T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KULAK BURUN BOĞAZ ANABİLİM DALI SİNONAZAL POLİPOZİSİN ETYOPATOGENEZİNİN ARAŞTIRILMASINDA SİKLOOKSİJENAZ 2, VASKÜLER ENDOTELYAL BÜYÜME FAKTÖRÜ, İNDÜKLENEBİLİR NİTRİK OKSİT SENTETAZ EKSPRESYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ VE STEROİD TEDAVİSİ İLE İLİŞKİSİ Dr. DEMET YAZICI UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç.Dr. ÜLKÜ TUNCER Ç.Ü. BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJE NO: TF03LTP14 ADANA-2005
İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER.. i TABLO LİSTESİ.. ii ŞEKİL LİSTESİ..iii ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER...v ABSTRACT KEYWORDS..vi TEŞEKKÜR...vii 1. GİRİŞ VE AMAÇ.1 2. GENEL BİLGİLER...3 2.1. Paranazal sinüs tanımı ve embriyolojisi......3 2.2. Paranazal sinüs anatomisi....5 2.2.1 Maksiller sinüs (Highmore un antrumu)...5 2.2.2 Frontal sinüs..6 2.2.3 Etmoid sinüsler.....6 2.2.4 Sfenoid sinüs...7 2.3. Paranazal sinüs fizyolojisi ve histolojisi......9 2.4. Nazal poliposis......10 2.4.1 Nazal polipsis tanımı... 10 2.4.2 Nazal polip epidemiyolojisi...12 2.4.3 Nazal polip histopatolojisi.....13 2.4.4 Nazal polip etyopatogenezi....13 2.4.5 Nazal poliposise eşlik eden hastalıklar..17 2.4.6 Stammberger in nazal polip klinik sınıflandırması...17 2.4.7 Nazal poliposis tedavisi....19 2.4.7.1 Medikal Tedavi.19 2.4.7.2 Cerrahi Tedavi....21 3. GEREÇ VE YÖNTEM.23 4. BULGULAR.31 5. TARTIŞMA...51 6. SONUÇLAR......59 7. KAYNAKLAR 60 8. ÖZGEÇMİŞ..64 i
TABLO LİSTESİ Tablo no 1: Sitokinler ve büyüme faktölerinin polip patogenezindeki rolleri Tablo no 2: Hastaların yaş, cins, total Ig E değerleri ve Prick testi sonuçları Tablo no 3: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası nazal poliposis evrelendirilmesi Tablo no 4: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası burun tıkanıklığı skorlarının değerlendirilmesi Tablo no 5: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası rinore semptom skorunun değerlendirilmesi Tablo no 6: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası koku kaybı skorunun değerlendirilmesi Tablo no 7:Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası geniz akıntısı semptom skorunun değerlendirilmesi Tablo no 8: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası alerjik semptom skorunun değerlendirilmesi Tablo no 9: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası başağrısı semptom skorunun değerlendirilmesi Tablo no 10: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası stromal ödem skorunun değerlendirilmesi Tablo no 11: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası eosinofili skorunun değerlendirilmesi Tablo no 12: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası lenfosit infiltrasyonu skorunun değerlendirilmesi Tablo no 13: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası COX-2 ekspresyon seviyesi skorunun değerlendirilmesi Tablo no 14: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası inos ekspresyon seviyesi skorunun değerlendirilmesi Tablo no 15: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası VEGF ekspresyon seviyesi skorunun inflamatuar hücrelerde değerlendirilmesi Tablo no 16: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası VEGF ekspresyon seviyesi skorunun epitelyal hücrelerde değerlendirilmesi Tablo no 17: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası VEGF ekspresyon seviyesi skorunun endotelyal hücrelerde değerlendirilmesi ii
ŞEKİL LİSTESİ Şekil no 1: Maksiler sinüs ve frontal sinüsün embriyolojik gelişimi diagramı Şekil no 2: Maksiler sinüs ve etmoid sinüsün drenaj bölgeleri diagramı Şekil no 3: Paranazal sinüslerin kadavra diseksiyonu görüntüsü fotoğrafı Şekil no 4: Antrokoanal polip endoskopik görüntüsü Şekil no 5: Nazal polip endoskopik görüntüsü Şekil no 6: Nazal polip anterior rinoskopik görüntüsü Şekil no 7: Antrokoanal polip fotoğrafı Şekil no 8: Nasal poliposis bilgisayarlı tomografi kesiti Şekil no 9: Araşidonik asitten üretilen başlıca biyolojik olarak aktif maddeler şeması Şekil no 10: Nazal polip mikroskopik görüntüsü (HE x 40) Şekil no 11: Ödemli stromaya sahip nazal polip (HEx100) Şekil no 12: Nazal polip ve stromal ödem farklı bir kesit (HEx100) Şekil no 13: Nazal polip stromasındaki ödem ve kapiller damar proliferasyonu (HE x 100). Şekil no 14: epitelinde, stromadaki kapiller endotelinde ve inflamatuar hücrelerde (++) vasküler endotelyal growth faktör reaktivitesi (Immunohistokimya x 200) Şekil no 15: İnflamatuar hücrelerde (+++) anti COX-2 immünreaktivitesi (steroid öncesi olgu) (immunohistokimya x 200) Şekil no 16: Polip stromasındaki inflamatuar hücrelerde (+++) anti inos immünreaktivitesi (immunohistokimya x 400) Şekil no 17: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası nazal poliposis evrelendirilmesinin grafiği Şekil no 18: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası burun tıkanıklığı skorlarının değerlendirilmesinin grafiği Şekil no 19: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası rinore semptom skorunun değerlendirilmesinin grafiği Şekil no 20: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası koku kaybı skorunun değerlendirilmesinin grafiği iii
Şekil no 21: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası geniz akıntısı semptom skorunun değerlendirilmesinin grafiği Şekil no 22: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası alerjik semptom skorunun değerlendirilmesinin grafiği Şekil no 23: Hastaların steroid tedavisi öncesi ve sonrası başağrısı semptom skorunun değerlendirilmesinin grafiği Şekil no 24: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası inos ekspresyon seviyesi skorunun değerlendirilmesinin grafiği Şekil no 25: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası VEGF ekspresyon seviyesi skorunun inflamatuar hücrelerde değerlendirilmesinin grafiği Şekil no 26: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası VEGF ekspresyon seviyesi skorunun epitelyal hücrelerde değerlendirilmesinin grafiği Şekil no 27: Hastaların biyopsi örneklerinde steroid tedavisi öncesi ve sonrası VEGF ekspresyon seviyesi skorunun endotelyal hücrelerde değerlendirilmesinin grafiği iv
ÖZET Sinonazal Poliposisin Etyopatogenezinin Araştırılmasında Siklooksijenaz 2, Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü, İndüklenebilir Nitrik Oksit Sentetaz Ekspresyonlarının Değerlendirilmesi ve Steroid Tedavisi ile İlişkisi Sinonazal poliposis etyopatogenezinde öne sürülen teorilerin çoğu, polip oluşumuna yol açan temel patolojinin mukozal ödem olduğunu kabul ederek, bu ödemin nedenlerini açıklamaya çalışmaktadırlar. Bu çalışmada, mukozal ödemde rol oynayan inflamatuar mediatörlerden olan indüklenebilir nitrik oksit sentetaz (inos), siklooksijenaz 2 (COX-2) ve vasküler endotelyal growth faktör (VEGF) ün sinonazal polip dokusundaki ekspresyon seviyelerini araştırmak ve kortikosteroid tedavisinin bu mediatörlerin ekspresyon seviyelerine etkisini incelemek amaçlandı. Bu çalışmaya dahil edilen 22 nazal polipli hastadan, kortikosteroid tedavisi öncesi ve sonrası, lokal anestezi altında doku biyopsisi alındı. Alınan biyopsiler, immünohistokimyasal yöntemle boyanarak, aynı patolog tarafından, ödem, eosinofili, lenfoplazmositer infiltrasyon derecesi ve inos, COX-2 ve VEGF ekspresyon seviyesi açısından değerlendirildi. Ayrıca hastalar kortikosteroid tedavisi öncesinde ve sonrasında polip evresi ve subjektif semptomlar yönünden değerlendirildi. Sonuç olarak; kortikosteroid tedavisinin, nazal polip dokusunda immünohistokimyasal olarak, inos ve VEGF ekspresyon seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı azalmaya neden olduğu saptandı (p=0.023, p=0.037). COX-2 ekspresyon seviyesinde ise istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik saptanmadı (p=0.307). Ayrıca, dokudaki ödem, eosinofili ve lenfoplazmositer infiltrasyon derecesinde tedavi öncesinde ve sonrasında herhangi bir farklılık saptanmadı (p>0.05). Polip evrelemesinde ve subjektif semptomlarda ( burun tıkanıklığı, rinore, koku duyusu kaybı, geniz akıntısı, alerji, baş ve yüz ağrısı ) kortikosteroid tedavisinden sonra istatistiksel olarak anlamlı gerileme bulundu. Bu çalışmanın sinonazal poliposis etyopatogenezinde rol oynayan mediatörleri inceleyen ve kortikosteroid tedavisinin nazal polipozisdeki etki mekanizmasını araştıran sınırlı sayıdaki çalışmaya katkı sağlayabileceği fakat daha kesin sonuçlara ulaşabilmek için olgu sayısının arttırıldığı ileri çalışmalara ihtiyacın olduğu belirlendi. Anahtar sözcükler: etyopatogenez, nasal polip, steroid tedavisi v
ABSTRACT The Role of İnducible nitric oxide synthase (inos), Cyclooxygenase 2 (COX-2), Vascular endotelial growth factor (VEGF) in Sinonasal Polyposis Etiopathogenesis and Steroid Therapy Although nasal polyps are not unfrequent, their etiology and pathogenesis are still a matter of discussion. Most of the sinonasal polyposis formation theories are trying to explain the reason of the mucosal oedema and tissue inflamation. In this study, we aimed to detect the expression level of various chemical mediators of the inflamation such as inducible nitric oxide synthase(inos), cyclooxygenase 2 (COX-2) and vascular endotelial growth factor (VEGF) in the polyposis tissue, and find out the effect of the steroid therapy to these mediators. In the present study, tissue biopsies were taken from the 22 nasal polyposis patients under local anesthesia before and after the corticosteroid therapy. inos, COX-2 and VEGF protein expression in the spesimens was assessed according to the intensity of immunohistochemical staining and histomorphological parameters, oedema, lymphocytic and eosinophilic cell infiltration were detected semi quantitatively. Polyp size, nasal symptoms, sense of smell, and headache or facial pain were assessed by an established scoring system before and after the therapy. This study revealed that there is statistically significant decrease in inos and VEGF protein expression level before and after the corticosteroid therapy (p=0.023, p=0.037). However, the change in COX-2 expression level was not statistically significant (p=0.307). Also, there was no statistical difference in the tissue eodema, eosinophilia and lymphoid infiltration, but was statistically significant decrease in the nasal polyposis size and in the subjective symptoms of the patients (p>0.05). In conclusion, we found out that more studies are needed to investigate the mediators that are responsible at sinonasal polyposis etiology and the effect of corticosteroid therapy. Key words: etiopathogenesis, nasal polyposis, steroid therapy, vi
TEŞEKKÜR Kulak Burun Boğaz uzmanlık eğitimim süresince pratik ve teorik bilgi ve becerilerimi kazanmamda katkı gördüğüm Kulak Burun Boğaz Öğretim Üyelerine, tez konusunda beni sürekli çalışmaya teşvik eden, bilimsel ve manevi katkılarını benden esirgemeyen Doç. Dr. Ülkü Tuncer'e ve yine her bakımdan desteği ile yardımcı olan Patoloji Bölümü öğretim üyelerinden Yrd. Doç. Dr. Aysun Uğuz'a, istatistiksel açıdan katkılarından dolayı Biyoistatistik Bölümü üyelerinden Dr. Yaşar Sertdemir'e, biyopsilerin alımı sırasındaki yardımlarından dolayı bölümümüz personel arkadaşlarına ve her zaman yanımda olan anneme teşekkür ederim. vii
1. GİRİŞ VE AMAÇ Sinonazal poliposis, paranazal sinüslerin ve nazal kaviteyi döşeyen mukozanın multifaktöriyel nedenli kronik enflamatuar bir hastalığıdır 1. Üçbin yıldan fazladır bilinmektedir ve burunda kitlenin en sık nedenidir 2. Toplumda görülme sıklığı yaklaşık %1-4 'tür 1. Nazal polipozis oluşumundaki temel olay mukozal ödem ve inflamasyondur. Tüm teoriler polipozisde görülen mukozal ödemin ve inflamasyonunun nedenini açıklamaya çalışır. Poliplerin esas olarak ostiomeatal kompleksten köken aldığı düşünülürse, bu bölgeyi daraltan konka bülloza, paradoks konka gibi varyasyonların polibe zemin hazırladığı, alerji, burun inflamasyonu, mukozal yüzeylerin teması, kronik enfeksiyonlar ve burun mukozasının vazomotor bozukluğu gibi patolojilerin de ostiomeatal kompleksi daha da daraltarak, hatta tamamen tıkayarak orta meada sekresyon stazına ve kısır bir döngüye yol açtığı düşünülebilir 4,5. Mukozadaki ödem ve inflamasyon arttıkça da orta meada daha çok staz ortaya çıkar, bunun sonucunda epitelde çok küçük alanlarda nekroz ve defekt oluşabilir. Eğer, bu nekrotik alanlar granülasyon dokusu ile onarılıp, üzerleri çevre epitel ile tekrar epitelize olursa, yerçekimine bağlı olarak zamanla bu doku aşağıya doğru sarkabilir ve sonuçta da polip oluşabilir. Ancak hangi mukozal ödemin polibe dönüşeceğini söylemek mümkün değildir 3,4,5. Nazal poliplerde görülen kronik enflamasyon ve ödemin gelişmesindeki faktörler halen net açığa çıkarılamamış olup, çok çeşitli kimyasal mediatörler üzerinde çalışmalar sürdürülmektedir. Bunlara örnek olarak interlökin 1β (IL-1β), tumor necrosing factor alfa (TNF-α), interlökin 3 (IL-3), interlökin 5 (IL-5), interlökin 8 (IL-8), granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF), vasküler adezyon molekülü-1, intersellüler adezyon molekülü-1 ve eotaksin gibi sitokinler ve bu çalışmada olduğu gibi indüklenebilir nitrik oksit sentetaz (i-nos), vasküler endotelyal büyüme faktörü(vegf) ve siklooksijenaz 2(COX-2) enzimler örnek olarak gösterilebilir 2,6,7.
Halen nazal poliposis için bilinen en etkin ilaç kortikosteroidlerdir Poliposis tedavisindeki amaç, poliplerin temizlenmesi veya küçültülmesi, nazal hava açıklığının ve sinüs ventilasyonunun yeniden sağlanması, beraberinde görülen rinit semptomlarının düzeltilmesi, koku almanın sağlanması ve nüksün önlenmesi şeklinde sınıflandırılabilir. 3,4 Steroidler, intrasitoplazmik glukokortikoid reseptörlere bağlanarak multifaktöriyel olarak etki eden antiinflamatuar ajanlardır. Kortikosteroidlerin, mast hücresi sayısını ve degranülasyonunu azalttığı, total T hücresi (CD3), T helper hücre (CD4) ve T effektör hücreleri (CD8) sayısını azalttığı ve ayrıca bu hücreler tarafından salgılanan sitokinlerin ( IL-4, Il-5, Il-6, IL-8, GM-CSF) sentezini inhibe ettiği, eozinofil sayısını azalttığı, aktivasyonunu engellediği ve ayrıca, indirek olarak mikrovaskülarizasyonu da azaltıp, ödemin çözülmesine neden olduğu saptanmıştır 2,3,6. Bu çalışmada mukozal ödemde rol oynayan inflamatuar mediatörlerden indüklenebilir nitrik oksit sentetaz (inos), siklooksijenaz 2 (COX-2) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) nün nazal polip dokusundaki ekspresyon seviyelerini araştırmak ve kortikosteroid tedavisinin bu mediatörlerin ekspresyon seviyelerine etkisini incelemek amaçlandı. 2
2. GENEL BİLGİLER 2.1. Paranazal sinüs tanımı ve embriyolojisi: Paranazal sinüsler, kranial kemikler olan maksiller, etmoid, frontal ve sfenoid kemik içerisine yerleşmiş pnömotik kavitelerdir ve içerisinde bulundukları kemiğe göre adlandırılırlar. İçerileri mukoperiosteum ile kaplıdır ve hava ile doludur. Nazal kavite ile oldukça küçük açıklıklarla bağlantı kurarlar. Dört sağda dört tane de solda olmak üzere sekiz tanedir. Klinik amaçlarla sinüsler orta konka yapışma yeri referans alınarak ön ve arka olmak üzere ikiye ayrılırlar. Ön grubu orta meaya açılan maksiller, frontal ve ön etmoid hücreler oluştururken, arka grubu orta konkanın yapışma yerinin üst kısmına açılan arka etmoid hücreler ve sfenoid sinüs oluşturur. Sinüslerin boyutları ve lokalizasyonları içinde bulundukları kemiklere göre farklılıklar gösterir 8. Paranazal sinüslerin gelişimi erken fetal hayatta başlar. Damağın gelişimine eş zamanlı olarak lateral nazal duvarda paranazal sinüslerin gelişimine ait izler belirmeye başlar. Kırk günlük fetüste nazal kavite genişledikçe, lateral duvarda alt ve orta meayı oluşturacak girintiler belirmeye başlar. Bu girintilerin arasındaki maksillotürbinat mezenkim lümenin içerisine doğru çoğalarak alt konkayı oluşturur. Diğer konkalar ise daha sonra gelişecek olan etmoidotürbinat çıkıntılardan gelişir.üçüncü fetal ayda ilk olarak infundibulum orta meaya uyacak bölgede küçük bir girinti şeklinde oluşur, infundibulumun önünde önce unsinat çıkıntı ve arkasında da etmoid bulla küçük kabarıtılar şeklinde belirginleşir. Unsinat çıkıntı, etmoid bulla ve infundibulum orta meada en az değişiklik gösteren oluşumlardır. Paranazal sinüsler lateral nazal duvarın divertikülleri şeklinde oluşmaya başlayıp daha sonra kranial kemikler içerisine doğru ilerlemeye başlarlar 2,3,4. Maksiller sinüsler, fötal hayatın 3. ayından itibaren gelişmeye başlar. İnfundibulumun(lateral nazal duvar ile unsinat çıkıntı arasındaki girinti) lateral nazal duvardan maksiller sinüs içerisine doğru gelişmesiyle oluşurlar. Doğumda yaklaşık olarak 7mm x7mmx 4mm büyüklüğündedirler. Düz radyografide 5 ve 6. aydan itibaren görülmeye başlarlar. İlk 3 yaşına kadar ve 7 ila 12 yaşları arasında hızlı 3
büyürler. Her iki period da dental büyüme çağına uyar. Adolesan dönemde bu sinüs, maksiller kemiğin korpusunu ve zigomatik kemiğin maksiller çıkıntısını pnömatize eder 2,3,4. Etmoid sinüsler ise fötal hayatın 3. ve 4. aylarından itibaren gelişmeye başlarlar. Ön ve orta etmoid hücreler orta meada kabarıntı şeklinde belirirler, arka etmoid hücreler ise üst meatusta nazal mukozaya doğru ilerlerler. Doğumda bazıları mevcuttur. Bir yaşından itibaren düz grafide görülmeye başlarlar ve 10-12 yaşlarında tam olarak gelişirler 2,3,4. Sadece etmoid ve maksiller sinüsler doğumda rinosinüzite neden olacak kadar pnömatizedirler. Frontal sinüslerin gelişmesi frontal resesten itibaren başlar. Ön etmoid hücrelerin frontal kemiği pnömatize etmesiyle oluşur. Doğumda gelişmeleri minimaldir ve bir yaşından sonra anatomik olarak belirirler. Altı yaşından sonra düz radyografide görülebilirler ve yirmili yaşlara kadar büyümeye devam ederler 2,3,4. Sfenoid sinüs fötal hayatın 3. ayından itibaren sfenoetmoid resesin mukozal invajinasyonunun sfenoid kemiğe doğru ilerlemesiyle oluşur. Doğumda sadece bir girinti şeklindedir ve yedi yaşlarında sella tursika seviyesine ulaşır, onbeş yaşında da gerçek boyutuna ulaşır. Kişiye göre pnömatizasyonu önemli farklar gösterir 2,3,4. 4
Şekil 1: Maksiler sinüs ve frontal sinüsün embriyolojik gelişimi 2.2. Paranazal sinüs anatomisi: 2.2.1 Maksiller sinüs (Highmore un antrumu): Maksiller kemiğin gövdesinde yer alan en büyük hacimli paranazal sinüstür. Bu sinüsün hacmi 10 ila 20 cc arasında olabilir ve yaklaşık 3.75cm yüksekliğinde, 2.5 cm derinliğinde ve 3 cm genişliğindedir.üçgen piramid şekilli bu sinüsün medial duvarını nazal kavitenin laterali, tavanını orbita ve tabanını ise alveolar proçes oluşturur. Molar ve premolar dişlerin apikali ile sinüs tabanı yakın ilişkide olabileceğinden dental enfeksiyonlar sinüse yayılım gösterebilir ve molar diş çekiminden sonra da oroantral fistül oluşabilir. Maksiller sinüs ostiumu daha çok elips şeklindedir ve büyüklüğü 1 ila 20 mm arasında değişebilir. % 25 ila % 40 kişide aksesuar ostium bulunabilir. Aksesuar ostiumlar, sinüs medial duvarında fontanel adı verilen ve sadece burun mukozası ve sinüs mukozasından oluşan membranöz oluşumlardır 2,3,4,8. 5
2.2.2 Frontal sinüs: Frontal kemiği pnömatize eden asimetrik bir çift sinüstür. Altında orbita tavanı, ön etmoid sinüsler, nazal kavite üstünde ise ön kafa kaidesi,frontal loblar bulunur. Tarif edilen anatomik komşuluklardan dolayı frontal sinüs enfeksiyonu sonucu menenjit, epidural abse, orbital abse ve orbital sellülit gelişebilir. Yetişkinlerde ise yaklaşık 26 mm yüksekliğinde, 26 mm genişliğinde ve 17 mm derinliğindedir. Ortalama hacmi 7 ml dir. Sinüs ortadan geçen bir septumla ikiye ayrılır. Frontal sünisün ostiumu sinüs alt duvarının posteromedialinde, tabanın en alt noktasında bulunur. Ostium nasofrontal ductus aracılığı ile infundibulumun anterosuperioruna drene olur. Nasofrontal bağlantı bölgesi oldukça tartışmalıdır. Artık bu bölgenin gerçek bir duktus değil de frontal resesin bir devamı olduğu düşünülmektedir. Frontal sinüs ile frontal resess arasındaki bağlantı bir kum saatine benzetilebilir. Frontal sinüs sinüs kum saatinin üst kısmını, frontal resess alt kısmını, ostium ise kum saatinin boynunu temsil eder. Frontal resessin arka sınırını etmoid bulla ön duvarı oluşturur. Frontal sinüs enfeksiyonlarında komplikasyon oluşmasında Breschet venleri önemli rol oynarlar. Bu venlerde valv sistemi yoktur ve posterior sinüs duvarından anterior kranial fossaya doğru seyrederler, enfeksiyöz yayılımın kolaylaşmasını sağlarlar 2,3,4,8. 2.2.3 Etmoid sinüsler: Etmoid kemik, her iki taraftaki etmoid hücreler, bu hücreleri birbirine bağlayan lamina kribroza ve lamina kribrozaları birbirinden ayıran üstte krista galli ve altta perpendiküler kemikten oluşur. Etmoid sinüslerin sayıları değişkenlik gösterir, literatürde 3 ila 18 arasında hücre sayısı bildirilmiştir ve ortalama 9 hücre bulunur. Orta meaya açılanlar ön etmoid hücreler, üst meaya açılanlar ise arka etmoid hücreler olarak adlandırılmaktadır. Bazal lamella, ki bu oluşum orta konkanın devamıdır, ön ve arka etmoid hücreleri birbirinden ayırır. Ön etmoid hücrelerin en öndeki frontal resess hücreleridir, etmoid hücrelerin frontal kemiğe doğru büyümesinden ortaya çıkar, eğer orbita üst duvarında pnömatizasyona yol açarlarsa, supraorbital etmoid hücreler olarak adlandırılırlar, frontal hücrelerin arkasında infundibuler hücreler yer alırlar, bu hücrelerden lakrimal kemiği pnömatize edenler agger nasi hücreleri olarak bilinirler. Ön etmoid hücrelerden orbita alt-medial bölgesinin pnömatizasyonu sonucu ortaya çıkan ve maksiller sinüs drenajını bozabilen hücrelere Haller hücresi denir. 6
İnfundibuler hücrelerden sonra buller hücreler yer alırlar, en çok bilineni etmoid bulladır. Ön etmoid hücrelerin arkasında arka etmoid hücreler yer alırlar, ve ön etmoid hücrelerle arka etmoid hücreleri bazal lamella birbirinden ayırır. Arka etmoid hücrelerin sayısı 2 ila 6 arasında değişir ve sfenoid sinüs içerisine doğru gelişerek Onodi hücresi adını alırlar 2,3,4,8. 2.2.4 Sfenoid sinüs: Sfenoid kemiği pnömatize eden bir çift asimetrik sinüstür. Yetişkinlerde ortalama olarak 20 mm yüksekliğinde, 23 mm derinliğinde ve 17 mm genişliğindedir. Ortalama hacmi ise 7-8 mm dir. Sfenoid sinüs orta hatta yer alan bir septum ile ikiye ayrılır ve pek çok önemli anatomik yapı ile ilişki içerisindedir. Sinüsün yukarısında optik sinir ve hipofiz yer alırken, orbital apekse ait yapılar, karotid arter, kavernöz sinüs lateralde yer alır. Posteriorda pons ve baziler arter bulunur, altta ise nazofarinks yer alır. Karotid arter ve optik sinir sfenoid sinüs üst lateral duvarı üzerinde kabarıklık oluşturur, üstte optik sinir altta ise karotid arter görülür. Karotid arter üzerinde %25, optik sinir üzerinde ise %6 oranında açıklık bulunmaktadır. Sfenoid sinüs başın geometrik merkezidir ve %1-1.5 oranında bulunmaz. Drenajı ise sfenoetmoid resess aracılığı ile üst meaya olmaktadır. Sfenoid pnömatizasyonunu Hamberger 3 e ayırmıştır. Sellar tipte, sfenoid sinüs iyi pnömatize olmuştur ve sella sinüsün içine doğru sarkmaktadır, presellar tipte pnömatizasyon sellanın ön kısmına doğru ilerlemektedir, konkal tipte ise havalanma mevcut değildir 2,3,4,8. 7
Şekil 2: Maksiler sinüs ve etmoid sinüsün drenaj bölgeleri Şekil 3: Paranazal sinüslerin kadavra diseksiyonu görüntüsü 8
2.3. Paranazal Sinüs Fizyoloji ve Histolojisi Burun ve paranazal sinüsler, solunum yollarının epiteli ile örtülüdürler. Solunum yollarının epiteli yalancı çok katlı silli silindirik epiteldir. Epitel bazal membran üzerine oturmuş bazal hücreler, silindirik hücrelerden ve sekresyon salgılayan goblet hücrelerinden oluşmuştur. Silindirik hücrelerin yüzeyinde mikrovilluslar ve siliyumlar bulunur. Goblet hücrelerinin yüzeyinde ise sekresyon evresine göre mikrovilluslar bulunur. Eğer hücre istirahat halinde ise yüzeyinde mikrovilluslar bulunur, ama sekresyon evresinde ise bulunmaz. Goblet hücreleri daha çok nazal kavite içerisine yerleşmişlerdir, posterior etmoid hücrelere değin kaybolurlar. Sinüsler içerisinde ise en çok ön etmoid hücrelerde goblet hücresi bulunur. Ön etmoid hücrelerdeki goblet hücresi yoğunluğu burundakinden 13-15 kat fazladır. Bazal membran altındaki katman olan lamina propriada seröz ve müköz bezler bulunur. Bu bezler en sık olarak septum ve konkalar üzerinde, özellikle de koanalara yakın kısımlarda bulunurlar. Sinüslerin içerisinde çok az bulunurlar. Bu bezler tüp şeklindedirler ve goblet hücrelerinin de boşaldığı kanala açılırlar.sinüs mukozası burun boşluğu ile karşılaştırıldığında daha incedir, epiteli daha kısadır, bazal membranı azdır, lamina propriası da ince ve alttaki periosta yapışıktır. Salgılanan mukusun ph derecesi 7.5-7.6 olup, alkali derecesi arttığında sulu kıvama, asidik derecesi arttığında jel kıvamına gelir. Mukusun içerisinde musin, su, tuzlar, muramidaz, Ig A, Ig G, Ig M, Ig E, lökotrien C4, histamin, prostoglandin, laktoferrin, lizozimler, yağ asitleri, interferon, yağ asitleri ve pek çok diğer enzimler bulunur. Mukustaki su oranı % 96 iken glikoprotein oranı ise % 4 tür. Salgılanan mukus içerisindeki bu maddeler antiviral ve antibakteriel etki göstererek sinüs enfeksiyonlarının engellenmesinde rol oynarlar. Respiratuar epiteldeki siliyalar sürekli atımlarla, nazofarenkse doğru mukusun hareketini sağlarlar. Burnun farklı bölümlerindeki siliyalar farklı vurum hızlarına sahiptirler ve bu hız, mukus salgılama oranı ile ilişkilidir. Nazofarenkse doğru yaklaştıkça hem mukus salgılama hızı hem de respiratuar epitel silialarının hareket hızı ve hücrelerdeki siliya yoğunluğu artar. Hücre yüzeyindeki siliya yoğunluğu burun ön kısmında % 10 iken koanaya doğru % 100 olur. Silyumlar kişiden kişiye farklılık göstererek saniyede 8-20 kez vururlar.burun içerisindeki mukus akımı nazofarenkse doğru olsa da sinüsler içerisinde ostiuma doğru olmaktadır. Mukosilier hareketi 9
azaltan faktörler arasında hava neminde azalma, sigara dumanı, sülfür dioksit, hipoksi, hipertonik ya da hipotonik sıvılar, dehidratasyon, ph değişiklikleri, kistik fibrosis, primer silier diskinezi, lidokain, atropin, antihistaminikler, burun polipleri sayılabilir 3,4,5,6,9,10,11. Paranazal sinüs sisteminin fonksiyonları, 1- Havayolu sağlamak, 2- Kafatasının ağırlını azaltmak, 3- Solunum havasını filtre etmek, nemlendirmek, ısıtmak ve akciğerlere uygun şekilde iletmek, 4- Vokal rezonansa katkıda bulunmak, 5- Koku almak, 6- Önemli yapıları dış travmalardan korumak olarak sınıflandırılabilir. 2.4. Nazal Poliposis : 2.4.1 Nazal polipsis tanımı: Nazal poliposis Eski Yunanca kaynaklı bir kelime olup, çok ayaklı (poly=çok, pous=ayak) anlamına gelir. Üçbin yıldır bilinmektedir ve ilk yazılı bilgiler eski Mısırlılardan ve Hint kaynaklarından elde edilmiştir. Daha sonra ise Hipokrat poliplerden bahsetmiş, fakat en büyük katkıyı ise İbn-i Sina gerçekleştirmiştir. İbn-i Sina, bugün elimizde bulunan snerlere benzer aletler geliştirmiş ve polipleri çıkarmış, ayrıca polipleri kızgın demirlerle dağlamıştır (koterizeasyon). Hastaların tedavisinde kokular, çeşitli yapraklar da kullanılmıştır 5. Şekil 4: Antrokoanal polip endoskopik görüntüsü 10
Şekil 5: Nazal polip endoskopik görüntüsü Şekil 6: Nazal polip anterior rinoskopik görüntüsü Şekil 7: Antrokoanal polip 11
Şekil 8: Nasal poliposis bilgisayarlı tomografi kesiti (koronal planda) 2.4.2 Nazal polip epidemiyolojisi: Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda nazal polip görülme sıklığını ortalama olarak % 1-2 olarak rapor edilmiştir. Diğer bir çalışmada nazal polip görülme sıklığının % 2.7 olduğu belirtilmiş ve erkeklerde bayanlara nazaran 2 kat daha sık görüldüğü saptanmıştır. Ayrıca yaşla beraber görülme sıklığının arttığı ve astma hastalarında daha sık görüldüğü belirtilmiştir 50. Rusya da yapılan bir çalışmada ise nazal polip görülme sıklığı % 1.3 olarak belirtilmiş, erkeklerde ve kırsal kesimde ise görülme sıklığının arttığı belirtilmiştir 51. Fransa da yapılan bir çalışmada ise nazal polip görülme sıklığı %2.11 olarak belirtilmiş, ortalama görülme yaşı ise 49.4 olarak saptanmış, görülme sıklığı arasında cinsiyet farklılığı saptanmamış ve görülme insidansının yaşla arttığı belirtilmiştir. Ayrıca, nazal polip görülme sıklığının astmatik hastalarda % 7 olduğu, allerjik fungal sinüzitli hastalarda % 80, kistik fibrosisli hastalarda % 18, Kartagener sendromlu olgularda ise % 27 olduğu saptanmıştır 52. Lund ise kadavraların basit nazal muayenesinde % 2, basit nazal endoskopik muayenesinde % 26, etmoid sinüslerin ayrıntılı endoskopik muayenesinde % 42 oranında nazal polip olduğu belirtmiştir 53. 2.4.3 Nazal polip histopatolojisi: Nazal poliplerin yüzeyi sağlam respiratuar epitel ile örtülüdür. Epitelin içerisindeki goblet sayısı artarken yer yer skuamöz metaplazi bölgeleri görülebilir. Bazal membran diğer mukozal alanlara göre kalınlaşmış ve eosinofilden zengin bir yapıdadır. Stroma ödemi artmıştır. Polip kronikleştikçe, stroma ödemi azalır ve fibrosis artar. Eosinofiller, lenfositler, plazma hücreleri ve mast hücreleri inflamatuar 12
hücreleri oluşturur. Elektron mikroskopide poliplerin ve saplarının normal mukozanın aksine sensörial, vazomotor ve sekretuar inervasyonunun olmadığını göstermiştir. Enfeksiyon yoksa nötrofiller pek de belirgin değildir. Allerjik olan ve olmayan polipler arasında herhangi bir mikroskopik farklılık saptanmamıştır. Nazal poliplerle normal konka dokusu arasında eosinofil sayısı açısından 8-10 kat fark vardır. Alerjik olsun ya da olmasın tüm poliplerde eosinofillerin arttığı saptanır. Ancak kistik fibrosisli hastalarda saptanan poliplerde eosinofil infiltrasyonu yoktur ve bazal membran da oldukça incelmiştir 55,56,57,58,59,60. 2.4.4 Nazal polip etyopatogenezi: Nazal poliplerin etyopatogenezi ile ilgili pek çok sayıda teori ileri sürülmüştür. Bugün aslında pek çoğunun tarihsel değeri mevcuttur. Daha önceki teoriler genelde mukoza ödemi üzerine kurulmuş ve altta yatan mekanizmayı ortaya çıkarmayı amaçlamıştır. Kronik enfeksiyon, aspirin intoleransı, aerodinamik değişimine bağlı irritan maddelerin tutulması, epitel zedelenmesi, epitel hücre defektleri, gen delesyonu, funguslar, inhalan ya da yemek allerjileri önerilen hipotezler arasındadır. Fakat nazal poliplerde normal mukozaya göre görülen başlıca farklar, artmış ödem olması, eozinofili, epitel büyümesindeki değişiklik oluşması ve yeni gland oluşumundaki artmadır. En son bulgulara göre ise eozinofillerin hücre popülasyonunun en az % 60 ını oluşturduğu görülmüştür. Eozinofillerin yanı sıra mast hücrelerinin, nötrofillerin, plazma hücrelerinin ve aktive T hücrelerinin de ayrıca arttığı saptanmıştır. Ancak bazı çalışmalar ise lenfosit ve lenfosit subtiplerinin normal mukoza ile aynı olduğunu belirtmektedir. İnterlökin 1b (IL-1b), tumor necrosing factor alfa (TNF-α), interlökin 5 (IL-5), granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF), vasküler adezyon molekülü-1, RANTES (regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted), intersellüler adezyon molekülü-1 ve eotaksin gibi sitokinlerin de eozinofilin mikrovasküler ağdan nazal polip lamina propriasına doğru migrasyonuna ve sağkalımına etki ettiği saptanmıştır. Eozinofiller nazal polip içerisinden interstisiyel boşluğu geçtikleri andan itibaren aktive olurlar, degranülasyon başlar ve inflamatuar mediatörler salgılanır. Salgılanan mediatörler arasında olan interlökin 3 ve interlökin 5 in eozinofil ömrünü uzattığı ispatlanmıştır. Eozinofillerden salgılanan major basic proteinin ise epitelyal mimaride bozulmaya neden olduğu ve dokunun apikal epitel hücresinde sodyum ve klorür giriş çıkışını değiştirdiği saptanmıştır. Bunun sonucunda nazal poliplerde görülen ödem oluşur. IL- 13