T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Ana Bilimdalı PERİODONTAL HASTALIKLARDA ANTİBİYOTİK TEDAVİSİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Eren EMREN Danışman Öğretim Üyesi: Aytül ÖNAL İZMİR, 2015
T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Ana Bilimdalı PERİODONTAL HASTALIKLARDA ANTİBİYOTİK TEDAVİSİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Eren EMREN Danışman Öğretim Üyesi: Aytül ÖNAL İZMİR, 2015
ÖNSÖZ Bu çalışmada verdiği desteklerle ve tecrübesiyle katkılarından dolayı Prof. Dr. Aytül Önal hocama ve bana tüm eğitim hayatım boyunca desteklerini esirgemeyen aileme sonsuz teşekkürlerimi bir borç bilirim. İZMİR, 2015 EREN EMREN
İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ ve AMAÇ...1 2. GENEL BİLGİLER...2 2.1. Periodontal hastalıkların sınıflaması ve tedavisi...2 2.2. Periodontal hastalıkların tedavisinde sistemik antibiyotik kullanımı 8 2.2.1. Periodontal hastalıkların tedavisinde sistemik antibiyotik kullanımının endikasyonları.9 2.2.2. Periodontal tedavi girişiminde profilaktik amaçlı sistemik antibiyotik kullanımı...11 2.3. Periodontal tedavide kullanılan sistemik antibiyotikler..12 2.3.1. Periodontal hastalıkların tedavisinde sistemik antibiyotiklerin kombine kullanımı..18 2.4. Periodontal tedavide seri halinde antibiyotik kullanımı..24 3. SONUÇ 25 4. ÖZET...27 5. KAYNAKLAR...28 6. ÖZGEÇMİŞ 33
1. GİRİŞ VE AMAÇ Periodontal hastalıklar, dişeti kenarında ve dişeti kenarı altında yerleşen patojen mikroorganizmların neden olduğu çok faktörlü, enfeksiyöz karakterli hastalıklardır. Bu mikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyon, periodontal enflamasyona yol açmakta ve bu olaylar da dişlerin destek dokularının kaybı ile sonuçlanmaktadır. Periodontal hastalıkların tanısı konulduktan sonra buna uygun tedavi planlaması yapılır. Periodontoloji de tedavi planı yapılırken temel amaç ise sağlıklı bir periodontal ortam içinde fonksiyonel bir dentisyon oluşturmak ve bu durumu devam ettirmek için gerekli tüm işlemleri gerçekleştirmektir. Periodontitis tedavisinde ilk adım cerrahisiz periodontal tedavidir. Cerrahisiz periodontal tedavi; motivasyon, ağız bakımı eğitimi, diş yüzeyi temizliği ve kök yüzeyi düzleştirmesi işlemlerini içermektedir. Bu işlemler tamamlandıktan 4-6 hafta sonra hasta tekrar değerlendirmeye alınır. Aktif periodontal tedavi bittikten sonra idame tedavisine devam edilir. Bazı durumlarda cerrahisiz periodontal tedavi uygulamalarına rağmen hedeflenen sonuçlara ulaşılamaz. Bu da çeşitli ilaçların kullanımını akla getirmiştir. Bu amaçla, periodontal hastalıkların tedavisinde lokal ve sistemik antibiyotik kullanımı gündeme gelmiştir. Periodontal hastalıkların tedavisinde sistemik antibiyotik kullanımına 1970 li yılların son dönemlerinde başlanmıştır. Bu dönemde bazı bakterilerin bazı hastalık türlerinin gelişiminden sorumlu olduğu görüşünün kabul edilmesiyle birlikte, antibiyotiklerin periodontal tedavide ek olarak kullanıma girmesi söz konusu olmuştur. Bu derlemede periodontal hastalıkların tedavisinde sistemik ve profilaktik amaçlı antibiyotik kullanımı konusuna değinilecektir. 1
2. GENEL BİLGİLER Periodontal hastalıklar, dişeti kenarındaki veya altında yer alan biyofilm halindeki mikroorganizmaların neden olduğu yaygın görülen mikrobiyal enfeksiyonlardır. Periodontal hastalıklardan biri olan gingivitis dişetinin enflamatuar hastalığıdır. Gingivitisin aksine periodontitis, kök yüzeyi boyunca bağlantı epitelinin göçü ve periodontal ligament ile alveol kemiğin ilerleyen yıkımıyla karakterizedir. Periodontitis tedavisinde klinik uygulamaların temelini oluşturan cerrahisiz periodontal tedavi kapsamında uygulanan subgingival diş yüzeyi temizliği ve kök yüzeyi düzleştirmesi işlemleri periodontal tedavinin başarısında büyük öneme sahiptir. Ancak bu tedavi protokolünün bazı sınırlandırmaları vardır. Hasta ile ilgili faktörler, lokal anatomik faktörler, periodontal hastalığın seyri ve boyutu bu tedavinin etkinliğini azaltabilir. 2.1. PERİODONTAL HASTALIKLARIN SINIFLAMASI ve TEDAVİSİ PERİODONTAL HASTALIKLARIN SINIFLAMASI ( 1 ) A) DİŞETİ HASTALIKLARI (Gingivitis) 1) Plak kökenli dişeti hastalıkları a) Sadece plak ile ortaya çıkan gingivitisler b) Sistemik etkenler ile modifiye edilen dişeti hastalıkları * Endokrin sistem ile ilişkili olanlar * Puberte gingivitisi * Menstrual sikluslu görülen gingivitisler * Hamilelik gingivitisinde görülen granulom 2
* Diabet ile birlikte görülen gingivitisler * Kan hastalıkları ile ilişkili olanlar * Lösemi ile ilişkili gingivitis * Diğer c) İlaç alımları ile birlikte görülen dişeti hastalıkları * İlaç kullanımına bağlı dişeti hastalıkları * İlaç kullanımına bağlı dişeti büyümeleri * İlaç kullanımına bağlı gingivitisler d) Kötü beslenme ile modifiye olan dişeti hastalıkları 2) Plakla ilişkisi olmayan dişeti hastalıkları a) Spesifik bakteri kaynaklı dişeti lezyonları b) Virüs kaynaklı dişeti lezyonları c) Mantar kaynaklı dişeti lezyonları d) Genetik kaynaklı dişeti lezyonları e) Sistemik bozuklukların sebep olduğu dişeti belirtileri * Mukokutanöz bozukluklar ** Liken planus ** Pemfigoid ** Pemfigus vulgaris 3
** Lupus eritematozus ** İlaç alımına bağlı belirtiler *Allerjik reaksiyonlar ** Dental restoratif malzemeye karşı alerjik reaksiyonlar (civa, nikel, akril, diğer) ** Diş macunu, ağız gargarası, ciklet, gıdalar ve katkı maddelerine karşı alerjik reaksiyonlar f) Travmatik lezyonlar * Kimyasal * Termal * Fiziksel g) Yabancı cisim reaksiyonları B) KRONİK PERİODONTİTİS 1) Lokalize 2) Yaygın C) AGRESİF PERİODONTİTİS 1) Lokalize 2) Yaygın 4
D) SİSTEMİK HASTALIKLARIN YANSIMASI OLAN PERİODONTİTİSLER 1) Kan hastalıkları ile ilişkili olanlar 2) Genetik bozukluklar ile ilişkili olanlar E) NEKROTİZAN PERİODONTAL HASTALIKLAR 1) Nekrotizan ülseratif gingivitis 2) Nekrotizan ülseratif periodontitis F) PERİODONSİYUM APSELERİ G) ENDODONTİK LEZYONLARLA İLİŞKİLİ PERİODONTİTİSLER H) GELİŞİMSEL VEYA KAZANILMIŞ DEFORMİTELER VE DURUMLAR 1) Periodontal hastalığa zemin hazırlayan lokalize dişsel etkenler * Dişlere ait anatomik faktörler ** Servikal mine uzantıları ve mine incileri ** Furkasyon anatomisi ve yeri ** Komşu köklerin yakınlığı ** Dişlerin pozisyonu ** Açık kontaklar * İatrojenik faktörler 5
** Ortodontik apareyler ** Restoratif maddelerin etkileri ** Restorasyonların kenar uyumsuzlukları, embraşürlerin açılmaması * Travmalar ** Travmatik fırçalama ** Kuron kırıkları ** Kök kırıkları ** Gıda sıkışması * Endodontik faktörler ** Eksternal kök rezorbsiyonları ** Endodontik tedavi komplikasyonları ** Kombine lezyonlar 2) Diş çevresindeki mukogingival deformiteler 3) Dişsiz bölgedeki mukogingival deformiteler 4) Okluzal travma * Primer * Sekonder 6
Periodontal hastalıkların oluşumunda çesitli faktörler rol oynamakla birlikte primer etiyolojik sebepleri mikrobiyal dental plak bakterileri ve ürünleridir. En sık karşılaşılan periodontal hastalık formları olan gingivitis ve periodontitis, periodontal yapılara yakın olan veya periodontal yapılarda bulunan bakteriler tarafından meydana getirilir. Patojenik bakteri türleri diş yüzeylerine yapışır ve karmaşık yapıda organize edilmiştir. Bu bakteriler, diş taşı ve diğer lokal faktörlerle beraber, hastalık prosesini devam ettiren en önemli unsurlardır. Tedavi, bu faktörleri çeşitli mekanik ve kemoterapötik yöntemlerle teşhis etme, ortadan kaldırma ve kontrol altına alma üzerinde odaklanmıştır. Dental plak, en son bir biyofilm örneği olarak kabul edilmiştir (1,2). Birçok hastada, sistemik ve lokal konakçı faktörleri, hastalığın karakterini ve şiddetini etkiler. Şiddetli ve/veya akut periodontal enfeksiyon, hastanın genel sağlık durumunu etkileyebilir. Son çalışmalarda periodontal hastalığın; bebeğin düşük kilolu olduğu erken doğum, kalp krizi ve çarpıntı için bir risk faktörü olabileceğini ileri sürmektedir. Periodontal enfeksiyonların, immünolojik savunma mekanizmaları yetersiz olan bireylerde hayati tehlikesi bile olabilir (2,3). Periodontal hastalıkların hepsi aynı değildir. Diş eti enflamasyonu olarak tanımlanan gingivitis sebebe, patogeneze ve konakçı faktörlerine göre alt gruplarına ayrılır. Aynı şekilde periodontitis de birbiriyle alakalı fakat etyolojisi, hikayesi, ilerlemesi ve tedaviye cevabı bakımından farklı hastalıklar içermektedir. Hastalığın doğal süreci, birbirini izleyen aktif yıkım ve istirahat periyotlarıyla oluşmaktadır. Histolojik olarak periodontal dokular kronik olarak enflame halde kalır, fakat klinik olarak diş eti, bilinen enflamasyon bulgularını göstermeyebilir. Bu hastalıkların sebeplerinin ve patogenezinin öğrenilmesi ve kavranılması, makul bir antimikrobiyal ve antibiyotik tedavisinin sağlanması için bir ön gerekliliktir (2,3). 7
Sık rastlanan gingivitis ve periodontitis formlarında, antibiyotikler verilmeden önce her zaman diş taşı temizliği ve kök yüzeyi düzleştirmesi yapılmalıdır. Genel olarak, gingivitisin ve kronik periodontal hastalıkların tedavisinde antibiyotikler nadiren gerekir. Diş taşı temizliği, kök yüzeyi düzleştirmesi ve periodontal cerrahi (endikasyonu varsa), antibiyotik ihtiyacını ortadan kaldırabilecek antiefektif girişimlerdir (2,3). 2.2. PERİODONTAL HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE SİSTEMİK ANTİBİYOTİK KULLANIMI Periodontal hastalıkları tedavisinde antibiyotik kullanımına 1970 li yılların son dönemlerinde başlanmıştır. Bu dönemde bazı bazı bakterilerin bazı hastalık türlerinin gelişiminden sorumlu olduğu görüşünün kabul edilmesiyle birlikte, antibiyotiklerin periodontal tedavide ek olarak kullanımına girmesi söz konusu olmuştur. Periodontal hastalıkların etyopatogenezinde mikrobiyal dental plağın temel faktör olduğu bilinmektedir. Bu nedenle periodontal yıkımın başarılı şekilde kontrolü için genellikle etkin plak kontrolüyle birlikte mekanik ve cerrahi periodontal tedaviler yeterli olmaktadır. Ancak ideal bakıma rağmen bazı vakalarda periodontal yıkımın sürdüğü gözlenmektedir. Konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen bu vakalarda, konvansiyonel tedaviye ek olarak antibiyotik tedavisi ile olumlu klinik cevap alınmaktadır. Bu noktada; antibiyotik seçimi, yarar-zarar oranı, doz rejimi, tedavinin süresi, klinik değerlendirme parametreleri ve ilave antibiyotik tedavisinin kısa ve uzun dönem yararları ne olmalıdır gibi sorular karşımıza çıkmaktadır (8). 8
Periodontal hastalıkların tedavisinde sistemik antibiyotik kullanımının avantajları (29): * Periodontal hastalıklarda sistemik antibiyotik kullanımı doku içine invaze olabilen bakterilerin eliminasyonunu sağlayabilmektedir * Sistemik olarak kullanılan antibiyotikler çok sayıda periodontitisli bölgenin tedavisine katkıda bulunabilmektedir * Lokal uygulamalara göre sistemik antibiyotik kullanımı daha ucuzdur Periodontal tedavide sistemik antibiyotik kullanımının dezavantajları (29): * Hastanın kullanmakta olduğu başka ilaçlarla etkileşim riski vardır * Dirençli mikroorganizmaların ortaya çıkmasına neden olmaktadır * Yan etkilerin olması * İlacın etkisini gösterebilmesi için doğru kullanımı zorunludur, yani hasta uyumu gerektirmektedir 2.2.1 PERİODONTAL HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE SİSTEMİK ANTİBİYOTİK KULLANIMININ ENDİKASYONLARI Periodontal hastalıklar çoğu zaman etkin plak kontrolü sonucu tedavi edilebilmektedir. Temel prensip mekanik temizlik olmasına rağmen bazı durumlarda bu tedavi seçeneği yetersiz kalmaktadır. Mekanik periodontal tedavi derinliği 5 mm' yi geçen ceplerde her zaman yeterli temizliği sağlayamamaktadır. Böyle durumlarda cerrahisiz periodontal tedaviye destek olarak antimikrobiyallerin kullanımı söz konusu olmaktadır (28). 9
Fakat antimikrobiyal tedavi mekanik temizliğin yerine alternatif tedavi değil mekanik tedaviye destek tedavisi olarak endike olduğu durumlarda kullanılmalıdır. Çünkü dirençli bakteri suşlarının gelişme potansiyeli, antibiyotik kullanımı ile ilgili önemli bir problemdir. Bu yüzden antibiyotikler gerekmedikçe kullanılmamalıdır (30). Periodontal tedavi amacı ile sistemik antibiyotik kullanımı yapılan durumlar (27): a) Gingivitis Bakteriyemi ve septisemiyle veya sistemik hastalıkla birlikte görülen akut yüzeyel enfeksiyon b) Akut nekrotizan ülseratif gingivitis Şiddetli ve/veya sistemik bulgular veya semptomlar olduğunda c) Periodontitis Tedaviye cevap vermeyen erken başlayan formlar Hızlı periodontal yıkım Sistemik bulguları ve semptomları olan akut, difüz enfeksiyonlar d) Periodontal cerrahi tedavi Rejeneratif periodontal tedaviler Postoperatif enfeksiyonlar e) İmplant uygulaması Cerrahi uygulama sırasında ve sonrasında 10
Periodontal tedavide günlük olarak sistemik antibiyotik kullanımı Tablo 1 de gösterilmiştir (31): Tablo 1: Periodontal hastalıkların tedavisinde kullanılan sistemik antibiyotikler Günde 8 METRONİDAZOL 500 mg 2 kez günboyunca Günde 21 DOKSİSİKLİN veya MİNOSİKLİN 150 mg 1 kez gün boyunca Günde 8 KLİNDAMİSİN 300 mg 3 kez gün boyunca Günde 8 SİPROFLOKSASİN 500 mg 2 kez gün boyunca Günde 8 METRONİDAZOL+AMOKSİSİLİN 250 mg 2 kez gün boyunca Günde 8 METRONİDAZOL+SİPROFLOKSASİN 500 mg 2 kez gün boyunca 2.2.2. PERİODONTAL HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE PROFİLAKTİK AMAÇLI SİSTEMİK ANTİBİYOTİK KULLANIMI Küratif yaklaşıma ek olarak, profilaktik antibiyotik tedavisi lokal veya genel enfeksiyon riski olan hastalar için geçerlidir (32). Aşağıdaki durumlarda profilaktik amaçlı antibiyotik kullanımı endikedir; * Kemoterapi gören hastalarda 11
* İmmun sistemi bozuk olan hastalar (diabet, artrit) * Fokal enfeksiyon riski olanlar (bakteriyel endokardit riski olanlar, eklem protezi taşıyan hastalar) * İmmun sistemi hastalık ya da ilaç kullanımı ile baskılanmış hastalar Her türlü periodontal cerrahide, implant yerleştirmede, diş yüzeyi temizliği ve kök yüzeyi düzleştirmesi, periodontal cep sondalama gibi dişetinde kanama meydana getirecek işlemlerde önerilir (32). Sağlıklı hastalarda, profilaktik amaçlı antibiyotik tedavisi postoperatif enfeksiyon riskini azaltacaktır hipotezini destekleyecek yeterli kanıt yoktur (32). 2.3. PERİODONTAL TEDAVİDE KULLANILAN ANTİBİYOTİKLER Klinik pratiğinde antibiyotik seçimi ampirik olarak veya mikrobiyolojik testlerin sonuçlarına göre yapılmaktadır. Ampirik antibiyotik terapi, mikrobiyolojik etkenleri bilinen periodontal hastalıklar için kullanılabilir. Periodontal hastalıklardaki mikrobiyal etkenlerin kompleks durumları antimikrobiyal terapiden önce mümkünse mikrobiyal analiz yapılmasını gerektirmektedir. Klinikte kullanılacak olan antibiyotik belli özellikler çerçevesinde seçilmelidir. Bu özellikler (33): * Enfeksiyon bölgesine kolayca ulaşabilmelidir * Konakçı ve mikrobiyal yan etkileri minimal olmalıdır * Yararın zarara oranı pozitif olmalıdır * Cep sıvısında, gingival dokuda ve\veya alveoler kemikte, terapotik seviyede bulunmalıdır 12
* Belli periodontitis tiplerinde veya belli hasta gruplarında klinik etkileri ispatlanmış olmalıdır Sistemik antibiyotik kulanımında bakteriostatik olanlardan çok bakterisit ilaçlar tercih edilmelidir. PERİODONTOLOJİDE KULLANILAN SİSTEMİK ANTİBİYOTİKLER TEK İLAÇ REJİMLERİ Penisilinler : Penisilinlerin, özellikle de amoksisilin gibi geniş spektrumlu bir ilacın sistemik uygulanması; periodontal apse tedavisinde (mümkünse drenajla birlikte) başlangıç terapisi olarak büyük öneme sahiptir. Penisilin, akut nekrotizan ülseratif gingivitis tedavisinde de (bu durum şiddetli ağrı, ateş veya lenfadenopatiyle birlikte görüldüğünde) faydalıdır. Penisilinin toksisitesi düşük olup, alerjik reaksiyonlar haricinde bilinen en emniyetli ilaçlardan biridir. Penisilinlerden birine karşı hipersensitif olan hastalar büyük ihtimalle diğerlerine karşı da hipersensitiftir. Amoksisilin, tek başına veya amoksisilini bakteriyel yıkımdan korumak için klavulanik asitle kombine şekilde veya metronidazol ile birlikte, inatçı ya da erken başlayan formlardaki periodontitisli hastaların tedavisinde faydalı olabilir. Penisilin G, dar spektrumlu bir antibiyotik olup, tek ilaç rejimi olarak kullanılmasıyla ilgili ispatlanmış herhangi bir klinik etkisi yoktur. 13
Tetrasiklinler : Tetrasiklinler bakteri ribozomlarına bağlanıp protein sentezini inhibe eden bakteriyostatik etkili ve geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Tetrasiklinlerin gingival cep sıvısında serumda olduğundan beş-yedi kat daha yüksek konsantrasyona ulaşabileceği ileri sürülmektedir (6). Bununla birlikte son çalışmalar; bireylerin çoğunda tetrasiklinlerin cep sıvısı seviyelerinin, plazma seviyelerini aşmadığını göstermiştir. Bu bulgu, uygulamalarda tetrasiklinlere verilen klinik cevaptaki farklılıkların sebebini açıklayabilir. Tetrasiklinler, polimorfonükleer lökositlerden kollajenaz üretimini inhibe etme yoluyla kollajeni koruyabilirler ve böylece konakçı direncini arttırabilirler (6). Tetrasiklinler, agresif periodontitisli birçok genç hastanın tedavisinde ve konvansiyonel tedaviye karşı inatçı olan bazı periodontitis vakalarında etkili olabilir, fakat tetrasiklin tedavisinden sonra başarısızlıklar da bidirilmiştir (7). Tetrasiklinlerin majör yan etkileri; gastrointestinal rahatsızlıklar, fotosensivite, böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının bozulması, mukozanın ve diş çekimi boşluklarının diskolarasyonu, kron formasyonu sırasında verilirse çocuk dişlerinin diskolarasyonu ve özellikle vücut direnci düşmüş hastalarda olmak üzere, Candida Albicans'la süperenfeksiyondur. Doksisiklin hariç olmak üzere tetrasiklinlerin absorbsiyonu, ilacın kullanıldığı 1 saat içerisinde alınan kalsiyum içeren ürünler veya metal iyonları tarafından etkilenir. Kalsiyum ile şelasyon yaparlar, cep ortamında kalsifiye doku varlığı ve şelasyon özelliğinden dolayı tetrasiklin diş yüzeyine bağlanır ve buradan yavaş yavaş ortama salınır. Bu durum ortamdaki mikroorganizmaların öldürülmesi için bir avantajdır. Tetrasiklinlerin kök 14
yüzeyine sürüldüklerinde fibroblast ataşmanını kolaylaştırarak, reataşman veya rejenerasyon şansını arttırabileceği gösterilmiştir (7). Tetrasiklin HCI kalsiyum ile bağlandığından diyetten etkilenir. Bu nedenle süt ve süt ürünleri ile alınırsa emilimi azalır. Semisentetik tetrasiklinler diyetten fazla etkilenmez, emilimleri daha güçlüdür; molekülleri yağda çözülebilir. Doksisiklinin tetrasiklin HCI ye göre gastrointestinal yan etkileri daha azdır. Tetrasiklinler karaciğer hastalığı olanlarda, Tip 1 diyabetiklerde, hamile ve emziren annelere verilmemelidir. (34) Minosiklin : Minosiklin, geniş bir mikroorganizma spektrumuna karşı etkili olan semisentetik bir tetrasiklindir. Genellikle günde dört kez verilmesi gereken diğer tetrasiklinlerden farklı olarak, minosiklin günde iki kez verilmekte olup, bu ilaçla renal toksisite ve fototoksisite daha az görülmektedir. Bununla birlikte, sistemik minosiklin kullanımı reversibl baş dönmesine sebep olabilir ve akne tedavisinde olduğu gibi uzun süren periyotlarda kullanıldığı takdirde, yapışık diş etinde ve erişkin dişlerinde siyah-gri pigmentasyon oluşturabilir (9). Doksisiklin : Doksisiklin, minosiklinle aynı aktivite spektrumuna sahip olup, periodontal patojenlere karşı eşit derecede etkilidir. Tüm tetrasiklinler arasında en yüksek antikollajenaz etkiye sahip olan ilaçtır. Antikollajenaz etki, antimikrobiyal dozun altındaki dozlarda da gerçekleşir. Günde bir kez verildiği için hastaların kullanım talimatına uyma oranı yüksektir. 15
Metronidazol : Nitroimidazol bileşiğidir. Güçlü bakterisid etkiye sahiptir. A. Actinomycetemcomitans ın sorumlu tutulduğu olgularda doğru antibiyotik değildir. Metronidazol, periodontal hastalıkta görülen anaerobik bakterilere karşı çok etkilidir. Cep sıvısındaki metronidazol seviyeleri, serumdakinden hafifçe yüksek olup, birçok plak bakterisi için öldürücü konsantrasyona ulaşmaktadır. Bazı çalışmalarda metronidazol oral hijyenin düzeltilmesi ve /veya subgingival debridmanla birlikte kullanıldığında, periodontitis üzerinde olumlu bir etki göstermiştir (10). Son yıllarda yapılan çalışmalarda, diş taşı temizliği ve kök yüzeyi düzleştirilmesi ile kombine şekilde kullanılan metronidazolün olumlu klinik etkilerinin 5 yıla kadar sürebileceği ileri sürülmüştür (11). Bir araştırmada metronidazolün, B forsythus ve P gingivalis'in bulunduğu inatçı periodontitisde etkili olduğu gösterilmiştir (12). Akut nekrotizan ülseratif gingivitis (ANUG), kronik periodontitis, periodontal abse tedavisinde kullanılabilir. Metronidazolün majör yan etkileri metalik tat duyusu, baş ağrısı, baş dönmesi ve periferal nevrittir. Metronidazol alan hastalar alkolden tamamen uzak durmalıdır çünkü aralarındaki etkileşim çoğu kez şiddetli gastrointestinal bulgulara yol açmaktadır. Klindamisin : Klindamisin, periodontal hastalıkta bulunan mikroorganizmaların birçoğuna karşı etkilidir. Tetrasiklin veya metronidazol tedavisine karşı inatçı periodontitisli hastalarda etkin olduğu gösterilmiştir. Kemiğe penetre olma yeteneğinden dolayı, dokuya bakteriyel invazyon olduğundan şüphenilen periodontal hastalık vakalarının tedavisinde faydalıdır (13). 16
Cep sıvısındaki kindamisin seviyesi, genellikle periodontal patojenler için gerekli olan maksimum ilaç konsantrasyonundan yüksektir (14). Gastrointestinal kanaldan hemen hemen tamamen absorbe edilir ve idrar, dışkı ve en önemlisi safra yoluyla atılır. Oral yolla verilişini takiben kemikteki seviyesi, serumdaki seviyesine benzemektedir. Başlıca yan etkileri diyare ve midenin bozulması olup, bu yüzden yemekle birlikte alınmalıdır. Konvansiyonel tedaviye karşı inatçı periodontitis vakalarının tedavisinde klindamisin değerli olduğu gösterilmiştir (15). Spiramisin : Birleşik Devletler Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), sebep olduğu gastrointestinal problemlerin insidansının yüksek olmasından dolayı, spiramisin kullanımını yasaklamıştır. Esas olarak gram-pozitif organizmalara karşı etkili olan bu ilaç, sistemik olarak verildiğinde hem gingivitisi hem de plağı azaltır. Kısa süreli çalışmalarda, spiramisinle tedavi edilen hastalarda, önceden lokal tedavi yapılmadığı halde, periodontal parametrelerde düzelme olduğu bildirilmiştir (16). Siprofloksasin : Siprofloksasin, ilk önce üriner sistem enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan bir fluorokinolondur. Bu ilacın periodontal tedavideki değerlerini araştıran çalışmalar az sayıda olmakla birlikte, inatçı vakalarda yararlı olabileceği düşünülmektedir. Bütün fakültatif anaerobik ve bazı mutlak anaerobik gram (-) çubuklar üzerine etkilidir. Bakteri DNA sentezini inhibe eden geniş spektrumlu antimikrobiyaldir. Bu ilacın yan etkileri; gastrointestinal bozukluk, oral kandidiyazis, baş ağrısı, yerinde duramama, uykusuzluk, hipersensivite, hiperpigmentasyon ve fotosensivitedir (5). 17
Azitromisin : Aziromisin anaeroblar a ve gram (-) çomaklara karşı etkilidir. Fibroblast ve fagositlerin içine girerek bu hücreler aracılığyla aktif şekilde enflamasyon alanına taşındığı ileri sürülmektedir. Mide asidine dayanıklıdır. Süspansiyon formunun emilimi besinlerden etkilenir, bundan dolayı yemeklerden en az 1 saat önce alınmalıdır. Bulantı, kusma ve diyare gibi yan etkileri vardır. 2.3.1. PERİODONTAL HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE SİSTEMİK ANTİBİYOTİKLERİN KOMBİNE KULLANIMI İmmün sistemi normal olan konakta birçok enfeksiyon tek bir antimikrobiyal ajanla tedavi edilebilir. Ancak bazı durumlarda kombinasyon tedavisine de gerek duyulabilir. Çünkü kombinasyonlarla, bir ajandan elde edilen spektrumdan daha geniş bir spektrum elde edileceğine inanılır. Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde en önemli nokta, etken mikroorganizmaya yönelik antibiyotik seçimidir. Bu seçimi etkileyen en önemli faktörlerden biri antibiyotiğin etki mekanizması ve spektrumudur. Diğer tüm faktörler de dikkate alındığında hemen çoğu enfeksiyon hastalığının tek bir antibiyotik ile tedavisi mümkündür. Durum böyle iken, ister kesin, ister kuşkulu bir enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde, antibiyotik kombinasyonlarının kullanılması, hemen her hekimin bir güvenlik duygusu içinde başvurduğu çok yaygın yanlış bir uygulamadır. Ancak pratik uygulamada bazen birden fazla antibiyotik kullanımı zorunlu olmaktadır. Böyle durumlarda kombine tedavi için elbette geçerli nedenler vardır. Bununla beraber kombinasyon tedavisinin üstünlüklerinin yanı sıra dezavantajları da bilinmelidir. 18
Kombine antibiyotik uygulaması için endikasyonlar şu durumlar dışında gereksizdir (4): * Enfeksiyon etkeninin bilinmediği, durumu ağır olan bazı hastalarda geniş bir antibakteriyel spektrum sağlanması * Tek bir antimikrobik ajanın spektrumunun etken mikroorganizmaların hepsine etkili olmadığı polimikrobik enfeksiyonların tedavisi * Belli bir bakteri üzerinde üzerinde tek bir antimikrobik ajanla sağlanan inhibitör ve bakterisid etkinin arttırılması * Tedavi sırasında tek bir ajana karşı direnç gelişimi olasılığının azaltılması * Toksik bir antimikrobik ajanın dozunun azaltılması Bakterisidal antibiyotiklerin (b-laktam ilaçlar, metronidazol) bakteriyostatik ilaçlarla (tetrasiklinler) eş zamanlı olarak kullanılmaması gerektiğine dikkat edilmelidir. Çünkü bakterisidal ilaçların hücre bölünmesi sırasında gösterdiği aktivite, bakteriyostatik ilaçlar tarafından bozulur (21). Antimikrobik etkinin güçlendirilmesi için, sinerjik etkili antibiyotiklerin kombinasyon halinde kullanılması tedavinin başarı şansını artırır. Sinerjik etki, bakteri hücre duvarına etkili antimikrobikler ile aminoglikozidlerin birlikte kullanılmasıyla elde edilebilir. Örneğin, Streptococcus viridans ile oluşan infektif endokardit vakalarında penisilin G ile aminoglikozid kullanımının sinerjistik olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte viridans streptokoklar penisiline oldukça duyarlıdır ve penisilin tek başına da bu tip endokarditin tedavsinde başarıyla kullanılabilir. 19
Kombinasyonlu antibiyotik tedavisinin avantajları (21) : * Terapötik rejimin antimikrobiyal spektrumunu, herhangi bir tek antibiyotikle sağlanandan daha geniş hale getirir * Birbiriyle örtüşen antimikrobiyal mekanizmalar vasıtasıyla dirençli bakterilerin ortaya çıkmasını önler * İki ilaç arasındaki muhtemel sinerjiyi, hedeflenen mikroorganizmalara karşı işletmek suretiyle her bir antibiyotiğin dozunu azaltır Kombinasyonlu antibiyotik tedavisinin dezavantajları (21) : * Yan etkileri arttırabilir * Yanlış seçilmiş antibiyotiklerle uygulandığında, antagonistik ilaç etkileşimleri gelişebilir 1) Amoksisilin ve klavulanik asit Klavulanik asit, amoksisilini, bakteriyel penisilinaz tarafından enzimatik yıkıma uğratılmaktan korur. Henüz tamamen tespit edilmemiş olmakla birlikte, korunan amoksisilinin etkilediği periodontal patojenlerin hem gram-pozitif hem de gram-negatif bakteriler olduğu bilinmektedir. Bu kombinasyonun, periodontal tedaviye karşı inatçı periodontitisli hastaların tedavisinde değerli olduğu bildirilmiştir (17,18). Bununla birlikte, korunan amoksisilin, hastalık aktivitesi belirsiz olan erişkin periodontitisli hastalarda etkili değildir (19). Bu ilaç kombinasyonunun başlıca yan etkisi gastrointestinal bozukluktur. 20
2) Doksisiklin Tetrasiklinlerin gastrointestinal kanalın ve vajinanın muköz membranlarında aşırı fungal artışa sebep olduğu gösterildiği için, bunların antifungal ajanlarla birlikte kullanımı uygundur. Ancak böyle kombinasyonların fungal enfeksiyonları azalttığına dair inandırıcı bir bulgu yoktur. Bununla birlikte, bu kombinasyonların diyabetik, vücut direnci düşmüş veya adrenal kortikosteroid alan hastalarda kullanımının mantığa dayanan bir temeli olabilir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, A. actinomycetemcomitans ve P. gingivalis'in bulunduğu periodontitisin tedavisinde doksisiklin ve klavulanik asitle kombine amoksisilinin birbirini izleyen kısa süreli sistemik uygulama etkileri yönünden karşılaştırılmıştır (26). Sonuçlar, her iki rejimin de klinik faydalar sağladığını göstermiştir. 3)Metronidazol Metronidazol,amoksisilin veya amoksisilin+klavulanik asit ile kombine edilmesi durumunda, agresif ve inatçı periodontitisli bazı hastaların tedavisinde etkili olabileceği gösterilmiştir (20). Metronidazol anaerobların çoğunu etkilerken, amoksisilinin de, fakültetif ve aerob bakterilerin çoğunu etkilemesi, bu kombinasyonu birçok karma periodontal enfeksiyon için faydalı kılar (21). Metronidazol ve amoksisilin, A. actinomycetemcomitans'a karşı in vitro şartlarda sinerjistik aktivite göstermekte olup, bu kombinasyon periodontitis lezyonlarındaki A. Actinomycetemcomitans'ı ve diğer subgingival organizmaları önemli derecede azaltabilir ve hatta elimine edilebilir. Metronidazol-amoksisilin 21
kombinasyonunun oral patojenlerin bulunduğu ağız dışındaki enfeksiyonlara karşı da etkili olduğu ispatlanmıştır (22,23). 4) Siprofloksasin Siprofloksasin, metronidazol ile kombine edildiğinde A.actinomycetemcomitans'a karşı etkilidir. Siprofloksasin, enterik basillerin veya psödomonasların yer aldığı periodontitisin tedavisinde de yarar sağlayabilir (24). Bu kombinasyon gram-pozitif fakültatif bakterilerin çoğunu etkilemediği için, periodontal hastalık oluşturma potansiyeli düşük olan fakültatif streptokokların periodontal cebe tekrar yerleşmesini kolaylaştırabilir. 5) Spiramisin Metronidazol ile kombine haldeki spiramisin, diş taşı temizliği ve kök yüzeyi düzleştirmesine yardımcı olarak kullanılabilir (25). Kombinasyonun In Vıtro Sonuçları İki antimikrobiyal ajan kombine edildiğinde, bakteriye karşı in vitro olarak başlıca üç etki izlenir (4). Aditif etki: Kombinasyondaki ilaçların etkisi, tek tek kullanıldıklarında gözlenen etkilerin toplamına eşittir. Sinerjistik etki: Kombine edilen ilaçların etkisi, bu ilaçlar tek tek kullanıldıklarında gözlenen etkilerin toplamından fazladır. Antagonist etki: Kombinasyonun etkisi, ilaçlar tek tek uygulandığında saptanan etkilerin toplamından düşüktür. 22
Kombine Antibiyotik Tedavisinin Sakıncaları Antibiyotiklerin kombine kullanılmasının haklı gerekçeleri olduğu gibi, çoğu zaman uygulamaların istenmeyen yönleri de ortaya çıkmaktadır. Bunları şu başlıklar altında toplayabiliriz (4): Antagonist etkilerin ortaya çıkması Dirençli mikroorganizmaların kolonizasyonlarında artışların ortaya çıkması Süperenfeksiyonların ortaya çıkması Toksisitenin artması Farmakolojik istenmeyen etkileşimler Mali yükün artması Kombine Antibiyotik Tedavisi Nasıl Azaltılabilir veya Önlenebilir? Kombine antibiyotik tedavisinin daha az kullanılmasını sağlamak için şu şartlara uyulmasına dikkat edilmelidir (4): Günlük uygulamalarda, antibiyotiklerin sadece gerektiğinde ve uygun bir şekilde kullanılmasıyla dirençli mikroorganizmaların artışının önlenmesi Mümkün olan her enfeksiyonda gerekli kültürlerin alınmasından sonra antibiyotiklere başlanması Hastanın yaşamını tehdit edecek bir durum olmadığından, mümkün olduğunca kültür sonuçlarına göre tedavi düzenlenmesi 23
Bakterilerin idantifikasyonunda çabuk yöntemlerden yararlanılarak kültür ve antibiyogram sonuçlarının hızlandırılması Antimikrobik etki spektrumunun her enfeksiyonda mümkün olduğunca dar tutulması Sonuç olarak, antibiyotik kombinasyonlarının endike olduğu durumlar, genellikle bir enfeksiyon hastalıkları ve klinik mikrobiyoloji uzmanının görüşüne başvurulması gereken komplike durumlardır. Enfeksiyöz sorunlarla karşı karşıya kalan hemen her dalın uzmanı, kullandığı antibiyotiklerin sayısını arttırmanın iyi olmadığını bilir. Bu nedenle kombine antibiyotik uygulamalarının, enfeksiyon hastalıkları konsültasyonu ile sınırlandırılması görüşü üzerinde ciddi olarak düşünmemiz gerekir. 2.4. PERİODONTAL TEDAVİDE SERİ HALİNDE ANTİBİYOTİK KULLANIMI İlaçların birbirini izleyen kullanımı, bakteriyostatik ve bakterisidal antibiyotikler arasındaki potansiyel antagonizma riskini ortadan kaldırır. Periodontoloji alanında seri halinde ilaç rejimi konusunda günümüze kadar yapılan çalışmalar, başlangıçta doksisiklin ve bunu takiben ya amoksisilin+klavulanik asit ya da metronidazol verilmesi şeklinde gerçekleştirilmiştir (26). Aitken ve arkadaşları, rekürrent periodontitisin metronidazol ile önlenmesinin; doksisiklinle yapılan başlangıç tedavisi vasıtasıyla daha iyi sağlanabileceğini belirtmişlerdir. Doksisiklin ve metronidazolün birbirini izleyen kullanımı, periodontal patojenlerin seviyesini azaltabilir (26). İlerlemiş periodontitisin kontrol altına alınmasında seri halinde uygulanan antibiyotik tedavisinin değerinin belirlenmesi için daha ileri çalışmalar gerekmektedir. 24
3. SONUÇ Periodontal hastalıklar, dişeti kenarındaki veya altındaki biyofilm halindeki dental plakta bulunan mikroorganizmaların neden olduğu yaygın görülen mikrobiyal enfeksiyonlardır. Bu hastalıkların tedavisinde ilk aşama olarak uygulanması gereken işlem cerrahisiz periodontal tedavidir. Antibiyotik kullanımının periodontal tedavinin bir parçası olarak endikasyonu varsa, sistemik antibiyotiklerin cerrahisiz periodontal tedaviye yardımcı olarak kullanılması doğru olabilir, ancak periodontal tedavide tek başına antibiyotik kullanımı tedavi seçeneği değildir. Periodontal tedavide antibiyotikler günümüze değin tekli veya kombine olarak uygulanmıştır. Amoksisilin, amoksisilin/klavulanik asit, metronidazol, azitromisin, tetrasiklinler, klindamisin ve siprofloksasin en sık kullanılan antibiyotiklerdir. Araştırmalar amoksisilin+metronidazol ve azitromisinin cerrahisiz periodontal tedaviye ek yararlar sağladığını ortaya koymuştur. 2008 yılında Avrupa Periodontoloji Çalıştayı periodontal tedavilerde sistemik antibiyotik kullanımı ile ilgili şu görüşleri ileri sürülmüştür. Cerrahi periodontal tedavi ile birlikte antibiyotik kullanımına dair yeterli kanıt yoktur Agresif periodontitis ile şiddetli ilerleyen formdaki kronik periodontitis hastalarının tedavisinde cerrahisiz periodontal tedavi ile birlikte sistemik antibiyotik kullanılmalıdır 25
Sistemik antibiyotikler kullanımının endikasyonları olduğu durumda cerrahisiz periodontal tedaviye yardımcı olarak kullanılmalıdır Cerrahisiz periodontal tedavi 7 gün içerisinde tamamlanmalıdır ve uygun kalitede yapılmalıdır Aktif cerrahisiz periodontal tedavi işlemi tamamlandığı gün antibiyotik kullanımı başlamalıdır Bugün için cerrahisiz periodontal tedavide sistemik antibiyotik kullanımı ile ilgili spesifik protokol yoktur Periodontal tedavide sistemik antibiyotik kullanılıp kullanılmayacağı olgu bazında değerlendirilmelidir 26
4. ÖZET Periodontal hastalıklar, dişeti kenarında ve dişeti kenarı altında yerleşen patojen mikroorganizmların neden olduğu enfeksiyöz karakterli hastalıklardır. Bu hastalıklardan biri olan periodontitis tedavisinde ilk adım; motivasyon, ağız bakımı eğitimi, diş yüzeyi temizliği ve kök yüzeyi düzleştirmesini içeren cerrahisiz periodontal tedavidir. Cerrahisiz periodontal tedavide hasta ve hekim, üzerine düşen görevleri yapmış olmasına karşın tedavinin başarısız olduğu kronik periodontitisli hastalarda, agresif periodontitisli hastalarda, akut periodontal enfeksiyonlarda (periodontal abse ve nekrotizan ülseratif periodontal hastalıklar), bazı sistemik hastalıklarda profilaksi amaçlı sistemik antibiyotik kullanımı önerilmektedir. Periodontal tedavide sistemik antibiyotik kullanılıp kullanılmayacağı olgu bazında değerlendirilmelidir. Tedavi amacıyla sistemik antibiyotiklerin birçok periodontitisli hastada kullanımı önerilmektedir. Son yapılan çalışmalar; amoksisilin+metronidazol ve azitromisinin cerrahisiz periodontal tedavi ile birlikte kullanıldığında yararlı sonuçlar verdiğini göstermiştir. 27
5. KAYNAKÇA 1) Colin B. Wiebe, Edward E. Putnins The periodontal disease classification system of the american academy of periodontology. J Cant Dent Assoc 2000,66, 594-597 2) Duran İ, Kaya O, Ataoğlu T Periodontitisli hastalarda mekanik debridmana ek olarak kombine antibiyotik kullanımının Siyah Pigmente bacteroides türlere etkileri. Selçuk Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi Cilt 11, 2001, Sayı 2, 122-126 3) Duran İ, Kaya O, Ataoğlu T Periodontitisli hastalarda metranidazolspiramisin kombine kullanımının actinobacillus actinomicetemcomitans ve spiroketler üzerine etkileri. Selçuk Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi Cilt 11, 2001, Sayı 2, 108-112 4) Ayaz C Antibiyotik kombinasyonları. Klinik Dergisi 2001, Cilt 14, Sayı 3, 140-143 5) Slots J, Rams TE. Rationel use of antibiotics. J Calif Dent Assoc 1990, 18, 21-23 6) Golub LM, McNamara TF, D'Angelo G, Greenwald RA, Ramamurthy NS,Zambon J,Ciancio S. A non-antibacterial chemically-modified tetraciycle inhibits mammalian collagenase activity. J Dent Res 1987, 66, 1310-1314 7) Papli R, Lewis JM. Refractory chronic periodontitis: Effect of oral tetracycline hydrochloride and root planing.aust Dent J 1989, 34, 60-68 8) Pattison AM. The use of hand intruments in supportive periodontal treatment. Periodontol 2000 1996, 12, 71-89 9) Salman RA, Salman DG, Glickman RS, Super S, Salman L. Minocycline induced pigmentation of the oral cavity. J Oral Med 1985, 40, 154-157 28
10) Loesche WJ, Syed SA, Morrison EC, Kerry GA, Higgins T, Stoll J. Metronidazole in periodontitis. I. Clinical and bacteriological results after 15 to 30 weeks. J Periodontol 1984, 55, 325-335 11) Söder B, Nedlich U, Jin LJ. Longitudinal effect of non-surgical treatment and systemic metronidazole for 1 week in smokers and non-smokers with refractory periodontitis: A 5-year study. J Periodontol 1999, 70, 761-771 12) Winkel EG, van Winkelhoff AJ, Timmerman MF, Vangsted T, van der Velden U. Effects of metronidazole in patients with ''refractory'' periodontitis associated with Bacteroides forsythus. J Clin Periodontol 1997, 24, 573-579 13) Walker C, Gordon M, Cornwall H, Murphy J, Socransky S Gingival crevicular fluid levels of clindamycin compared with ıts minimal ınhıbıtory concentrations for periodontal bacteria. Antimicrobials Agents and Chemotherapy 1981, 867-871 14) Walker CB, Gordon JM, Cornwall HA, Murphy JC, Socransky SS. Gingival crevicular fluid levels of clindamycin compared with its minimal inhibitory concentrations for periodontal bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1981, 19, 867-871 15) Tyler K, Walker C, Gordon J, Pappas J, Cohen S. Evaluation of clindamycin in adult refractory periodontitis: antimicrobial susceptibilities. J Dent Res 1985, 64(special issue):abstract 1667 16) Bain CA, Beagrie GS, Bourgoin J, Delorme F, Holthius A, Landry RG, et al. The effects of spiramycin and/or scaling on advanced periodontitis in humans. J Can Dent Assoc 1994, 60, 209, 212-217 29
17) Collings JG, Offenbacher S, Arnold RR, Effects of a combination therapy to eliminate Porphyromonas gingivalis in refractory periodontitis. J Periodontol 1993, 64, 998-1007 18) Magnusson I, Low SB, McArthur WP, Marks RG, Walker CB, Maruniak J, et al. Treatment of subjects with refractory periodontal disease. J Clin Periodontol 1994, 21, 628-637 19) Winkel EG, van Winkelhoff AJ, Barendregt DS, van der Weijden GA, Timmerman MF, van der Velden U. Clinical and microbiological effects of initial periodontal therapy in conjunction with amoxicillin and clavulanic acid in patients with adult periodontitis. A randomised double-blind, placebo-controlled study. J Clin Periodontol 1999, 26, 461-468 20) van Winkelhoff AJ, Tijhof CJ, de Graaff J. Microbiological and clinical results of metronidazole plus amoxicillin therapy in Actinobacillus actinomycetemcomitans associated periodontitis. J Periodontol 1992, 63, 52-57 21) van Winkelhoff AJ, Rams TE, Slots J. Systemic antibiotic therapy in periodontics. Periodontol 2000 1996, 10, 45-78 22) van Winkelhoff AJ, Abbas F, Pavicic MJ, de Graaff J. Chronic conjunctivitis caused by oral anaerobes and effectively treated with systemic metronidazole plus amoxicillin. J Clin Microbiol 1991, 29, 723-725 23) van Winkelhoff AJ, Overbeek BP, Pavicic MJ, van den Bergh JP, Ernst JP, de Graaff J. Long-standing bacteremia caused by oral Actinobacillus actinomycetemcomitans in a patient with a pacemaker. Clin Infect Dis 1993, 16, 216-218 30
24) Slots J, Feik D, Rams TE. In vitro antimicrobial sensitivity of enteric rods and pseudomonads from advanced adult periodontitis. Oral Microbiol Immunol 1990, 5, 298-301 25) Quee TC, Chan EC, Clark C, Lauter-Lemay C, Bergeron MJ, Bourgouin J, Stamm J. The role of adjunctive Rodogyl therapy in the treatment of advanced periodontal disease. A lon-gitudinal clinical and microbiologic study. J Periodontol 1987, 58, 594-601 26) Matisko MW, Bissada NF. Short-term sequential administration of amoxicillin/clavulanate potassium and doxycycline in the treatment of recurrent/progressive periodontitis. J Periodontal 1993, 64, 553-558 27) Seastian G. Ciancio, Arie J. Van Winkelhoff Periodontal tedavide antibiyotikler. Diş hekimliğinde antibiyotik ve antimikrobiyal kullanımı 2006, 113-126 28) Slot J,Ting M.Systemic antibiotics in the treatment of periodontal disease.periodontology 2000 2002, 28, 12-55 29) Roberts MC Antibiotic toxicity, interactions and resistance deveploment. Periodontal 2000 2002, Vol. 28, 280-297 30) Murray BE,Problems and dilemmas of antimicrobial resistance.pharmacotherapy 1992, 12, 86S-93S 31) Philippe Bidault,Fatiha Chondad,Daniel Granier,Systemic Antibiotics Therapy in the Treatment of Periodontitis,Clinical Practice 2007,515-520 31
32) Joan Otomo-Corgel, Stephen T. Sonis Profilaktik antibiyotik kullanımı. Diş hekimliğinde antibiyotik ve antimikrobiyallerin kullanımı 2006,215-225 33) American Academy of Periodontology. World Workshop in Clinical Periodontics. Chicago: American Academy of Periodontology 1996, 1-23 34) Haffajee AD, Socransky SS. Microbial etiogical agents of destructive periodontal diseases. Periodontal 2000 1994, 5, 78-111 32
6.ÖZGEÇMİŞ 14.02.1991 Antalya doğumluyum. İlk ve orta öğrenimimi Antalya Başöğretmen Atatürk İlköğretim Okulu nda bitirdim. Liseyi Antalya Metin Nuran Çakallıklı Anadolu Lisesi nde bitirdim. 2010 yılında Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi ni kazandım. 33