KALSİYOTROPİK İLAÇLAR Kalsiyumun vücut için önemi: Hücrede; membran, mitokondri, Endoplazmik retikulumda bağlı halde ve; stoplazmada serbest halde bulunur. Hücrenin canlılığı ve fonksiyonları için önemlidir. Kan pıhtılaşmasında rol oynar. Fosforilasyon-Defosforilasyonda rol oynar. Hücre içi sinyal iletiminde önemlidir. Kas kasılma mekanizmasında görev alır Egzositoz olayında önemlidir. Vücut kalsiyumunun % 90 dan fazlası kemiklerde hidroksiapatit halinde bulunur. Bunun bir bölümü plazmadaki kalsiyum ile denge halinde bulunur. Kalsiyotropik ilaçlar ve hormonlar bu dengeyi sağlamaya çalışırlar. Plazma kalsiyumunun % 50 si iyonize, % 40 ı plazma proteinlerine (CaBP, kalbindin) bağlı halde ve % 10 u da anyonlarla kompleks halinde bulunur. Hormonların Kalsiyum dengesini sağlama yolakları: Kemiklerden Ca +2 toplanması ve salıverilmesini düzenleyerek Barsaktan Ca +2 absorbsiyonunu düzenleyerek Böbreklerden Ca +2 atılımını düzenleyerek sağlamaya çalışırlar Kalsiyum ve Fosfat Homeostazı sağlanmasında önemli bileşikler. Başlıca düzenleyiciler o Paratiroid Hormon (PTH) o D vitamini İkincil düzenleyiciler o Kalsitonin o Östrojenler o Androjenler o Tiroid hormonu o Glukokortikoidler o Büyüme hormonu Hormon olmayan bileşikler o Bifosfanatlar o Pikampisin o Tiazidler o Sodyum florür Kemik Dokusu: Vücudun en dinamik dokularındandır. Kemiğe özgü üç tip hücre vardır: 1. Osteoblastlar: Kemik matriksini oluşturur ve mineralize ederler. Kemik yapımından sorumludurlar 2. Osteositler: Kemiğin beslenmesini sağlarlar 3. Osteoklastlar: Kemiğin yıkımından sorumludurlar. Osteoblastlar ve osteoklastlar denge halinde eşgüdümlü olarak çalışır. 1
Ca +2 Homeostazında Önemli Bileşikler: 1. Paratiroid Hormonu (PTH) Preproparatiroid Hormon Proparatiroid Hormon paratiroid hormon yolağından sentezlenir. Plazma Ca +2 düzeyinin artışıyla düzeyi azalırken, Ca +2 düzeyi azaldığında salgılanması uyarılır. Paratiroid bezinden salgılanır ve paratiroid bez hiperkalseminde atrofiye uğrar, hipokalsemide ise hiperplaziye uğrar. Etki Mekanizması: PTH; peptit yapılı bir hormondur. Reseptörleri hücre membranındadır ve rec-ligant kompleksi AdenilatSiklaz-cAMP ikincil ulak sistemini aktive ederek fizyolojik yanıt oluşturur. (PO 4 ) -2 Fizyolojik ve farmakolojik etkileri 1. Kan Ca +2 düzeyini yükseltir, bu etkiyi D vitamini ile sinerjizma içinde yapar. 2. Kemikte Osteoklastların sayı ve aktivitesini artırır. 3. Ufak dozlarda osteoblast aktivitesini de artırır ancak osteoklastlara olan etkisi daha fazla olduğundan net etki kemik yıkımı şeklindedir. 4. Uzun süreli kulanımda kemik turn-over ını hızlandırır. 5. Böbrekten Ca +2 ve Mg +2 reabsorbsiyonunu artırır. (PO 4 ) -2, Na +, Cl - reabsorbsiyonunu azaltır. 6. Böbrekte 1 α-hidroksilaz enzimini indükleyerek D vitamini sentezini artırır. 7. İnce Barsaktan Kalsitriol aracılığıyla ve Ca +2 ve (PO 4 ) -2 absorbsiyonunu artırır. Farmakokinetiği Böbrek ve Karaciğerde metabolzie edilir. T 1/2 = 2-5 dakikadır. Paratiroiad Hormon Fonksiyon Bozuklukları 1. Hipoparatiroidizm 2. Pseudohipoparatiroidizm: Hipokalsemi ve tetani görülür. 3. Hiperparatiroidizm: Kanda ve Ca +2 düzeyi artar, (PO 4 ) -2 düzeyi azalır. Bu exratrasellüer Ca +2 artışı SSS i deprese eder. Paratiroid Hormon Kullanılışı 1. Akut Tetaninin Acil Tedavisinde 2. Pseudohipoparatiroidizm teşhisinde Kullanılır Hipoparatiroidizm tedavisinde rutin olarak kullaımı yoktur. Bu durumda Kalsiyum Tuzları, Yüksek doz D Vitamini ve türevleri kullanılır. Paratiroid Hormon Diğer Bilgiler Alerjik reaksiyonlar oluşturabilir Antikor Oluşması Sonucu Tolerans gelişebilir 2
2. D Vitamini D 2 Kalsiferol, D 3 Kolekalsiferol D vitaminleri hormon prekürsörleridir. Aktif halleri 1,25-dihidroksi türevleridir. Yapı ve Özellikleri bakımından steroid hormonlara benzerler. Farmakokinetik Özellikleri İnce barsaktan safra asitleri varlığında absorbe edilir Kanda D Vitamini Bağlayan Protein tarafından taşınır. Lipofilik karakterlidirler (-OH li türevleri hariç) Bu yüzden KC ve yağ dokusunda birikir. KC de 25 numaralı konumdan ve sonrasında da böbrekte 1 α konumundan Hidroksillenerek aktif hale dönüşürler. 1-hidroksilasyon hız sınırlayıcı aşamadır. Bu aktif şeklin t 1/2 si 3 saattir. Safra içine itrah edilerek enterohepatik siklusa girer. Etki Mekanizması Steroid yapılı olması nedeniyle reseptörleri membranda değil hücre içindedir. Böbrek tübül hücreleri, kemik hücreleri ve barsak epitelyum hücrelerinde reseptörleri vardır. Bu hücrelerin stoplazmalarındaki özgül reseptörlerine bağlanarak oluşan reseptör-ligant kompleksi nükleusa giderek m-rnasentezini artırır. Farmakolojik ve Fizyolojik Etkileri Direkt etkisiyle böbrekten Ca +2 ve (PO 4 ) -2 tutulumunu artırarak kan düzeylerini artırır. Ca +2 ve (PO 4 ) -2 in kandan dakemik matriksine geçmesini sağlar. Eskimiş kemik dokusundan Ca +2 in kana geçişine katkıda bulunur. Bu işlemi PTH ile birlikte gerçekleştirir ancak D vitamini eksikliğinde bu işlem gerçekleşemez. Büyüme çağındakilerde epifiz plakta yeni kemik oluşumunu artırır. Erişkinlerde yeni kemik oluşumunu artırır Kemik turn-over hızını artırır. Böbrekten Ca +2 emilimine neden olduğundan hiperkalsemi yapar ve bu nedenle PTH salgısının azalmasına yol açar. Barsaktan Ca +2 ve az da olsa (PO 4 ) -2 absorbsiyonunu artırır. Kalsiyum Bağlayan Protein (CaBP, Kalbinin) sentezini artırır ve Ca +2 nin barsak lümeninden kolaylaştırılmış difüzyonla alımını artırır D Vitamini Eksikliğinde Çocuklarda raşitizm Erişkinlerde Osteomalazi görülür. 3
D Vitamini Preparatları I. Kalsitriol: Etki gücü yüksek, Dozlama çok dikkatli yapılmalı. Zehirlenmelere yol açabilir. Renal Osteodistrofi tedavisinde kullanılır. Uzun süreli kullanımı metastik kalsifikasyon a yol açabilir. II. α-kalsidol (1-OH hidroksikolekalsiferol): Etkinliği daha düşük, Renal Osteodistrofi tedavisinde kullanılır III. Kalsifediol: Etkinliği daha da düşük. Osteomalazide kullanılır. Renal Osteodistrofi tedavisinde kullanılmaz. IV. Dihidrotaşisterol: Etkisi D 2 ve D 3 vitaminleri gibi. Kısa ve hızlı etki gösterir. Renal Osteodistrofi tedavisinde kullanılmaz. 3. Kalsitonin Menşei: Memelilerde tiroid hücrelerinde sentezlenir. Tıbbi Balık Yağında bol miktarda bulunur. Kalsitonin salgısı; plazma Ca +2 düzeyi ve gastrin gibi barsak hormonlarınca düzenlenir. Kan kalsiyum düzeyiyle kalsitonin salgısı arasında pozitif yönde ilişki vardır. Yanı şekilde Gastrin ile de kalsitonin salgılanması arasında da pozitif yönde ilişki vardır. Etki Mekanizması: Kalsitonin de peptit yapılı bir hormondur ve hücre yüzeyindeki reseptörlerce aktive edilen ikincil ulak sistemleri (AdenilatSiklaz-cAMP) üzerinden etki gösterir. Fizyolojik Etkileri: PTH nin fizyolojik antagonistidir. Plazma Ca +2 ve (PO 4 ) -2 düzeyini düşürür. Böbrekten Ca +2 ve (PO 4 ) -2 absorbsiyonunu azaltır. Barsaktan bu iyonların emilimleri üzerine etkisi yoktur. Mutad dozda mide asit salgısını azaltır. Fazlalığı ya da eksikliğiyle ilgili bir sendrom bildirilmemiştir. Kullanılışı: Plazma Ca +2 düzeyini azaltıcı etkisi nedeniyle Paget hastalığında Hiperkalsemide Ve kemik rezorbsiyonunu inhibe etmesi nedeniyle de Osteoporoz tedavisinde kullanılır. 4. Glukokortikoidler Kemik rezorbsiyonunu artırır Kalsüriyi artırır D vitamininin barsaktan Ca +2 absorbsiyonunu arttırıcı etkisini antagonize eder. Sekonder hipoparatiroidizme neden olur. Çocuklarda iskelet büyümesini inhibe eder. Belirgin Osteoporoz yapar Hiperkalsemi tedavisinde ve nedenin saptanmasında kullanılır. 4
5. Östrojenler Postmenopozal kadınlarda hızlanmış kemik yıkımını yavaşlatır. PTH nin rezorbsiyon yapıcı etkisini antagonize eder. Postmenopozal osteoporozda kullanılır. 6. Ca +2 Homeostazında Hormonal Olmayan Düzenleyiciler I. BİFOSFONATLAR Grubun ilk kullanılan ilacı ETİDRONAT dır. Osteoklast etkinliğini azaltırlar. Yükselmiş kalsemiyi düşürürler Kullanılış: Osteoporoz, Paget hastalığı, Malign tümörlere bağlı hiperkalsemi tedavisi. II. PİKAMİSİN Sitotoksik antibiyotik Kemik rezorbsiyonu nu azaltır. III. TİAZİDLER Ca +2 rezorbsiyonunu artırırlar. İdiopatik hiperkalsiüride kullanılırlar. IV. SODYUM FLORÜR Diş çürüklerinde ve Paget Hastalığında kullanılır. Etkisini; osteoblast sayısını artırarak gösterir OSTEOPOROZ En sık görülen kemik metobalizması bozukluğudur. Senil ve Postmenopozal osteoporoz tedavisinde: Ca +2 alımı. Oral östrojen replasmanı. Oral sodyum florür. Bifosfonatlar. Kalsitonin. D vitamini Kullanılır. 5