Romatoid Artrit Tedavisinde Kinaz I nhibitörleri Klinik Çalıs malar

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Romatoid Artrit Tedavisinde Kinaz I nhibitörleri Klinik Çalıs malar"

Murat Özkök
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Romatoid Artrit Tedavisinde Kinaz I nhibitörleri Klinik Çalıs malar Ahmet Gül İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi

2 RA Tedavisi Biyolojik I laçlar van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol 2009;5:531 41

3 RA Tedavisi Yeni Hedefler Tocilizumab Adapted from: Brennan & McInnes. JCI 2008; 11:

4 Sitokin Uyarısı Sitokinler ve Reseptörleri Sitoplazma Nükleus

5 Romatoid Artrit Hedefe Yönelik Tedavi Küçük molekül tedavi hedefleri p38 MAP kinazları Janus kinazları (JAK-STAT yolu) Dalak tirozin kinazı (Syk) Bruton tirozin kinazı (BTK) Fosfotidil inozitol-3 kinazı (PI3K) Fosfodiesterazlar (PDE4) Kelly and Genovese. Rheumatology 2013;52:

6 Protein Tirozin Kinaz I nhibitörleri Phase III Tofacitinib (Xeljanz) Approved for RA Phase II/III Phase II Opar A. Nat Rev Drug Discov 2010;9:257-8

7 Protein Tirozin Kinaz I nhibitörleri Gomez-Puerta and Mocsai. Curr Top Med Chem 2013;13:760-73

8 Fostamatinib ile Syk Yolu I nhibisyonu

9 Fostamatinib ile Syk Yolu I nhibisyonu Weinblatt et al. N Engl J Med 2010; 363: I ki tane Faz II, randomize, plasebo-kontrollü çalışma Uzun süreli MTX tedavisine rağmen aktif RA hastaları n=457

10 Fostamatinib ile Syk Yolu I nhibisyonu Doz ile ilişkili istenmeyen etkiler Hipertansiyon (%29 vs %15) Daha önce bilinen hipertansiyonu olanlarda daha sık Weinblatt et al. N Engl J Med 2010; 363:

11 R788 ile Syk Yolu I nhibisyonu Biyolojik tedavilere yanıtsız 219 aktif RA hastasında 3 aylık, randomize, plasebo-kontrollü, Faz II çalışma Genovese et al. Arthritis Rheum 2011; 63:

12 Fostamatinib ve Hastaya Dayalı Ölçümler Weinblatt et al. J Rheumatol 2013;40:369 78

13 Fostamatinib ve Hastaya Dayalı Ölçümler Weinblatt et al. J Rheumatol 2013;40:369 78

14 Janus Kinazları (JAK1, JAK2, JAK3 ve TYK2) Quintás-Cardama et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:127-40

15 Janus Kinaz I nhibisyonu (JAK1, JAK2, JAK3 ve TYK2) Kontzias et al. Curr Opin Pharmacol 2012, 12:

dönüşümlü inhibe eder I n vivo olarak dimerler üzerinde daha

16 JAK I nhibitörleri - Tofasitinib JAK3 (1 nm), JAK1 (26-63 nm) ve JAK2 ( nm) yi inhibe eder ATP bağlanma bölgesini geri dönüşümlü inhibe eder I n vivo olarak dimerler üzerinde daha fazla etkilidir Riese et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010;24:513-26

17 Romatoid Artritte Tofasitinib Faz 3 Çalışmaları A Start A Standard A Scan A Sync A Solo A Step Population MTX Naive MTX IR MTX IR DMARD IR DMARD IR TNFi IR Background Treatment None MTX MTX DMARD None MTX Distinguishing Feature X-Ray Adalimumab Control X-Ray Various DMARD Mono TNFi IR Treatment Duration Number of Patients 2 Years 1 Year 2 Years 1 year 6 Months 6 Months Ongoing study not submitted in the initial MAA IR: Inadequate Response Tofacitinib clinical trials.

Tofasitinib Oral Standard Çalışması Randomize Adalimumab 40mg 2 haftada bir Tofasitinib 5 mg BID Tofasitinib 10 mg BID Plasebo Tofacitinib 5 mg BID Plasebo

18 Tofasitinib Oral Standard Çalışması Randomize Adalimumab 40mg 2 haftada bir Tofasitinib 5 mg BID Tofasitinib 10 mg BID Plasebo Tofacitinib 5 mg BID Plasebo Tofasitinib 10 mg BID 3. Ay : Plasebo Yanıtsızlarda İlaç Değişimi 6. Ay: Tüm Plasebo Hastalarında İlaç Değişimi van Vollenhoven et al. N Engl J Med 2012;367:

19 Tofasitinib Oral Standard Çalışması van Vollenhoven et al. N Engl J Med 2012;367:

20 Tofasitinib Oral Standard Çalışması van Vollenhoven et al. N Engl J Med 2012;367:

21 Tofasitinib Oral Sync Çalışması Randomize Tofasitinib 5 mg BID Tofasitinib 10 mg BID Plasebo Tofacitinib 5 mg BID Plasebo Tofasitinib 10 mg BID 3. Ay : Plasebo Yanıtsızlarda İlaç Değişimi 6. Ay: Tüm Plasebo Hastalarında İlaç Değişimi Kremer et al. Ann Intern Med 2013;159:

22 Tofasitinib Oral Sync Çalışması Kremer et al. Ann Intern Med 2013;159:

23 Tofasitinib Oral Sync Çalışması Kremer et al. Ann Intern Med 2013;159:

24 Responder rate ACR20 (%) Tofasitinib ACR20 Yanıtları 100 Placebo Tofacitinib 5 mg BID Tofacitinib 10 mg BID ADA ** 47.2 * N= ORAL Start Monotherapy MTX naive 6 months 1045 ORAL Solo Monotherapy DMARD-IR 3 months 1046 ORAL Sync DMARD-IR 6 months 1064 ORAL Standard MTX-IR 6 months 1044 ORAL Scan MTX- IR 6 months 1032 ORAL Step TNFi-IR 3 months *p 0.05; **p 0.001; p< vs placebo (unadjusted). Timepoint for ACR20 assessment (full analysis set, non-responder imputation). 24

25 Responder rate DAS28-4(ESR) <2.6 Tofasitinib DAS28(ESR) <2.6 Yanıtları Placebo Tofacitinib 5 mg BID Tofacitinib 10 mg BID ADA * * * * * 6.7 * N= ORAL Start Monotherapy MTX naive 6 months 1045 ORAL Solo Monotherapy DMARD-IR 3 months 1046 ORAL Sync DMARD-IR 6 months 1064 ORAL Standard MTX-IR 6 months 1044 ORAL Scan MTX-IR 6 months 1032 ORAL Step TNFi-IR 3 months *p 0.05; p< vs placebo (unadjusted) Statistical significance could not be declared in the Scan study due to the step-down procedure. Timepoint for DAS28(ESR)<2.6 assessment (full analysis set, non-responder imputation). DAS, disease activity score; ESR, erythrocyte sedimentation rate. 25

26 LS Mean Improvement from Baseline HAQ-DI Tofasitinib HAQ-DI Yanıtları 0,7 0,6 0,5 0,4 Placebo Tofacitinib 5 mg BID Tofacitinib 10 mg BID Adalimumab 0, ** ,3 0,2 0,15 0, MCID 0,1 0 N= Scan/ X-ray (6 M) Sync/DMARD (6 M) Standard/ADA (6 M) Step/ TNF-IR (3 M) Solo/ Mono (3 M) **p 0.001; p< vs Placebo (unadjusted); HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index; LSM=least squares mean; MCID=minimum clinically important difference. Statistical significance could not be declared in the Scan study due to the step down procedure. Arthritis Advisory Committee Meeting. Tofacitinib. May 9, Available from: 26

27 Tofasitinib LTE (Uzatma) Çalışmaları Wollenhaupt et al. J Rheumatol 2014

28 Tofasitinib LTE (Uzatma) Çalışmaları Wollenhaupt et al. J Rheumatol 2014

29 Tofasitinib Hiperlipidemi ve Atorvastatin McInnes et al. Ann Rheum Dis 2013

30 Romatoid Artritte Tofasitinib Tedavisinin Etkinliği Tofasitinib in Faz III Etkinlik Çalışmaları Tek başına Diğer temel etkili ilaçlarla birlikte Biyolojik ilaçlara dirençli hastalarda benzer etkinlik sonuçları Güvenlilik verilerinde yeni bulgu yok Atosvastatin ile birlikte kullanımında hiperlipidemi bulgularında düzelme var, istenmeyen etkilerde artış yok Fırsatçı infeksiyonlar TB, H. zoster

31 RA Tedavisinde Protein Tirozin Kinaz I nhibitörleri JAK ve Syk yolu inhibitörleri ile umut vadeden sonuçlar Etkinlik Biyolojik ilaçlara benzer etkinlik sonuçları Güvenlilik Kabul edilebilir güvenlilik profili Uzun süreli verilere ihtiyaç var Hedefe özgünlük göreceli ve bağlanma afinitesinde örtüşme Fırsatçı infeksiyonlar? Syk inhibitörleri için hipertansiyon, JAK inhibitörleri için hiperlipidemi konusunda uzun süreli veriye ihtiyaç var

Benzer belgeler

TNF İNHİBİTÖRLERİ:ROMATOİD ARTRİTTE ETKİNLİKLERİ (GÜNCEL ÇALIŞMALAR) Dr. Vedat Hamuryudan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

TNF İNHİBİTÖRLERİ:ROMATOİD ARTRİTTE ETKİNLİKLERİ (GÜNCEL ÇALIŞMALAR) Dr. Vedat Hamuryudan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Bahsedilmeyecek çalışmalar Doğrudan karşılaştırma çalışmaları: Tofacitinib