Kromozom Anomalilerinin Kökeni Yrd. Doç. Dr. Pınar Tulay, Ph.D. Tıbbi Biyoloji AD Tıp Fakültesi, Ofis 402
Kromozom Anomalileri Kromozom anomalileri sayısal veya yapısal kromozom bozukluklarından ortaya çıkar Bir veya daha fazla otozom veya cinsiyet kromozom anomalilerini içerir veya hem otozom hem de cinsiyet kromozom anomalisini içerir. Bu anomaliler tek bir geni veya bir den fazla gen bölgesini etkileyebilir Krm. 17: BRCA1 ve BRCA2 genleri
Kromozom Anomalileri Kromozom anomalileri hücre bölünmesi esnasında meydana gelebilir: 1) Mayoz bölünme rekombinasyon, segregasyon, non-disjunction (ayrılmama) 2) Mitoz bölünme - mitoz non-disjunction (ayrılmama) DNA replikasyonundaki hatalar Kromozom bölgelerinde kırılma ve değişim
Giriş 1) Otozom kromozomlar (krm. 1-22) 2) Cinsiyet kromozomları (X ve Y) Her kromozomun biri erkek partnerden diğeri ise dişi partnerden bir sonraki nesle geçiş yapar.
Mayoz Cinsiyet kromozomları haricinde her kromozom diploiddir (biri anneden, biri de babadan gelir) Bu kromozomlar homolog kromozomlardır. DNA replikasyonu sonrasında, her kromozomdan iki kopya elde edilir ve bunlara kardeş kromatid adı verilir. Mayoz bölünme sonrasında haploid gamet hücreler oluşur.
Mayoz Bölünme Diploid hücreden oluşan haploid gamet hücresinde 23 kromozom bulunur. Hücrede her homolog kromozomdan bir tane bulunur. Mayoz I de, homolog kromozomlar eşleşir. Mayoz bölünme öncesinde homolog kromozomlar birbirlerini tanıyarak mayotik iğde eşleşirler. Birçok organizmada, eşleşme komplementer DNA baz çiftlerinin bir çok bölgede etkileşimi ile başlar
Mayoz Bölünme Homolog kromozomlar eşleşmeden önce kromozomlar replike olur ve iki kardeş kromatid oluşur. Bu mitoz bölünmede de ayni şekilde gerçekleşir. Her duplike olan kromozom, homoloğu ile eşleşir ve bivalent oluşur. Bu eşleşme genetik rekombinasyonu sağlar. Rekombinasyon ile maternal ve paternal homolog kromozomlar arasında genetik materyalin geçişini sağlar. Metafazda bivalentler mayoz iğinde eşleşir ve anafazda düplike olan homolog kromozomlar (her birinin iki kardeş kromatidi vardır) birbirlerinden ayrılarak hücrenin zıt kutuplarına ayrılır. Ancak haploid gamet oluşumu için bir hücre bölünmesine daha ihtiyaç vardır.
Gametler iki mayoz bölünmeden sonra oluşurlar Mayoz I bölünmesinden sonra haploid hücre oluşmaz. Her oluşan hücrede bir çift homolog kromozom bulunur. Bu iki kopya genetik rekombinasyon olan bölge haricinde birbirleri ile aynıdır.
Mayoz II II. Mayoz bölünmeden önce DNA replikasyonu gerçekleşmez. Duplike olmuş kromozomlar mayoz iğine dizilerek kardeş kromatidler birbirinden ayrılır ve hücre bölünmesi gerçekleşir. Böylece haploid hücreler oluşur.
Mayoz: Hatalar nerde gerçekleşebillir? Kromozom anomalileri farklı aşamalarda gerçekleşebilir : Yanlış segregasyon (non-disjunction, ayrılmama) Rekombinasyon esnasında oluşan hatalardan
Segregasyon Mayoz bölünme esnasında kromozomların hatalı segregasyonları sonucu oosit ve sperm hücrelerinde yanlış sayıda kromozom elde edilir. Gamet hücrelerinde normal kromozom komplementinden daha az sayıda ve daha çok sayıda kromozom bulunmasına sebep olur. Bunun sonucu olarak da fertilize olan oositler anöploid kromozom komplementine sahip embriyo oluşumuna sebep olur trizomi : hücrede bir ekstra kromozom monozomi : hücrede bir eksik kromozom
Non-disjunction (Ayrılmama) Mayoz bölünme esnasında bazı durumlarda, kromozom segrasyonunda hatalar olur. Bu tür segregasyon bozukluklarında, anormal mayoz bölünme sonucunda bazı hücrelerde kromozom eksikliği olurken, bazı hücrelerde de bir ekstra kromozom bulunur bu kromozom eksiklikleri veya fazlalıkları anöploidiyi yol açıyor Anöploidi: anormal kromozom sayısı Spontan düşüklerin yaklaşık yarısı anöploidilerden dolayı gerçekleşir Trizomi (2n+1) Monozomi (2n-1) Poliploidi Bazı durumlarda, anöploid embriyolar yaşamla bağdaşır.
Mayoz I Non-disjunction (Ayrılmama) Mayoz I de non-disjuntion olan gametler, fertilize olursa, oluşan embriyonun hiç bir hücresi normal kromozm komplementini içermez Mayoz I de homolog kromozom doğru segrege olmazsa bir hücreye iki homolog kromozom giderken, diğer hücreye o kromozomdan hiç gitmez. İki homolog kromozomun bulunduğu gamet fertilize olduğunda trizomik embriyo oluştururken, diğer gamet ise monozomik embriyo oluşumuna sebep olur. Chr. 1 Chr. 2 Chr. 1 Chr. 1 Chr. 2 Chr. 2 Chr. 2 Chr. 1
Mayoz II Non-disjunction (Ayrılmama) Mayoz II deki non-disjunction oluşan gametlerin %50 si normal kromozom komplementini içerir. Chr. 1 Chr. 1 Chr. 2 Chr. 2 Mayoz II de kardeş kromatidler doğru segrege olmaz. Doğru segregasyon olan gametlerde ise normal embriyo gelişir. Chr. 1 Chr. 2 Chr. 1 Chr. 1 Chr. 2 Chr. 1 Chr. 2
Non-disjunction (Ayrılmama) Mayoz I de tüm kromozomların ayrılmaması: bir hücreye hiç kromozom gitmezken, diğerine tüm kromozomlar gider. Mayoz I in sonunda homolog kromozomlar doğru segrege olurken, mayoz II de kardeş kromatidler hatalı segrege olabilir.
Non-disjunction (Ayrılmama): Anöploidi Segregasyon hataları çoğunlukla ilerleyen maternal yaş ile artar. Segregasyon hataları insan oositlerinde oldukca yüksektir (%10) ve bu hatalarda spontan düşüklerin sebebi olduğu düşünülüyor. Non-disjunction genellikle oositlerde mayoz I de gerçekleşir.
Trizomi Anöploidi Her kromozomdan iki adet olması yerine, üç kromozom vardır Kromozom sayısı 47 dir Monozomi Hücrede sadece bir kromozom bulunur Kromozom sayısı 45 tir Trizomilerde de monozomilerde de fenotipik sorunlar gözlemlenir.
Trizomi İnsanlarda en çok rastlanan anöploidiler trizomilerdir Genellikle, trizomiler hayatla bağdaşmazlar. %0.3 ünde canlı doğum gerçekleşir. Trizomik embriyolar spontan gebeliklerin yaklaşık %35 ini içerir
Monozomiler Monozomiler hemen hemen her zaman letaldir Monozomi X buna bir ististadır Turner sendromu Monozominin sebepleri: Non-disjunction (bir gamet homolog kromozomun iki kopyasını alırken, diğer hücrede hiç kromozom kalmaz) Kromozom kaybı- anafazda kromozomlar ayrılırken kromozom kaybına sebep olur
Down Sendromu İnsanlarda Down sendromu 21. kromozomdan bir ekstra kromozom bulunması ile oluşur- trizomi 21 Genellikle mayoz I ve II de non-disjunction dan meydana gelir 800 de 1 canlı doğum
Down Sendromu Mental retardasyon Anormal avuç içi buruşuklukları Basık yüz Kısa geniş eller
Down sendromunun maternal yaş ile ilişkisi Maternal yaş Down sendrom riski 30 un altı 1,000 de 1 den az 30 900 de 1 35 400 de 1 36 300 de 1 37 230 de 1 38 180 de 1 39 135 de 1 40 105 de 1 42 60 de 1 44 35 de 1 46 20 de 1 48 16 de 1 49 12 de 1
Down Sendromu: neden maternal yaş ilerledikce risk artar? Tüm primer oositler fetal dönemde oluşur Oositler mayoz I de durur ve ergenlikten sonra mayoz I i tamamlar. Maternal yaş ilerledikce oositlerin anomaliteye maruz kalma riskide artar.
Edwards Sendromu Edwards sendromu olan bireylerde üç tane kromozom 18 bulunur : trizomi 18 6000-8000 de 1 canlı doğum
Edwards Sendromu Mental retardasyon Yüzde anomaliler, düşük kulaklar Major anomaliteler kalp bozukluklarını, karaciğerin yer değiştirmesi, anormal veya eksik parmak uçları Canlı doğum çok az- veya erken ölüm (%5 ten daha az bebek 1 yaştan daha fazla yaşar)
Patau Sendromu Patau sendromu olan bireylerde her hücrede üç tane kromozom 13 bulunur: trizomi 13 15000 de 1 canlı doğum
Patau Sendromu Mental retardasyon Kalpte defektler Farklı organlarda da anomaliler- polikistik böbrekler Büyük üçgen burun Yarık dudak ve yarık damak Erken ölüm (bir ayda ölüm)
Cinsiyet Kromozomlarında Non-disjunction (Ayrılmama) Turner Sendromu: Monozomi X 5000 de 1 canlı doğum Kız bebek 3000 de 1 canlı doğum Çocukluk dönemi normal, zeka seviyesi normal. Ergenlik: normal boya ulaşamazlar, sterildir.
Turner Sendromu Kısa boy Böbrekte anomaliteler Renal hipoplazya Aorta kasılması
Klinefelter Sendromu Trizomi, 47,XXY Karyotip: 48 XXXY; 48XXYY; 49 XXXXY 1000 de 1 canlı yaşam Erkek, uzun, steril Testis gelişiminde bozukluk, feminin özellikler gözlemlenebilir (vücut şekli, göğüs gelişimi gibi) Y kromozom erkekliği tanımlar Gelişim geriliği olabilir
Triple X Sendromu Trizomi X veya 47,XXX 1500 de 1 canlı doğum Öğrenme zorluğu Konuşma geriliği Nöbetler Böbrek bozuklukları
Jacob Sendromu Ekstra Y kromozomu 1100 de 1 canlı doğum Erkekler etkilenir Normalden daha uzun Ergenlik döneminde bazen kistik akne Genelde normal zeka % 50 sinin konuşma geriliği
Poliploidi Hücrelerdeki kromozom sayısının 3n veya daha fazla olma durumudur Sebepleri: non-disjunction (ayrılmama) diploid sperm/ oosit
Poliploidi Farklı türler poliploidiye farklı tolerans gösterir. Örneğin, poliploidlere çiçek veren bitkilerde sık rastlanır (100,000 de 1). Örneğin bazı balık ve kurbağalar. İnsanlar gibi daha gelişmiş omurgalılar ise poliploidilere tolere etmez Spontan düşüklerin %10 unun poliploid zigotlardan dolayı olduğu düşünülüyor.
Triploidi Triploidi doğumlarda %1 ile %3 arası Triploid doğan infantlar uzun süre yaşamaz. Bazı durumlarda tek oositin iki sperm tarafından fertilize olmasından dolayı meydana gelebilir (dispermi). Bazı durumlarda ise mayoz bölünmede olan hatalarda diploid oosit veya sperm oluşur
Tetraploidi Spontan düşüklerde triploididen daha az rastlanır Kromozom anomalitesi olan düşüklerin yaklaşık % 6-7 sinde gözlemlenir. Tetraploid konseptus genelikle erken hamilelik döneminde düşer.
Non-disjunction (Ayrılmama): Anöploidi Özetle, canlı doğumlarda en sık rastlanan trizomiler 13, 18 ve 21 i içerir
Rekombinasyon DNA replikasyonu sonrasında replike olan kromozomlar, yani kardeş kromatidler, birbirleri ile yakın mesafade bulunurlar.
Rekombinasyon Rekombinasyon iki homolog kromozom arasında genetik materyalin değişimini sağlar.
Rekombinasyon esnasında oluşabilecek hatalar Homolog kromozomların yanlış eşleşmesi yapısal kromozom bozukluklarına sebep olabilir: Translokasyonlar
Translokasyon Homolog olmayan kromozomların arasında gerçekleşen genetik materyal değişimine translokasyon denir Yapısal anomali- kromozomun bir parçasının koparak diğer kromozoma bağlanması Dengeli translolasyonlarda, her hücrede normal genetik materyal bulunur. Sadece kromozom bölgelerinin yerleri değişiktir. Dengesiz translokasyonlar da ise genetik materyal normalden daha fazla ya da daha az miktarda bulunur.
Translokasyon Resiprokal translokasyon: homolog olmayan kromozomlar arasında gerçekleşen genetik materyalin değişimi Hatalı rekombinasyon sonucu veya kromozom bölgelerinde kırılmalardan meydana gelebilir
Resiprokal Translokasyon Normal kromozom Normal kromozom Derivatif kromozom Derivatif kromozom
Resiprokal Translokasyon Dengeli Resiprokal translokasyon taşıyıcılarının genetik materyalinde normalden bir sapma olmaz Genellikle dengeli taşıyıcıların fenotipinde bir değişiklik gözlemlenmez Eğer genetik materyalde normalden sapma varsa, bu dengesiz translokasyondur ve fenotip değişiklik gösterir
Robertsonian Translokasyon Robertsonian translokasyon: iki akrosentrik kromozomun (kromozom 13, 14, 15, 21, 22) sentromerinden kırılması ve uzun kolların birbiri ile bağlanması ile oluşur.
Robertsonian Translokasyon Yaklaşık 900 doğumdan 1 i Robertsonian translokasyon taşıyıcısıdır İki homolog olmayan akrosentrik kromozomun kısa kolları kırılarak uzun kollar birbiriyle birleşir ve derivatif kromozomda normale göre daha az genetik materyal bulunur
Robertsonian Translokasyon
Translokasyon Dengeli translokasyon taşıyıcılarının normal gamet oluşturmaları daha zordur Bu taşıyıcıların dengesiz kromozom komplement içeren gametler oluşturma riski çok yüksektir Bu da mayozda kromozomların segregasyonuna bağlıdır
Transloke olmuş kromozomların segregasyonu (Resiprokal Translokasyon)
Transloke olmuş kromozomların segregasyonu (Robertsonian Translokasyon)
Kromozom Düplikasyonları Kromozom düplikasyonları rekombinasyon esnasında kromozomların hatalı bir araya gelmesinden dolayı oluşur
Kromozom Düplikasyonları Düplilasyonların sonucu bazı faktörlere bağlıdır: Düplike olmuş kromozomun büyüklüğüne Çoğu küçük kromozom düplikasyonları fenotipik değişiklik göstermez Kromozomların düplike olmuş bölgeleri daha büyükse fenotipik değişiklik gösterirler
Kromozom Delesyonları Kromozomlar rekombinasyon esnasında yanlış eşleşmeleri, kromozom kırılmalarına ve kayıplarına sebep olabilir Kromozom delesyonları radyasyon, UV, ve kimyasallara maruz kalındığında da ortaya çıkabilir
Kromozom Delesyonları Kromozom delesyonlarının sonuçları bazı faktörlere bağlıdır: Delesyon olan bölgenin büyüklüğü Delesyon olan materyalin içeriği (örneğin delesyon olan bölge gen bölgesimi?) Delesyon olan bölge büyükse, genelikle yaşam ile bağdaşlaşmaz
Kromozom 5 in büyük bir kısmının delesyonu 15000-20000 doğumda 1 1-2 yaştan sonra yaşama şansı çok düşük Özellikleri Mikrosefali (başın normalden küçük olması) Gelişim geriliği Cri-du-chat Sendromu Düşük doğum ağırlığı Düşük kullaklar, küçük çene, yuvarlak yüz Bebeğin ağlaması kedi miyavlaması gibi
Wolf-Hirschhorn Sendromu Kromozom 4 ün kısa kolunun (4p) delesyonu Zeka geriliği Epilepsi riski Yüz özellikleri: geniş burun, yarık dudak, gecikmiş kemik gelişimi Çoğu bebeklik evresinde ölür; 20 li yaşlara kadar yaşayanların bir çok anomalisi vardır.
Prader-Willi Sendromu Kromozom 15 te mikrodelesyon 10000-15000 de 1 canlı doğum Zeka geriliği Yeni doğanda kas eksikliği Yutma bozukluğu Öğrenim geriliği Davranış bozukluğu Yetişkinlerde obezite Hipogonadizm genitelya gelişim geriliği ve testis bozukluğu. Kısa boy, küçük eller ve ayaklar. Badem şekli gözler
Angelman Sendromu Kromozom 15 te mikrodelesyon 12000-15000 de 1 canlı doğum Gelişim geriliği Düzensiz hareketler Kontrol dışı gülme Nöbetler Uyku bozukluğu Korkaklık
Kromozom Duplikasyonları ve Delesyonları Kromozom Duplikasyonları ve Delesyonları kanser ile ilişkilendirilmiştir
Inversiyon Inversiyon: kromozomun bir bölgesi kırılarak ters dönüp kromozomun diğer bir bölgesine bağlanır Translokasyonlarda olduğu gibi inversionlarda da genetik materyal kaybı olmaz.
Inversiyon Genellikle inversiyon taşıyıcılarında fenotipik değişiklikler gözlemlenmez. Populasyonun yaklaşık %2 sinde gözlemlenir İnfertiliteye sebep olabilir Inversiyonlar gametlerde genetik anomalilere sebep olur Mayoz I de homolog kromozomların birbirleri ile eşleşmesi inversiyon olan kromozomlarda daha zordur Inversiyon halkaları normal ve inversiyon olan homolog kromozomun arasında oluşur
Ring (halkasal/dairesel) Kromozomlar Kromozom iki ucundan kırılır ve kromozom kırıklarından birleşir
Izokromozom Dengesiz yapısal anomaliteye sebep olur İzokromozom, ayni kromozom kolundan iki kopya içerir (iki p kolu veya iki q kolunu içerir) ayna hayali gibidir İzokromozomlar parsiyel trizomi veya parsiyel monozomiye sebep olur
Mitoz Diploid hücre (somatik hücre) bölünmesi genetik olarak iki ayni hücre oluşur
Mitoz Bölünmede Oluşan Hatalar Mitoz bölünmede oluşan hatalara daha az rastlanır, ancak fertilizasyon sonrası yeni gelişen embriyoda bölünme hataları gözlemlenebilir. Mitoz bölünmedeki hatanın kaynakları: 1. Non-disjunction (ayrılmama) 2. Kromozom kaybı 3. Delesyon 4. Translokasyon 5. Inversiyon
Mitoz: Non-disjunction (Ayrılmama)
Mitoz Fertilizasyon sonrası genetik anomaliteler embriyoda mozaisizme sebep olabilir Mozaiszim: organizmanın farklı hücrelerinde farklı kromozom komplementi vardır
Replikasyon esnasında oluşan hatalar Replikasyon esnasındaki değişiklikler gen dizilerinde farklılıklara yol açabilir ve gen işlevini etkisiz hale getirebilir. Dizide oluşan değişiklik gen dizisini etkilemeyebilir.
Replikasyon esnasında oluşan hatalar Bazların doğru eşleşmesi çok önemlidir Hatalar= genomda mutasyona sebep olur ve mitoz bölünmeyi de etkileyerek oluşan yeni hücrede de mutasyonun geçişine sebep olur Polimeraz aktif bölgesinde genellikle sadece doğru eşleşen bazlar yer alır Eğer yanlış bir nükleotid eşleşmiş ise Polimeraz proofreading düzeltme mekanizması ile doğru bazın eklenmesini sağlar
Replikasyon esnasında oluşan hatalar Oluşan variyasyonların sonuçları bazı faktörlere bağlıdır : Varyantın büyüklüğü tek bir baz veya tüm kromozom bölgesini etkileyen değişim olabilir Varyantın patojenisitesine gen fonksiyonunu etkilemeyebilir veya gen işlevini tamamen etkileyebilir. Somatik mutasyonlar somatik hücrelerde gerçekleşir ve bireyin kendisini etkiler. Germ hücrelerindeki mutasyonlar gamet hücrelerinde gerçekleşir ve bir sonraki nesile geçer.
Nokta mutasyonlar
Kistik fibrozis Mutasyon fazla miktarda mükozaya sebep olur. Küçük hava yollarının tıkanmasıyla, akciğer rahatsızlıkları, bronşit, zatürre gibi enfeksiyonlar gözlemlenir Tedavi olunmadığında ölüme sebep olabilir Tedavi ile yaşam yetişkin dönemine kadar uzatılabilir
Kistik Fibrozis 1. Homozigot mutant allel: Kistik fibrozis 2. Heterozigot mutant allel : taşıyıcı
17/03/2016 Kistik Fibrozis
Özet Kromozom anomalileri mayoz bölünme esnasında gerçekleşebilir Mayoz bölünme esnasında, kromozomlar doğru bir şekilde segrege olmayabilirler Fazladan bir kromozom oluşan hücreye geçebilirken, kromozom hiç geçiş de göstermeyebilir Yanlış sıralanan veya yanlış segrege olan kromozomlar, sayısal; örneğin anöploidiler; veya yapısal; örneğin translokasyonlara; sebep olabilirler.
Özet Sayısal kromozom anomalileri Tüm kromozom seti duplike olabilir ve bu bir çok kez olabilir. Örneğin (insanlarda n = 23): - Monoploidi : n - Diploidi : 2n - Triploidi : 3n - Tetraploidi : 4n - Pentaploidi : 5n Anöploidi : anormal kromozom sayısı, bir veya daha fazla kromozom eksik veya fazladır Down Syndrome (trizomi 21) Klinefelter Syndrome (47, XXY) Trizomy 13/ Patau Syndrome (trizomi 13) Turner Syndrome (monozomi X)
Özet İki tür non-disjunction (ayrılmama) yolağı vardır
Özet Segregasyon Örneğin, Down sendromunda hücrelerde 21. kromozomdan bir fazla bulunur. Buna da trizomi 21 denir. Turner sendromda, hücrelerde sadece bir adet X kromozomu bulunur (monozomi X) ve hic Y kromozomu yoktur. Klinefelter sendromunda hücrelerde ekstra bir X kromozomu vardır. Trisomy 21 Turner Syndrome Klinefelter Syndrome
Özet Nulizomi - homolog kromozom kaybı; 2N-2 Monozomi - Çift kromozomlardan birinin kaybı; 2N-1 Trizomi - fazladan bir kromozom; 2N+1 Tetrazomi - fazladan homolog kromozom çifti; 2N+2
Özet Yapısal kromozom anomaliteleri Translokasyon - Kromozomların arasında değişim - Bu değişimde gen füzyonuna sebep olabilir
Özet Yapısal kromozom anomaliteleri Delesyon -Kromozom kayıpları ve genetik materyalin kaybı Duplikasyon - Kromozomun bir kısmı duplike olur ve ekstra genetik materyal oluşmasına sebep olur
Özet Yapısal kromozom anomaliteleri Insersiyon Kromozomun belirli bir kısmı koparak başka bir koromozoma bağlanır Inversiyon Kromozomun belirli bir kısmı koparak ters dönüp ayni kromozoma tekrar bağlanır İki tip inversiyon vardır: Parasentrik inversiyon : kromozomun kırılan kısmı ayni koluna bağlanır. Perisentrik inversiyon : kromozomun kırılan kısmı kromozomun diğer koluna bağlanır.
Özet Yapısal kromozom anomaliteleri Izokromozom bir kromozom kolunun ayna hayali gibidir. Ring chromosome Kromozomun iki ucu kırılarak halka oluşturur
Özet
Özet Replikasyon esnasında oluşan hatalar mutasyonlar Büyüklüğüne Patojenisitesine