95 GA) değerleri NMSC için 0.55 (0.45-0.69), SCC için 0.26 (0.19-0.35) ve BCC için 0.35 (0.26-0.45) hesaplanmıştır. Tofasitinib 5 mg BID grubu hastalarda NMSC IR (%95 GA) değerleri F1/2/3 grubunda 0.61 (0.34-1.10) ve uzun dönem çalışma grubunda 0.41 (0.26, 0.66) bulunmuştur. Tofasitinib 10 mg BID grubu hastalarda NMSC IR (%95 GA) değerleri ise F1/2/3 grubunda 0.47 (0.24-0.90) ve uzun dönem çalışma grubunda 0.79 (0.60-1.05) bulunmuştur. Tüm çalışmalar ve tüm hastalar dâhil edildiğinde, NMSC sıklığı tofasitinib/non-biyolojik DMARD kombinasyonu alanlarda, tofasitinib monoterapisi alanlara göre; geçmişte anti-tnf (TNFi) tedavi alanlarda, almayanlara göre; 65 yaş üstü hastalarda, 65 yaşından küçük hastalara göre; ve etnisiteye bakıldığında, beyaz ırkta diğer ırklara göre daha yüksek bulunmuştur. 2

Cilt 5, Sayı 2 Tofasitinib maruziyeti zaman içinde arttıkça, NMSC IR değerlerinin artıp artmadığını belirlemek açısından, 84 ay süresince altı aylık dönemler değerlendirilmiş ve NMSC IR değerlerinin stabil seyrettiği gözlenmiştir. RA da tofasitinib tedavisinde NMSC IR değerlerinin TNFi tedavisindekine benzer olduğu yorumu yapılmıştır. Diğer bir bildiride de, yine J. R. Curtis ve ark. ları, risk belirleme metodolojisi kullanarak ciddi enfeksiyonlar, NMSC hariç tüm maliniteler, majör kardiyovasküler sorunlar, fırsatçı enfeksiyonlar, lenfomalar ve gastrointestinal perforasyonlar açısından tofasitinibin güvenliliğinin TNFi ajanlarınkine benzer olduğunu göstermiştir (8). Önceki deneyimlerden bilindiği gibi, IL-6 inhibisyonu sonucunda serum lipit düzeylerinde artış görülebilmektedir. C. Charles-Schoeman ve ark. ları da, MTX-naiv erken RA hastalarında, tofasitinib ve MTX monoterapilerinin mukayese edildiği 24 aylık faz 3 ORAL Start (NCT01039688) çalışmasında hastaların lipit profillerini araştırmışlardır (9). Bu çalışmada hastalar 2:2:1 oranında tofasitinib 5 mg BID (n:3739), tofasitinib 10 mg BID (n:397), ve MTX (n:186) gruplarına randomize edilmiştir. RA klinik aktivitesinin baskılanmasında, fiziksel fonksiyonların düzelmesinde ve radyolojik ilerlemenin durdurulmasında tofasitinib grubu, MTX grubundan anlamlı olarak daha üstün bulunmuştur. Lipit profiline bakıldığında, total/hdl kolesterol oranları her üç grupta da değişmese de, her iki tofasitinib grubunda ilk ölçümün yapıldığı 3. ayda LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserid (TG) düzeyleri anlamlı olarak yükselmiş, ancak bundan sonra stabil seyretmiştir. Aslında bu bulgular yeni olmayıp, tofasitinib faz 3 geliştirme programı verileriyle uyumludur ve klinik önemi tam bilinmemektedir. Bu konuyla ilişkili diğer bir bildiride, K Kume ve ark. ları, serum kolesterol düzeylerini artırsa da, tofasitinibin MTX-dirençli aktif RA hastalarında arterial katılığı düzelttiğini bildirmiştir (10). Yazarlar, RA hastalarında kardiyovasküler riskin zaten yüksek olduğunu, tofasitinibin ise sadece RA aktivitesini baskılamakla kalmayıp, vasküler hasarı da azalttığını belirtmişlerdir. Bu çalışmada MTX-dirençli 18 RA hastasında standart dozda tofasitinib BioExPERT eklenmiş ve tedavi başındaki ölçümler, 24. hafta ölçümleriyle karşılaştırılmıştır. Arteriyel katılık ölçümü brachial ankle puls dalga hızı (pulse wave velocity; PWV) yerine, kan basıncından etkilenmeyen cardio-ankle vasküler indeks (CAVI) ile ölçülmüştür. Aynı çalışmada serum açlık kolesterol düzeylerine de bakılmıştır. Bazal değerlere göre, 24. hafta serum kolesterol düzeyleri anlamlı olarak artsa da, arteriyel katılık değerlerinde de anlamlı düzelme saptanmıştır. Bu çalışma süresince statin ve benzeri lipit düşürücü ilaçlar kullanılmasına izin verilmemiştir. Tam nedeni açıklanamasa da, tofasitinib yan etki profili içinde tartışılan diğer bir konu da glomerüler filtrasyon hızı (GFR) azalması ve serum kreatinin düzeyinde ılımlı, fakat geri dönüşümlü bir artış olmasıdır. Toplam beş tane Faz 3 ve iki tane uzun dönem çalışmasının havuzlanmış verilerinin analizi de bu bilgileri doğrulamış, serum kreatinin düzeyindeki hafif artışın plato şeklinde sürdüğünü, genelde normal referans aralığının aşılmadığını ve sürecin ilerleyici olmadığını doğrulamıştır. J. Kremer ve ark. ları da, bu konuyu araştırmak amacıyla çift kör, plasebo (PBO) kontrollü faz 1 çalışması (NCT01484561) yapmıştır (11). RA hastaları 2:1 oranında oral tofasitinib 10 mg BID (n:97) veya PBO (n:51) grubuna randomize edilmiştir. Çalışmanın ilk dönemi 6-7 hafta sürmüş, sonra tofasitinib grubu PBO ya geçmiş, PBO grubu ise değişmemiş ve bu şekilde 4-5 hafta daha devam edilmiştir. Bu çalışmada GFR hem ohexol serum klirens testiyle ölçülmüş (mgfr) hem de Cockcroft-Gault formülüyle hesaplanmıştır (egfr). Primer sonlanım noktası ilk dönem sonunda mgfr deki bazale göre geometrik ortalama değişikliktir. Sekonder sonlanım noktaları ise bazalden ikinci dönem sonuna ve birinci dönem sonundan ikinci dönem sonuna mgfr deki geometrik ortalama değişiklikler olarak tanımlanmıştır. Tofasitinib grubunda birinci periyot sonunda mgfr geometrik ortalamasında bazale göre %8 azalma (GA: %2-%8) olmuş, fakat tofasitinibin kesilmesiyle birlikte ikinci dönem sonunda normale geri dönmüştür. Serum kreatinin düzeyi ve mgfr de de benzer sonuçlara ulaşılmıştır. Özetle, tofasitinib tedavisiyle hem mgfr hem de egfr hafif 3

BioExPERT azalmakta, sonuçta serum kreatinin düzeyi hafif artmakta, fakat tüm bu değişiklikler ilacın kesilmesiyle geri dönüşümlü olmaktadır. Derlemenin bu bölümünde, arka arkaya iki tane tofasitinib ile ilgili temel immünoloji laboratuvar çalışması özetlenecektir. Doğal öldürücü (NK) hücre sayısı ile enfeksiyon ve maliniteler arasında bir ilişki olabileceği varsayımından yola çıkarak, R. F. van Vollenhoven ve ark. ları tofasitinib tedavisi sonrasında NK hücre sayısındaki değişiklikleri araştırmıştır (12, 13). İkisi tofasitinibin monoterapi olarak kullanıldığı, bir tanesi MTX e dirençli hastalarda tofasitinibin MTX ile birlikte kullanıldığı olmak üzere, toplam üç tane çift kör PBO kontrollü faz 2 çalışmanın ve bir tane uzun dönem çalışmanın verileri kullanılmıştır. Lenfositler Flow Cytometry cihazı ile sayılmıştır. Özetle tofasitinib dozu sonrasında NK sayılarının doza bağımlı bir şekilde ikinci haftada azaldığı ve ilaç kesildiğinde 2-6 hafta içinde median NK hücre sayısının bazal değerlere döndüğü görülmüştür. Tofasitinib 5 mg BID grubunda 24. hafta sonunda tahmini medyan NK hücre azalması %35 civarındadır. Bazal veya tedavinin ilk altı ayı içinde ulaşılan en düşük NK hücre sayıları ile, medyan 1.9 senelik izlem sürecinde ciddi enfeksiyon, HZ ve malinite insidansı arasında, bir ilişki saptanmamıştır. Bu çalışma genişletilerek devam etmektedir. İkinci laboratuvar çalışmasında, M.E. Dowty ve ark. ları tofasitinibi JAK-bağımlı sitokin inhibisyon profili açısından barisitinib, filgotinib (GLPG0634) ve desernotinib (VX-509) ile karşılaştırmıştır (14). Tip I ve tip II inteferonlar (IFN-α, IFN-γ), gama ortak zinciri taşıyan sitokinler (IL-15, IL-21) ve IL-6 ve IL-27 inhibisyon profili hepsinde benzerdir. Buna karşılık IL-10, IL-12, IL-23 ve eritropoetin inhibisyonu hepsinde daha zayıftır. Klinik olarak anlamlı ve etkili dozlarda kullanıldığında, her bir JAK inhibitörünün sitokin inhibisyon profili benzer olsa da, genel olarak JAK inhibitörleri arasında tofasitinib ve barisitinibin, desernotinib ve filgotinibden daha güçlü oldukları belirtilmiştir. Günlük pratikte, hangi RA olgularına tofasitinib başlandığı sorusuna yanıt vermek amacıyla, Cilt 5, Sayı 2 A. Kavanaugh ve ark. ları yeni tofasitinib başlanan hastaların klinik özelliklerini araştırmıştır (15, 16). Bu amaçla, Kuzey Amerika CORONA kayıt kütüğü verileri, tofasitinib in FDA onayı aldığı Kasım 2012 başından, Kasım 2014 e kadar uzanan iki senelik dönemi kapsayacak şekilde incelenmiştir. Mukayese amacıyla, tofasitinib kullanma öyküsü olmayan ve aynı dönemde herhangi bir yeni biyolojik ajan başlanan RA hastaları alınmıştır. Bu çalışmada ilk kez tofasitinib reçete edilen 560 RA olgusu ve ilk kez yeni biyolojik ajan reçete edilen 3458 RA olgusu karşılaştırılmıştır. Genelde duyarlı ve şiş eklem sayısı ve klinik hastalık aktivite indeks skorları her iki grupta benzer olsa da HAQ skorları tofasitinib grubunda anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca, tofasitinib gubunda ortalama RA hastalık süresinin anlamlı olarak daha uzun (13.4 yıl vs 10.2 yıl, p<0.001) ve önceden kullanılan biyolojik ajan sayısının daha fazla olduğu görülmüştür. Diğer bir gözlem de tofasitinib gubunda monoterapi sıklığının anlamlı olarak daha fazla (%46 vs %27; p<0.001) olmasıdır. Bu verilerin yorumlanması, reçeteyi yazan hekimlerin hastalığı daha eski ve önceden kullandığı biyolojik sayısı fazla hastalarda tofasitinibi daha sık tercih ettiğini ve tofasitinibi daha çok monoterapi şeklinde kullandığını göstermektedir. Bununla birlikte, tofasitinib sadece hastalık aktivitesi orta ve ağır olan RA olgularına değil, diğer RA olgularına da reçete edilmiştir. Reçete yazan hekimlerin tercihleri ile ilgili bu bildiriden hemen sonra, bu kez hasta tercihlerini ve bu tercihleri yaparken nelere dikkat ettiklerini araştıran bir bildiri ile devam edilecektir. K. Krüger ve ark. ları farklı senaryolar içeren bir anketi kullanarak, Almanya dan 40 farklı romatoloğun katılımıyla 1588 RA hastasında bir çalışma yapmıştır (17). Çalışmaya katılan hastaların çoğu (%74) kadın, %45 i 50-64 yaş arasında olup %56 sında hastalık süresi 10 seneden daha kısadır ve %63 ü daha önce parenteral biyolojikler kullanmıştır. Çalışmadan düşen hasta oranı ise %23 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada ilacın veriliş yolu hastalar tarafından en önemli tercih nedeni olarak kabul edilmiş ve %49 hasta oral yolun en iyi seçenek 4

Cilt 5, Sayı 2 olduğunu belirtmiştir. Olguların %46 sı infüzyonu en kötü seçenek kabul etmiştir. MTX ile kombinasyon zorunluluğu irdelendiğinde, %43 hasta kombinasyon gerektirmeyen ilaç tercihi yapmıştır. Tercih sıklığı sıralamasında bundan sonra gelen diğer faktörler; uygulama sıklığı (doz aralığı), yan etkiler ve etkinin başlama zamanı olarak not edilmiştir. Özetle hastalarda ilaç tercihinde en önemli faktörler olarak ilacın verilme yolu (en çok tercih edilen oral yol) ve MTX ile kombinasyon (en çok tercih edilen MTX ile kombinasyonu zorunlu olmayan DMARD lar) olarak belirtilmiştir. RA her ne kadar gebelikte yaklaşık %75 olguda remisyona girse de, bazı gebeliklerde hastalık aktivitesi sürmekte veya artmaktadır. Üstelik gebeliğe hazırlanan olgularda, güvenlilik endişesi nedeniyle bazı ilaçların kesilmesi veya azaltılması, gebeliğin bazen hemen gerçekleşmeyebilmesi nedeniyle klinik alevlenmelere neden olabilmektedir. Bazı hastalar ise, belirli romatizma ilaçlarını alırken plansız gebe kalabilmektedir. Tüm bu nedenlerle, RA tedavisinde tofasitinibin gebelikte güvenli olup olmadığı konusu ve en azından bununla ilgili mevcut verilerin paylaşılması önem kazanmaktadır. Aslında tofasitinibin fetosidal ve teratojenik olduğu bilgisi hayvan çalışmalarına dayanmaktadır. Sıçanlarda insanlarda kullanıldığı dozun 146 kat, tavşanlarda ise 13 kat fazlasının kullanılmış olduğu hatırlanmalıdır. İnsanlarda ise durum net değildir; çünkü klinik çalışmalarda gebelik bir dışlanma kriteridir ve kontrasepsiyon önerilmiştir. A. Marren ve ark. larının bildirisi bu konuyla ilgilidir (18, 19). Pfizer iç güvenlik veri bankasından, girişimsel ve girişimsel olmayan klinik çalışmalardan ve olgu sunumlarından toplam 35 hastanın verilerine ulaşılmıştır. Bu olguların çok büyük bir çoğunluğu (32 tanesi), tofasitinib klinik çalımalarına katılmış ve yaşları 22-40 arası olan kadınlardır. Olguların 13 tanesi 5 mg BID, 17 tanesi 10 mg BID, bir tanesi 15 mg BID tofasitinib almıştır; 31 olgunun 14 tanesi aynı zamanda MTX te almıştır. Tek bir olgunun PBO grubunda olduğu ve sadece MTX aldığı da belirtilmiştir. Bu olguda spontan abortus olmuştur. İlk 32 tofasitinib gebeliğinin sonuçları aşağıda özetlenmiştir: BioExPERT 16 sağlıklı yeni doğan (bir tane düşük doğum kilolu bebek, bir tane prematür) 7 spontan abortus ve 4 medikal abortus 1 konjenital malformasyon (pulmoner kapak stenozu; bu hastada RA dışında diyabet ve hipertansiyon da var!) 1 gebelik bildiri sunumu sırasında devam ediyordu. 3 gebelik izlem dışı Kalan üç tofasitinib gebeliğinden ikisi girişimsel olmayan klinik çalışmalarda, bir tanesi ise tofasitinibin klinik kullanıma girmesi sonrasında gelişmiştir; bunların birisinde spontan abortus gelişmiş; ikisi ise o dönemde halen izlenmekteymiş. Sonuç olarak bu verilerle tofasitinibin gebelikte güvenli olup olmadığı konusunda henüz net bir sonuca varmak olası değildir. Bilindiği gibi tofasitinib klinik çalışmalarında hızlı salınımlı ve günde iki kere kullanılan 5 veya 10 mg. lık tabletler kullanılmıştır. Bu ilacın modifiye salınımlı uzun etkili formunun günde bir kere kullanılmasının da benzer etkililikte olup olmayacağı araştırılmaktadır. M. Lamba ve ark. larının 24 sağlıklı gönüllü üzerinde yaptığı faz 1, randomize, açık etiketli, çapraz-geçiş (cross-over) farmakokinetik çalışmasında günde tek doz yavaş salınımlı ve uzun etkili 11 mg dozun, klasik günde iki kere 5 mg dozu ile karşılaştırılması yapılmıştır (20). Sağlıklı gönüllülere çalışmanın ilk günü ve 3-7. günlerinde ilgili dozlar verilmiştir. Böylece hem tek bir dozun hem de tekrarlayan dozların mukayesesi mümkün olmuştur. Bu çalışmada AUC (Area Under Curve) ve maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) her iki grupta da eşdeğer bulunmuştur. Cmax düzeyine ulaşma süresi medyan değeri klasik formda yarım saat, uzun etkili formda ise dört saat olarak hesaplanmıştır. Sadece ilacın minimum plazma konsantrasyonu uzun salınımlı formda %29 daha düşük bulunmuştur. Her iki formun güveniik profili de benzer bulunmuştur. Bu sonuçlar oldukça anlamlıdır ve sonuçlar günlük pratik için umut vericidir. Çünkü tofasitinibin ilerde günde tek doz kullanılabilmesi, kullanım kolaylığı sağlayarak hasta kompliyansını da artırabilecektir. Şimdi de, farklı bir konu ile ilgili başka bir bildiriyi özetleyeceğiz. R. Fleischmann ve ark. ları, 5

BioExPERT ORAL Start çalışmasında, tofasitinib veya MTX tedavisi alan RA hastalarında, RA aktivitesini ve tedaviye yanıtı belirlemek için kullanılan çeşitli klinik ölçümler ve hasta tarafından tanımlanan HAQ-DI gibi geribildirimler (Patient Reported Outcome; PRO) arasındaki ilişkiyi araştırmıştır (21, 22). Bu çalışmada değerlendirilen klinik ölçümlerin başlıcaları; Klinik Hastalık Aktivite İndeksi (CDAI), Basitleştirilmiş Hastalık Aktivite İndeksi (SDAI) ve ACR50/ACR70 yanıtları. Hedefler düşük hastalık aktivitesi (LDA) ve remisyon (REM) olarak belirlenmiştir. CDAI LDA tanımı CDAI skoru 10 ; CDAI REM tanımı CDAI skoru 2.8 ; SDAI LDA tanımı SDAI skoru 11 ve SDAI REM tanımı CDAI skoru 3.3 olarak yapılmıştır. ORAL Start, MTX-naiv RA hastalarının alındığı bir çift kör paralel grup faz 3 çalışmasıdır. Hastalar 2:2:1 oranında tofasitinib 5 mg BID monoterapisi (n=373), tofasitinib 10 mg BID monoterapisi (n=397) veya sadece MTX haftada 10-20 mg (n=186) gruplarına randomize edilmiştir. Bu çalışmada altıncı ayda her üç gruptaki hastalarda ACR yanıtlarına, LDA ve REM hedeflerine ulaşan hasta sayılarına bakılmıştır. Bir ölçümle LDA ve REM hedefine ulaşan hastaların çoğunun, farklı bir diğer ölçümle de bu hedeflere ulaştığı anlaşılmıştır. Bununla birlikte farklı ölçümlerde LDA ve REM hedefleri için uyumsuzluk gösteren hastalar da olmuştur. Bu uyumsuzluk, MTX grubunda tofasitinib monoterapi gruplarına göre daha fazladır. Tahmin edileceği gibi, CDAI LDA hedefine ulaşanların çoğu SDAI LDA hedefine de ulaşmıştır. Benzer sonuç CDAI REM ile SDAI REM hedefleri için de geçerlidir. Farklı hasta gruplarında klinik ölçümler ve PRO lar arasındaki ilişki de aşağıda özetlenmiştir: LDA veya ACR50 yanıtına ulaşan hastalarda, aynı anda PRO larda da düzelme olması, MTX grubunda tofasitinib monoterapi gruplarına göre daha düşüktür. LDA hedefine ulaşanlar ile mukayese edildiğinde ACR50 yanıtı gösterenlerde PRO larda düzelme ve tutarlılık daha iyidir. ACR70, CDAI REM ve SDAI REM hedeflerinin üçüne birden ulaşan hastalarda ise tüm Cilt 5, Sayı 2 gruplarda PRO larda da benzer düzelmeler görülmüştür. Özetle; her iki tofasitinib monoterapi grubunda da klinik yanıt gösteren hasta oranları, sadece MTX alan gruba göre daha yüksektir. Hastaların çoğunda değişik ölçümlerle klinik yanıtlar benzer olsa da, farklılıklar da olabilmektedir. Klinik yanıtta daha yüksek hedeflere ulaşıldıkça, PRO lar ile tutarlılık artmaktadır. Sonuç olarak, özellikle hedefe yönelik (T2T) tedavi prensibiyle yapılacak klinik çalışmalarda, farklı ölçütlerde farklı yanıtlar olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Özetlenecek bildiriler arasında tofasitinibin RA da radyolojik ilerleme ve hasar üzerine etkisini araştıran iki bildiri de vardır. P.G. Conaghan ve ark. ları çok merkezli, faz 2, randomize, çift kör, paralel grup çalışmasında MTX-naiv, hastalık süresi iki seneden kısa, hastalığı aktif ve klinik olarak sinovit bulguları olan erken RA olgularında tofasitinib tedavisinin el bileği ve MKF eklemleri MRG bulguları üzerindeki etkisini araştırmışlardır (23, 24). Hastalar 1:1:1 oranında tofasitinib 10 mg BID + MTX, tofasitinib 10 mg BID + PBO veya MTX + PBO gruplarına bir yıl süreyle randomize edilmiştir. Bu çalışmada OMERACT RAMRIS, daha yeni bir metod olan RAMRIQ ve dinamik kantitatif MRG olmak üzere üç farklı MRG sonlanım noktası kullanılmıştır. Özetle, her iki tofasitinib grubunda, MTX + PBO grubuna göre inflamasyonun azalması, kemik iliği bulgularının gerilemesi, eroziv bulguların ve yapısal hasarın azalması gibi MRG parametrelerinde anlamlı düzelme saptanmıştır. Tofasitinibin RA da radyolojik ilerleme ve hasar üzerine etkisini irdeleyen ikinci bildiri ise D. Van der Heijde ve ark. larına aittir (25). Aslında bu bildiri önceden yayınlanan ORAL Scan çalışmasının sonuçlarını sorgulayan bir bildiridir. Bilindiği gibi MTX e yetersiz yanıt veren RA hastalarında tofasitinib etkililiğini araştıran faz 3 ORAL Scan (NCT00847613) çalışmasında, tofasitinib 5 mg BID grubu değil, sadece tofasitinib 10 mg BID grubunda modifiye total Sharp skorunda (mtss) radyolojik ilerlemenin inhibisyonu PBO ya göre anlamlı yüksek bulunmuştur. Oysa MTX naiv RA hastalarında yapılan 6

Cilt 5, Sayı 2 ORAL Start (NCT01039688) çalışmasında hem tofasitinib 5 mg BID hem de tofasitinib 10 mg BID dozlarında mtss skorunda radyolojik ilerlemenin inhibisyonu MTX grubuna göre anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur. Bazale göre 6. ay sonunda ortalama mtss değişimi ORAL Scan çalışmasındaki PBO grubunda 0.47 iken, ORAL Start çalışmasındaki MTX 20 mg/hf grubunda 0.84 bulunmuştur. D. Van der Heijde ve ark. ları farklı istatistik yöntemler kullanarak ve radyolojik kötüleşme riskini artıran parametrelerin olup olmadığına bakarak, sözü geçen iki çalışmada tofasitinibin RA da radyolojik ilerleme ve hasar üzerine etkilerini tekrar çalışmış ve sonuçların uç (aykırı) değerler tarafından etkilenip etkilenmediğini araştırmıştır. Bu amaçla uç değerlerin dışlandığı trimmed analiz kullanılmıştır. Klasik bilgilerle uyumlu olarak radyolojik kötüleşme için yüksek risk faktörleri; anti-ccp pozitifliği, DAS28-4(ESR) yüksekliği (>5.1), CRP yüksekliği (>7 mg/l), çift seropozitiflik, bazal erozyon skorunda yükselik ( 3) ve bazal mtss skorunun medyan değerden yüksek olması şeklinde belirlenmiş ve hastalar bu risk faktörlerine göre gruplandırılmıştır. ORAL Scan çalışmasında %1 trimming yapıldığında her iki tofasitinib grubu için de istatistiksel anlama ulaşılmıştır. ORAL Start çalışmasında ise aynı analiz sonrasında, zaten her iki grup için de varolan istatistiksel anlam korunmuş ve GA üst sınırları stabil kalmıştır. Sonuç olarak hem ORAL Scan hem de ORAL Start çalışmasında, hem tofasitinib 5 mg BID hem de 10 mg BID dozlarının, yüksek risk grubundaki RA hastalarında yapısal radyolojik hasarı durdurduğu ve sonuçların uç değerler tarafından etkilenmediği gösterilmiştir. Yani, yapısal hasardaki anlamlı inhibisyon farklı hasta gruplarında tutarlı bulunmuştur. Y An ve ark. ları, ORAL Sync çalışmasına katılan hastalar arasından, 216 Çinli hastanın verilerinin post-hoc analizini yaparak bildiri olarak sunmuştur (26). ORAL Sync non-biyolojik DMARD lara rağmen hastalığı aktif seyreden RA olgularında tofasitinibin etkililik ve güvenliliğinin araştırıldığı, bir yıl süreli, çift kör, PBO kontrollü, paralel grup tasarımlı bir Faz 3 çalışmasıdır. Bu çalışmada aktif RA hastaları, 4:4:1:1 BioExPERT oranında oral tofasitinib 5 veya 10 mg BID gruplarına veya sonradan yine oral tofasitinib 5 veya 10 mg BID formuna dönmek üzere PBO gruplarına randomize edilmiştir. Tüm hastalar en az bir sentetik DMARD almaya devam etmiştir. Primer sonlanım noktaları; 6. ayda ACR20 yanıtı, DAS28-4(ESR) <2.6 ve ayrıca 3. ayda bazale göre HAQ-DI düzelmesi olarak belirlenmiştir. Global olarak tofasitinib ile RA hastalık aktivitesininin baskılandığının gösterildiği bu çalışmaya toplam 792 hasta dâhil edilmiştir. Y An ve ark. ları, bu hastalar arasından, 216 Çinli hastanın verilerinin analizini yaparak, Çinli RA hasta alt grubunda da ilacın etkililik ve güvenliliğinin benzer olduğunu ve bir yıl boyunca fiziksel fonksiyonları düzelttiğini bildirmiştir. Derlemenin son bölümünde maliyet analizi ile ilgili bildirilere kısaca göz atılacaktır. L. Claxton ve ark. ları ABD de MTX e yetersiz yanıt gösteren RA olgularında tedaviye tofasitinib eklemek veya diğer seçenekleri kullanmanın maliyeti ve sonuçlarını özel bir model kullanarak araştırmıştır (27) Bu amaçla RA tedavisinde MTX, tofasitinib, adalimumab, abatasept, tosilizumab ve rituksimab sıralaması ile mukayese amaçlı MTX, etanercept, adalimumab, abatasept, tosilizumab ve rituksimab sıralamasını karşılaştırmıştır. Etkililik için HAQ kullanılmış ve mixed treatment mukayese sonuçları ve uzun dönem çalışma verileri kullanılarak karşılaştırma yapılmıştır. Yan etki verileri de yayınlanmış meta-analizlerden alınmıştır. RA ile ilgili maliyetler, tedavi ile ulaşılan HAQ skorları ile Birleşik Devletler Sağlık Hizmetleri Kaynaklarının kullanılması arasındaki ilişkiden yola çıkılarak analiz edilmiştir. Dolaylı maliyetler dikkate alınmamıştır. Sonuçta, MTX sonrasında ikinci basamak tedavi olarak tofasitinib vermenin maliyet etkin olduğu sonucuna varmışlardır. Duyarlılık analizleri de, bu sonuçların doğru olduğunu ve tofasitinib tedavisinin maliyet etkin olduğunu desteklemiştir. Kullanılan model farklı olsa da, Kanada dan J. C. Woolcott ve ark. ları da tofasitinib 5 mg BID tedavisinin, MTX-dirençli, orta-şiddetli RA tedavisinde ekonomik değerini incelemiş ve benzer bir sonuca ulaşmıştır (28). Yaşam kalitesindeki artış ile maliyeti birleştiren 7

BioExPERT QALY (cost per quality-adjusted life-year) analizi sonusunda tofasitinib tedavisinin maliyet etkin olduğu sonucuna varılmış ve duyarlılık analizleri de bu sonuçları doğrulamıştır. J. Harnett ve ark. ları da, TNFi ajanlar kullanıldığında, RA lı hastaların yaklaşık %28-41 inde ACR20 yanıtına ulaşılamadığından yola çıkarak, farklı bir biyolojik ajana geçildiğinde bunun sonuçlarının ne olduğunu, Birleşik Devletlerde bir Özel Sağlık Hizmetleri Kuruluşunun Beyan ve Veritabanından 12 aylık bir dönem için retrospektif olarak araştırmıştır (29). TNFi ajan başlanan 9567 hastanın %44.6 sının beraberinde MTX gibi bir konvansiyonel DMARD kullanmadığını, yanıtsızlık saptanan 764 olgunun %68.2 sinde tekrar farklı bir TNFi ajan verildiğini, %31.8 ine ise TNFi haricinde farklı bir biyolojik ajan verildiğini saptamışlardır. Farklı TNFi ajana geçilenlerin %36.7 sinde; TNFi haricinde bir biyolojiğe geçilenlerin ise %27.6 sında 12 ay içinde tekrar biyolojik ilaç değişikliği gerekmiştir. Yani, TNFi dışı farklı bir biyolojiğe geçildiğinde sonuçlar daha iyi bulunmuştur. Bununla birlikte, muhtemelen vizit günleri ile ilişkili olarak, TNFi dışı farklı bir biyolojiğe geçildiğinde maliyet artışı da daha yüksek bulunmuştur. Aynı araştırıcı, farklı bir çalışmada da, Birleşik Devletlerde iki farklı Özel Sağlık Hizmetleri Beyan ve Veritabanlarını kullanarak Kasım 2012-Haziran 2014 döneminde tofasitinib kullanan hastaları araştırmıştır (30). Hastaların kabaca yarısının bu tedaviyi monoterapi şeklinde aldığını, yaklaşık üçte birinin biyolojik-naiv olduğunu bildirmiştir. Hastaların ilaca adheransı ilaç kullanılan günlerin sistemdeki reçete tarihleri arasındaki zaman aralığına oranı (proportion of days covered; PDC) üzerinden hesaplanmıştır. Buna göre, hastaların tofasitinib tedavisi için 12 aylık dönemde PDC ortalama ve medyan değerlerinin iki farklı sistemde 0.56-0.61 ve 0.58-0.67 olduğu hesaplanmıştır. Tofasitinib kullanan hastalardaki bir yıllık ortalama tedavide kalış rakamlarının TNFi ajanlarınkine benzer olduğu vurgulanmıştır. Tedavide kalış ve genel olarak RA-ilişkili maliyetler tofasitinibin monoterapi veya MTX gibi DMARD lar ile kombine kullanılmasından bağımsız olarak benzer bulunmuştur. Geçmişte Cilt 5, Sayı 2 biyolojik kullanmış ve kullanmamış tofasitinib grupları arasında PDC ve hasta maliyetleri arasında fark olup olmadığı araştırıldığında, sonuçlar iki sistemde birbirinden farklı bulunmuştur. Kaynaklar 1. Reyes Sanchez JM, Rodriguez AE, Prieto V. THU0186 Safety of Tofacitinib Compared to Biological Disease Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis Patients with an Inadequate Response to Methotrexate: Overview of Systematic Review. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):262. 2. Reyes Sanchez JM, Rodriguez AE, Prieto V. AB0496 Efficacy of Tofacitinib in Combination with Methotrexate Compared to Biological Disease Modifying Antirheumatic Drugs in Combination with Methotrexate in Rheumatoid Arthritis Patients with an Inadequate Response to Methotrexate: Overview of Systematic Review. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):1064. 3. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, Wood SP, Terry K, Nakamura H, et al. Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Safety and Efficacy in Open-Label, Long-Term Extension up to 6 Years. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S375-S. 4. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, Wood SP, Terry KK, Nakamura H, et al. THU0179 Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Safety and Efficacy in Open-label, Long-term Extension up to 6 Years. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):259. 5. Winthrop K, Lindsey S, Fan H, Wang L, Gelone D, Mendelsohn A, et al. SAT0229 Herpes Zoster and Tofacitinib: The Risk of Concomitant Nonbiologic Therapy. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):741. 6. Curtis JR, Lee EB, Martin G, Mariette X, Terry KK, Chen Y, et al. Analysis of Non-Melanoma Skin Cancer Across the Tofacitinib Rheumatoid Arthritis Clinical Program. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S196-S7. 7. Curtis J, Lee EB, Martin G, Mariette X, Terry K, Chen Y, et al. THU0174 Analysis of Non-melanoma Skin Cancer Across the Tofacitinib Rheumatoid Arthritis Clinical Programme. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):257. 8. Curtis JR, Klareskog L, Zhang R, Krishnaswami S, Anisfeld A, Chen Y, et al. SAT0346 Risk Characterisation Methodology Enabling Safety Comparisons Between Tofacitinib and Tumour Necrosis Factor Inhibitors. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):784. 9. Charles-Schoeman C, Dikranian A, Taylor J, Wilkinson B, Jones T, Kwok K, et al. Assessment of Lipid Changes in Patients with Early Rheumatoid Arthritis Treated with Tofacitinib or Methotrexate over 24 Months. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S209-S. 10. Kume K, Amano K, Yamada S, Kanazawa T, Komori H, Hatta K, et al. Tofacitinib Improves Arterial Stiffness Despite up-regulating Serum Cholesterol with Chronic Cardiovascular Disease in Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis Patients. a Cohort Study. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S209-S. 8

Cilt 5, Sayı 2 BioExPERT 11. Kremer J, Kivitz AJ, Simon Campos JA, Nasonov EL, Tony H, Vlahos B, et al. Evaluation of the Effect of Tofacitinib on Measured Glomerular Filtration Rate in Patients with Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S196-S. 12. van Vollenhoven R, Tanaka Y, Riese R, Lamba M, Kawabata T, Hirose T, et al. Relationship Between NK Cell Count and Important Safety Events in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Tofacitinib. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S220-S. 13. van Vollenhoven RF, Tanaka Y, Lamba M, Collinge M, Hendrikx T, Hirose T, et al. THU0178 Relationship Between NK Cell Count and Important Safety Events in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Tofacitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):258-9. 14. Dowty M, Lin T, Wang L, Jussif J, Juba B, Li L, et al. LACK OF DIFFERENTIATION OF JANUS KINASE INHIBITORS IN RHEUMATOID ARTHRITIS BASED ON JANUS KINASE PHARMACOLOGY AND CLIN- ICALLY MEANINGFUL CONCENTRATIONS. Arthritis & Rheumatology. 2014;66(11):S666. 15. Kavanaugh A, Reed GW, Saunders KC, Koenig AS, Geier J, Kremer JM, et al. Clinical Characteristics of RA Patients Newly Prescribed Tofacitinib Citrate (tofacitinib) in the United States after Food and Drug Administration Approval: Results from the Corrona US Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S677-S. 16. Kavanaugh A, Reed GW, Saunders KC, Koenig AS, Geier JL, Kremer JM, et al. AB0439 Clinical Characteristics of RA Patients Newly Prescribed Tofacitinib Citrate (Tofacitinib) in the United States After Food and Drug Administration Approval: Results from the Corrona us Rheumatoid Arthritis Registry. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):1041. 17. Krüger K, Alten R, Schiffner-Rohe J, Behmer OS, Schiffhorst G, Rellecke J, et al. THU0350 Patient Preferences in the Choice of Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):322. 18. Marren A, Chen Y, Frazier D, Geier J. Pregnancy Outcomes in the Tofacitinib RA Safety Database through April 2014. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S840-S. 19. Marren A, Chen Y, Frazier D, Geier J. THU0173 Pregnancy Outcomes in the Tofacitinib RA Safety Database Through April 2014. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):256-7. 20. Lamba M, Wang R, Fletcher T, Alvey C, Hazra A, Kushner J, et al. Pharmacokinetics, Bioavailability and Safety of a Modified-Release Once-Daily Formulation of Tofacitinib in Healthy Volunteers. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S649-S50. 21. Fleischmann R, Strand V, Wilkinson B, Kwok K, Bananis E. Relationship Between Different Clinical Measurements and Patient-Reported Outcomes. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S1086-S. 22. Fleischmann R, Strand V, Wilkinson B, Kwok K, Bananis E. THU0180 Relationship Between Different Clinical Measurements and Patient-Reported Outcomes: Results from a Phase 3 Study of Tofacitinib or Methotrexate in Methotrexate-Naïve Patients with Rheumatoid Arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):259-60. 23. Conaghan PG, Østergaard M, Bowes MA, Wu C, Fuerst T, van der Heijde D, et al. SAT0222 Effects of Tofacitinib on MRI Endpoints in Methotrexate-Naive Early Rheumatoid Arthritis: A Phase 2 MRI Study with Semi-Quantitative and Quantitative Endpoints. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):738. 24. Conaghan PG, Ostergaard M, Wu C, van der Heijde D, Irazoque-Palazuelos F, Hrycaj P, et al. Effects of Tofacitinib on Bone Marrow Edema, Synovitis, and Erosive Damage in Methotrexate-Naive Patients with Early Active Rheumatoid Arthritis (Duration <= 2 Years): Results of an Exploratory Phase 2 MRI Study. Arthritis & Rheumatology. 2014;66:S519-S20. 25. van der Heijde D, Connell C, Bradley J, Gruben D, Strengholt S, Landewé RB. SAT0220 Radiographic Progression in Modern RA Trials is Still a Robust Outcome: Results of Comprehensive Sensitivity Analysis in Two Phase 3 Trials with Tofacitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):737. 26. An Y, Li Z, Wu Q, Kwok K, Wang L. AB0514 Efficacy and Safety of Tofacitinib in Chinese Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Subgroup Analysis from a Phase 3 Study of Tofacitinib in Combination with Nonbiologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):1071. 27. Claxton L, Taylor M, Moynagh D, Gruben D, Wallenstein G, Singh A. THU0343 Modelling the Costs and Outcomes Associated with Sequence of Treatment with and Without Tofacitinib for the Treatment of Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis in the US. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):319-20. 28. Woolcott JC, Blackhouse G, Claxton L, Wallenstein G, Tran T, Goeree R, et al. SAT0348 The Economic Value of Tofacitinib 5 Mg Bid in the Treatment of Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis: A Canadian Analysis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):785. 29. Harnett J, Wiederkehr D, Gerber R, Gruben D, Koenig A, Bourret J. THU0101 Real-World Evaluation of TNF Inhibitor Utilisation in Patients with Rheumatoid Arthritis in a us Claims Database. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):229. 30. Harnett J, Curtis J, Gerber R, Gruben D, Koenig A. SAT0226 Early Experience with Tofacitinib: Treatment Patterns in Two us Healthcare Claims Databases. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(Suppl 2):740. 9

BioExPERT Cilt 5, Sayı 2 Salih Pay Tofasitinibin Güvenliliği Tofasitinib, romatoid artrit (RA) tedavisi için geliştirilmiş olan oral yolla kullanılan immünmodülatör ve hastalık modifiye edici bir ajandır. Tofasitinib, Janus kinaz (JAK) enzimini bloke ederek etkisini gösterir. JAK enzimlerinin yer aldığı hücre içi yolaklar immün hücre aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin üretimi ve sitokin sinyalizasyonunda önemli rol oynarlar. Tofasitinib, JAK1 ve JAK3 ü JAK2 ye göre fonksiyonel olarak daha spesifik bir şekilde inhibe eder. JAK 1/3 inhibisyonu sonucu gamma zinciri içeren sitokinler IL-2,-4,-7,-9,-15 ve -21 aracılı sinyalizasyon engellenir. JAK-1/2, interferon gamma ve IL-6 nın; JAK-2/2, hematopoetik büyüme faktörlerinin hücre içi sinyal yollarında rol oynar. Bu nedenle tofasitinib doğal ve kazanılmış immün sistemi modüle etmenin yanı sıra hematopoetik sistem üzerine de bir miktar etki gösterebilir. Bu derlemede tofasitinibin yakın dönemde yayınlanmış, yan etkilerini inceleyen bazı makaleler gözden geçirilmiştir. Açık etiketli, uzun dönem uzatma çalışmalarında oral janus kinaz inhibitörü tofasitinibin güvenlilik ve etkililiği (1) Wollenhaupt ve arkadaşları tarafından yapılan bu çalışmada, orta ve ciddi düzeyde aktif RA lı hastalarda tofasitinibin uzun dönem güvenlilik ve etkililik profili araştırılmıştır. Ancak bu yazıda sadece güvenlilik verileri incelenecektir. Bu çalışmanın verileri, tofasitinibin faz 1, faz 2 ve faz 3 çalışmalarına katılan hastaların uzun dönem izlendiği iki açık etiketli çalışmadan elde edilmiştir. Güvenlilik verileri 60 aydan fazla süren bir izlem sürecine dayanmaktadır. Tedaviye günde iki kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib ile başlanmıştır. Çalışmanın birincil güvenlilik sonlanım noktaları advers olaylar ve laboratuvar güvenlilik verileri olarak belirlenmiştir. Toplamda 4102 hasta (5963 hasta yılı) tedavi edilmiştir. Ortalama ve maksimum tedavi süreleri sırasıyla 531 ve 1844 gün olarak saptanmıştır. Tablo 1 de güvenlilik verilerinin özeti yer almaktadır. 3152 hastada (%76.8) toplam 13.932 tedaviye bağlı advers olay saptanmış ve insidans oranı 154.5/100 hasta yılı olarak bulunmuştur. Altmış aydan uzun tedavi sürecinde 852 hasta (%20.8) tedaviyi bırakmıştır. Bunlardan 437 sinde (%10.7) yan etkiler nedeniyle tedavi sonlandırılmıştır. Yan etki nedeniyle tedaviyi bırakanların insidans oranı 7.3/100 hasta yılı olarak hesaplanmıştır. Ciddi advers olaylar, 630 hastada (%15.4) gözlenmiş ve insidans oranı 11.1/100 hasta yılı olarak bulunmuştur. Bu uzatılmış çalışmalarda toplam 31 ölüm bildirilmiş ve ölüm için insidans oranı 0.5/100 hasta yılı (%95 güven aralığı (GA): 0.36-0.73) olarak hesaplanmıştır. En sık karşılaşılan enfeksiyonlar, nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve üriner sistem enfeksiyonları olarak rapor edilmiştir. Çalışmalarda fırsatçı enfeksiyonlar, tüberküloz ve herpes zoster için ayrı ayrı insidans oranları hesaplanmıştır. Tofasitinib ile tedavi edilen Asyalı hastalarda görülen herpes zoster enfeksiyonu insidans oranının beyaz hastalardakinden daha yüksek olduğu saptanmış (6.7/100 hasta yılı karşısında 3.5/100 hasta yılı); ciddi enfeksiyonlar, tüm hastaların %4.5 inde (insidans oranı: 3.1/100 hasta yılı (%95 GA: 2.6-3.55) gözlenmiş; melanoma dışı deri kanserleri için insidans oranı 0.5 (%95 GA: 0.38-0.75) olarak rapor edilmiştir. Laboratuvar değişkenleri için ortalama değerler zaman içinde sabit kalmış, faz 2 ve faz 3 çalışmaları ile uyumlu bulunmuştur. Tofasitinibin romatoid artritli hastalarda faz 2, faz 3 ve açık etiketli uzatma çalışmalarında enfeksiyon ve tüm nedenlere bağlı mortalite analizi (2) Cohen ve arkadaşları tarafından yapılan bu çalışmada orta ve ciddi düzeyde aktif RA lı hasta- 10 2015 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

Cilt 5, Sayı 2 BioExPERT Tablo 1. Güvenlilik verilerinin özeti Tofasitinibin Tümü (Günde iki kez 5 ve 10 mg ± önceden DMARD), n=4102 Tofasitinib Günde iki kez 5 mg ± önceden DMARD, n=1421 Tofasitinib Günde iki kez 10 mg ± önceden DMARD, n=2681 Tofasitinib Günde iki kez 5 ve 10 mg ± önceden DMARD, n=2742 Tofasitinib Günde iki kez 5 ve 10 mg monoterapi n=1360 Toplam maruziyet hasta-yılı* 5963 3215 2748 3684 2279 Olaylar, n (100 hasta-yılına düşen olay sayısı) AE yaşayan hastalar AE nedeniye tedaviyi bırakma Ciddi AE li hastalar NMSC dışında malignitesi olan hastalar Mortalite 3152 (52.9) 437 (7.3) 630 (11.1) 60 (1.0) 31 (0.5) 1181 (36.7) 211 (6.6) 295 (9.8) 33 (1.0) 21 (0.6) 1971 (71.7) 226 (8.2) 335 (12.6) 27 (1.0) 10 (0.4) 2051 (55.7) 284 (7.7) 400 (10.9) 36 (1.0) 22 (0.6) 1101 (48.3) 153 (6.7) 230 (10.1) 24 (1.0) 9(0.4) MedDRA tercih edilen terime göre en sık bildirilen tedaviyle ortaya çıkan (tüm nedenler) AE Nazofarenjit Üst solunum yolu enfeksiyonu Üriner sistem enfeksiyonu Bronşit Herpes zoster Grip Hipertansiyon Baş ağrısı Diyare Düşme 521 (8.7) 432 (7.2) 271 (4.5) 270 (4.5) 245 (4.1) 162 (2.7) 229 (3.8) 185 (3.1) 179 (3.0) 133 (2.2) 303 (9.4) 141 (4.3) 95 (3.0) 127 (4.0) 127 (4.0) 92 (2.9) 128 (4.0) 94 (2.9) 85 (2.6) 73 (2.3) 218 (7.9) 291 (10.6) 176 (6.4) 143 (5.2) 118 (4.3) 70 (2.5) 101 (3.7) 91 (3.3) 94 (3.4) 60 (2.2) 296 (8.0) 290 (7.9) 195 (5.3) 181 (4.9) 133 (3.6) 104 (2.8) 149 (4.0) 106 (2.9) 112 (3.0) 83 (2.3) 225 (9.9) 142 (6.29) 76 (3.3) 89 (3.9) 112 (4.9) 58 (2.5) 80 (3.5) 79 (3.5) 67 (2.9) 50 (2.2) Enfeksiyon olayları, n (100 hasta yılı başına olaylar (%95 GA) Ciddi enfeksiyon olayları Fırsatçı enfeksiyonlar (tüberküloz gibi) Tüberküloz Herpes zoster AE: Advers olay NMSC: Melanom dışı cilt kanseri DMARD: Hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç MedDRA: Düzenleyici faaliyetler için tıp sözlüğü 184 (3.1; 2.66, 3.55) 27 (0.4; 0.31, 0.65) 10 (0.2; 0.09, 0.31) 250 (4.3; 3.83, 4.90) 84 (2.6; 2.11, 3.24) 13 (0.4; 0.23, 0.69) 5 (0.2; 0.06, 0.37) 128 (4.2; 3.51, 4.97) 100 (3.6; 2.96, 4.38) 14 (0.5; 0.30, 0.85) 5 (0.2; 0.08, 0.43) 122 (4.5; 3.77, 5.38) 111 (3.0; 2.50, 3.62) 18 (0.5; 0.31, 077) NR 137 (3.8; 3.23, 4.52) 73 (3.2; 2.53, 4.01) 9 (0.4; 0.20, 0.75) NR 113 (5.2; 4.29, 6.20) 11