Doç. Dr. Çiğdem KEKİK ÇINAR

Doç. Dr. Çiğdem KEKİK ÇINAR

1- Hücre- hücre bağlantıları: hücrelerin doğrudan birbirleri ile teması ve birbirlerine tutunmaları 2-Hücre- Matriks bağlantıları: Ekstrasellüler matriks tarafından hücrelerin bir arada tutunmaları

Hücrelerin bağlanma işlemi hücre yapışması / hücre adezyonu olarak isimlendirilir. Hücreler ya hücre-hücre adezyonu ile doğrudan birbirlerine ya da yapısal çerçeve sağlayan hücre dışı elemanlar ile yani ECM (hücre-matriks) ile bağlanırlar.

Ekstrasellüler Matriks (ECM) Hücreler arasındaki boşlukları doldur, Birbirine bağlar ve destekler, Besin ve madde alış verişini sağlar. ECM moleküllerinin en fazla yapıldığı hücreler, bağ dokusu hücreleridir. Fibroblastlar Kondroblast Osteoblast

Bağ doku, kemik, kıkırdak gibi dokularda dağınık hücrelerin etrafında yaygın bir şekilde izlenir.

Hücre-hücre adezyonu Hücre-adezyon molekülleri Hücreler arası bağlanma proteinleri Hücre iskeleti proteinleri Hücre-matriks adezyonu Kollojen lifler Glikozaminoglikanlar Hücre-yüzey Proteoglikan Matriks proteoglikan öz proteinleri Çeşitli adezyon proteinleri Öz proteinleri

Hücre adezyonu yalnızca hücrelerin birbirlerine tutunmasını sağlayan yapısal bir eleman değildir. Adezyon son derece dinamik bir işlemdir.

Epidermis derinin en dıştaki tabakasıdır. Esas olarak "Keratinosit" adı verilen hücrelerden oluşur.

KERATİN Stratum corneum ÖLMEKTE OLAN KERATİNOSİTLER Stratum granulceum Stratum spirosum BAZAL HÜCRELER Stratum basale En alt tabakada oluşan Keratinositler yapılarını değiştirerek üst tabakalara doğru hareket ederler. Bir kerotinosit bütün tabakaları kat ederek cansız bir keratin tabaka haline gelir.

Keratinositler, yaklaşık olarak 28 günde bir yenilenirler. Bu işlem, Hücre-hücre ve hücre-ecm yapışmasındaki değişiklikler ile sağlanır.

Serbest halde kanda dolaşan trombositler, yaralanma halinde hızla yapışkan hale geçer ve kanamayı engelleyen pıhtılaşma işlemine katılırlar (hemostaz).

Hücreler yapışmasında yapışkanlıklarını çevreden kontrol hücreye eden bilgi mekanizmalara sağlayan sinyaller sahiptir. üretilir. Sinyaller; Gen aktivitesi, Hücre farklılaşması, Hücre çoğalması, Programlı hücre ölümü (apoptoz) vb fonksiyonları düzenler.

Hücre adezyon molekülleri Fonksiyonel ve yapısal benzerliklerine göre; Kaderinler, İntegrinler, İmmünglobulin benzeri süperailesi Selektinler

Ca bağımlı Heterofilik Ca/Mg bağımlı Heterofilik Ca bağımlı Homofilik Ca bağımsız Hete/homorofilik

Hücre adezyon moleküllerinin homofilik ve heterofilik bağlantıları Homofilik bağlantılar Heterofilik bağlantılar Komşu hücre ligandı Ig domainleri ile bağlantı Fibronektin N-terminal domain komşu hücreden kaderin dimerine bağlanarak dimerizasyona neden olur Lektin domain karbonhidrat domaine bağlanır N-CAM Kaderin P-selektin İntegrin Hücre-hücre Hücre-matriks Hücre-hücre Hücre-hücre Hücre-hücre Hücre-matriks

CAM (hücre adezyon molekülleri) ların sitozolik domainleri, Bağlayıcı proteinler ile hücre iskeletine bağlanır. Sinyal moleküllerine bağlanır. CAM lar evrimsel olarak korunmuştur.

I- Kaderin ler, Ca bağımlı hücre-hücre adezyon molekülleridir Hücre membranı Ekstrasellüler domain Transmembran domain İntrasellüler domain Kalsiyum bağlayan domain Ekstrasellüler alan Kateninler Hücre iskeleti ile ilişki Sitoplazma Epitel hücrelerinde ifade edilirler. Kaderinler homofilik bağlantı özelliği gösterirler. E-kaderin epitel hücrelerde N-kaderin sinir hücrelerinde

Tek geçişli, 700-750 aa lik transmembran glikoproteindir. Hücre zarında dimer halde bulunur. Homofilik bağlantı yaparlar. Hücre dışı kısmı 5/6 kaderin domaini içerir. Tekrarlar arasına Ca bağlanır ve sert bir yapı oluşturur. Ca uzaklaştırılırsa kaderin proteolitik enzimlerce yıkılır.

Molekülün sitoplazmik kısmı katenin moleküllerine bağlanır. - katenin ve p-120 katenin, sinyal molekülleri ile etkileşir. -katenin aynı zamanda çekirdeğe giderek Wnt sinyal yolunda gen transkripsiyonunu değiştirebilir.

Blastomerde (16 hücreli) hücrelerin sıkıca birbirine bağlanmalarını sağlar. Embriyonik gelişim sırasında doku ayrışmasına katkı sağlar. E kaderinler ; Mide ve göğüs kanseri gibi bazı kanserlerde mutasyona uğrar ve/veya azalır. Bu durum kanserin yayılmasını (metastaz) kolaylaştırır.

II- İmmünglobulin benzeri süperailesi Ig domainleri disülfit bağları ile stabilize olur. Adezyon homofilik veya heterofiliktir. Genellikle hücre-hücre adezyonu olmakla beraber hücre-matriks birleşmeleri de vardır.

N-CAM; Homofilik bağlantı yapar (N-CAM+N-CAM), Sinir sisteminin gelişiminde önemlidir, ICAM/V-CAM Heterofilik bağlantı yapar (I-CAM+endotel hücreleri, V-CAM+vasküler hücreleri) İnflamatuar immün yanıtta lökositlerin damar duvarına yapışıp ilgili bölgeye göçünü sağlarlar (Diapedez)

III- İntegrinler heterodimer yapıdaki moleküllerdir α ve β biriminden oluşurlar. Heterofilik bağlanma yapar. Hücre-hücre ve hücre matriks yapışma sağlar. Omurgalılarda 18 farklı α alt birimi ve 8 farklı β alt birimi vardır. İki alt birim farklı kombinasyonlarda birleşirler.

β alt birimine göre integrinler farklı alt ailelere ayrılır; β1 integrin 9 farklı α alt birimine bağlanır ve ligant özelliğine sahip matriks reseptörü üretebilir. β2 integrin 3 farklı α alt birimine bağlanır ve lenf hücrelerine özgü hücre-hücre adezyon reseptörünü oluşturur.

İntegrinler, Ekstrasellüler matriksin bileşiminde bulunan kollogen, fibronektin ve laminin veya Ig ailesi üyelerinin kısa aminoasit sekanslarına bağlanırlar (Heterofilik). Bağlantı bölgelerinde, Ca+2 ve Mg+2 iyonlarına gereksinim vardır.

α5β1 fibronektine bağlanır. α6β1 laminine bağlanır. α7β1 kastaki laminine bağlanır.

Ekstrasellüler matriks İntegrin İntegrin Plazma membranı Bağlayıcı protein FAK Sinyal faktörü Sinyal iletimi Fosforilasyon Aktin filaman Gen ifadesinin düzenlenmesi Hem α hem de β üniteleri ligant bağlama kapasitesine sahiptir Dıştan içe sinyal iletiminde görevlidir.

IV- Selektinler L-selektin /Lökosit P-seletin /Trombosit E-selektin /Endotelyal Karbonhidrat bağlı adezyon melekülleridir Yanlızca heterofilik hücre-hücre bağlantıları vardır Sitoplazmik bölgeleri hücre iskeleti ile ilişkilidir Adezyon kalsiyuma bağımlıdır

Özellikle enflamatuar ve hemostatik tepkimelerde önemlidirler. Lökosit ve trombosit yapışmasının başlamasında rol oynarlar. L-selektin, lenf nodlarında lenfositlerin endotele bağlanmasını düzenlerler.

Lökosit s-lex ile selektin aracılı adezyon zayıftır Bu yapışma lökositin asküler endotel boyunca yuvarlanarak hareketine izin verir

56 yaşında ağız içi yara şikayeti Uçuk olduğunu düşünmüş Lezyon bölgeleri arttığında diş hekimine göstermiş «viral» enfeksiyon gümüş nitratla tedavi Ülserasyon başladığı için oral asiklovir tedavisi İki hafta sonra giderek yaygınlaşan, larinks tutulumu Çiğneme ve yutmada zorluklar Gargara Üniversite hastanesine gitmiş 3. Sınıf öğrencisi saçlı deri ile birleşen yerde kabarcıklar görmüş Ağızda ülserleşmiş yaralar varmış Tanı:

Pemfigius Vulgaris Desmosomal kaderinler: Dezmokolin ve dezmoglein

Pemfigius Vulgaris Sonradan kazanılan otoimmün bir hastalıktır. Keratinosit adezyon moleküllerini hedef alan otoantikorların varlığı ile ortaya çıkar. Keratinositlerin bağlanmasını bozar, keratinosit tabakası arasında stres yarıkları, Akantoliz kabarcıkları oluşur. Önerilen Steroid tedavisi

ECM sin başlıca görevleri: Dokulara şekil, güç ve esneklik sağlar. Hücrelerin doku şeklinde organizasyonunu etkiler. Hücre yapısı ve hareketini etkiler. Hücre gelişim ve farklılaşmasını etkiler. Hücre yapışması için bir alt katman (substrat) oluşturur. ECM bileşenleri hücreler tarafından sentezlenirken Matriksi parçalayan enzimler de sentezlenirler.

Fibronectine Hayvan hücreleri bir hücre duvarı ile çevrili değildir. Bir çok hücre tarafından salgılanan ECM olarak isimlenen kalın bir glikoprotein tabaka içine gömülüdür. Hücreleri dışarıdan çeviren bu tabaka içinde ayrıca protein lifler de yer alır.

ECM miktarı ve içeriği, dokular arasında farklılıklar gösterir. Kemik, kıkırdak ve derinin dermis tabakasında dokunun çoğu ECM den ibarettir. Epitel ve kaslarda ise dokunun çoğu hücrelerden meydana gelir.

Ekstrasellüler matriks (ECM) 1- Kollojen lifler 2- Glikozaminoglikanlar (GAG) 3- Elastik lifler 4- Laminin 5- Fibronektin

1- Kollojen - ECM de bulunan en bol proteindir Fibröz protein ailesindendir. Genetik olarak farklı 26 ayrı proteinden oluşan bir ailedir. Birbiri üzerine sarılmış üç alfa zincirden meydana gelirler Özellikle kemik, kıkırdak, lif ve eklemleri oluşturan proteindir.

Kollajen Sınıfı Tipleri Doku dağılımı Fibril oluşturan I Çoğu bağ doku (deri, kemik) II Kıkırdak III Esnek bağ doku (deri, akc) V Kollajen I içeren dokular XI Kollajen II içeren dokular Fibril bağlantılı IX Kollajen II içeren dokular XII Kollajen I içeren dokular XIV Kollajen I içeren dokular XVI Çoğu dokuda Ağ oluşturan IV Bazal Lamina Sabitlenen filaman VII B.Lamina ile bağ doku tutunması

Kemiğin yapısal çatısını oluşturur. Eklem kıkırdağının matriks yapısını oluşturur. Dokular için gerekli basınç dayanıklılığı ve torsiyon stabilitesi kazandırır. Tendonlar kollojen fibrillerden oluşur basınca karşı dirençlidir.

Kollojen hastalıkları Kondroplazi, Osteojenezis imperfekta, Alport sendromu, Ehler-Danlos sendromu Kollajen genlerindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkar.

2- Glikozaminoglikanlar Uzun karbonhidrat zincirlerdir (GAG) Su tutucu özellikleri vardır. GAG lar proteinler ile birleşir ve proteoglikanları meydana getirirler.

1- ŞEKER ZINCIRI+PROTEIN- GLIKOPROTEIN 2-ŞEKER ZINCIRI+LIPIT- GLIKOLIPIT 3-EKSTRA UZUN ŞEKER ZINCIRI (GLİKOZAMİNOGLİKAN) +PROTEİN- PROTEOGLİKAN

GAG şekerlerinin çoğu karboksil asit taşıdığı için (-) yüklüdür. Kondriotin sülfat Dermatan sülfat Heparan sülfat Keratan sülfat amino şekerler sülfatlıdır Hiyaluronik asit sülfatsızdır.

Hiyaluronik asit Kondroitin sülfat Dermatan sülfat Heparan sülfat Öz protein Hücre zarı

3- Elastik lifler Elastik liflerin ana elamanları Elastin ve fibrilin proteinleridir. Dokuya elastikiyet özelliği kazandırır. Deride, akciğerlerde ve kan damarlarında özellikle önemli liflerdir.

4- Laminin Bazal membranların ana elamanıdır. Epitel ve endotel hücre tabakalarının altında bulunur. Kas, yağ ve Schwann hücrelerini çevreleyen ince ECM katmanlarıdır.

Laminin α, β ve γ zincirlerinden meydana gelir. Zincirler bir araya gelerek haç şeklinde bir molekül oluşturur. α zincir β zincir γ zincir Globuler domain α helikal domain

5- Fibronektin Hücrelerin matrikse bağlanmasına yardım eden, hücre dışı büyük glikoproteindir. Hücre yapışması ve hücre davranışının düzenlenmesinde rol alan proteinler arasında kollajenden sonra en iyi incelenmiş olanıdır. Hücre çoğalması, farklılaşması ve hücre göçünde önemli etkiye sahiptir.

Tümör hücrelerinde daha az oranda bulunmaları, tümör hücrelerinin metastaz yapma özelliğine katkı sağladıklarını düşündürür. Embriyonal gelişmede hücre göçünü düzenlemede etkilidir. Plazmada çözünür formda bulunur. Pıhtılaşma, yara iyileşmesi ve fagositozda etkilidir.

İlk tanımlanan İntegrin bağlantı dizisi

Hücre adezyonu ve ECM Doku yapı ve işleyişinin gelişimi ve korunması için önemlidir. Hücre adezyonu ve matriks anormalileri, doku işleyişinin bozulmasına insanda hastalıklara neden olur.

MMP (matriks metalloproteazlar) ler vasküler bazal membranı parçalayarak endotel hücrelerinin çoğalmasına neden olur. Endotel hücreler çoğalarak harekete geçer ve yeni kan damarlarını oluştururlar.

Kollajen ve proteoglikanlardan oluşan ECM komponentlerinin yıkım ürünlerinin, tümör büyümesini arttırıcı, anjiyogenik ve kemotaktik etkisi vardır. Kemotaktik etki, tümör hücrelerinin gevşemiş ECM de ilerlemelerini sağlar.

Teşekkürler...