KANDİDA PROFİLAKSİSİ Dr. Sema ALP-ÇAVUŞ Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD 17 Aralık 2011
Kandidemi oranı 0.20-0.38 /1000 hastane başvurusu Kandida infeksiyonlarının yarısı yoğun bakımlarda Yıllar içinde insidansında artış İnvazif kandidiyaz mortalite oranı %36-63
Hasta yönetimi ve sağlık bakımı maaliyeti açısından halk sağlığı sistemleri üzerine önemli bir yük getirmektedir
Neden profilaksi? Yüksek mortalite oranı Tanı ve tedavisi pahalı Antifungal ilaçların kutu fiyatları yüksek Ek maaliyet Hastanede yatışın uzaması Yan etkilerin tanı ve tedavisi İkinci sıra antifungal ajanların kullanılmasını gerektiren tedavi yetmezliği ya da nüks Dikkatler ve çabalar yüksek riskli hastalara antifungal profilaksi uygulanması konusuna yoğunlaşmıştır.
Kandida infeksiyonları için risk faktörleri İmmünsüpresif tedavi Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı > 2 hafta* Santral venöz/arteriyel katater* Parenteral nütrisyon hücre alıcıları Mekanik ventilasyon >10 gün Kandida kolonizasyonu > 2 bölge* Hemodiyaliz Gastrointestinal perforasyon* hastalar APACHE II/III >20 Akut renal yetmezlik* Nötropeni Allo-HSCT takiben GVHD gelişimi Yoğun bakımda kalma >9 gün Politransfüzyon Prematür yenidoğan (< 1000 g) 1- Hematolojik maligniteli hastalar / hematolojik kök 2- Solid organ transplantlı 3-Yoğun bakım hastaları
Hematolojik Maligniteli/ Hematopoetik Kök Hücre Nakilli Hastalarda Kandida Profilaksisi Kontrollü çalışmalar ve metaanalizlerde flukonazol profilaksisinin etkili göründüğü eşik kandida infeksiyonu insidansı %6-10 IDSA 2010 FNA Rehberi Allojenik kök hücre nakilli hastalarda Akut lösemili hastalar Uzamış nötropeni (> 10 gün) GVHD gelişimi Kortikosteroid kullanımı
Allojenik kök hücre nakilli hastalar Yoğun remisyon-indüksiyon ya da kurtarma indüksiyon kemoterapisi alan akut lösemili hastalar invazif kandidiyaz açısından yüksek risk altındadırlar, bu hasta gruplarına antifungal profilaksi önerilir (A-I).
Hematolojik Maligniteli/ Hematopoetik Kök Hücre Nakilli Hastalarda Kandida Profilaksisi Flukonazol profilaksisi kandida infeksiyonu riskini azaltmada etkilidir, iyi tolere edilir, hem oral hem de intravenöz formülasyonu mevcut Flukonazolün invazif aspergilloza ya da diğer küf mantarlarından korumayacağı unutulmamalı
İtrakonazol - aspergillus gibi küf mantarlarına da etkili -hastalar tarafından zor tolere edilir -ilaç etkileşimleri -yiyeceklerden etkilenen emilimi ve biyoyararlanımı kullanımını güçleştirmektedir Amfoterisin B deoksikolat - toksisitesi, çok geniş antifungal aktivitesine rağmen profilakside kullanımını kısıtlamaktadır
Çalışma Hasta grubu Antifungal İnvazif Kandida İnfeksiyon İnsidansi Cornely, 2007 AML/MDS li nötropenik Posakonazol & Flukonazol /İtrakonazol 3/304 (%1) & 2/298 (%0.7) von Boric, 2004 Allo HSCT Engraftman/4 2gün Mikafungin & Flukonazol 4/425 (%0.9) & 2/457 (%0.4) Ullman, 2007 Allo HSCT GVHD Posakonazol & Flukonazol 4/301 (%1.3) & 4/299 (%1.3) Wingard, 2010 Allo HSCT 100/180 gün Vorikonazol & Flukonazol 3/305 (%1) & 3/295 (%1)
882 allojenik HSCT alıcısına, nötropeni boyunca
İFİ insidansı Posokonazol 7/304 (%2) Flukonazol (240)/İtrakonazol (58) 25/298 (%8) p<0.001 Sağkalım posokonazol grubunda düşük (p=0.04)% Yan etki %6 &%2 (p<0.01)
İFİ insidansı Posakonazol 16/301 (%5.3) Flukonazol 27/299 (%9.0) p=0.07 İA insidansı %2.3& %7 p=0.006 Toplam mortalite %1 & %4 p=0.046
Posakonazol Sadece oral formülasyonu var Oral emilimi büyük oranda her dozda beraberinde alınacak yağlı yiyeceklere bağlı Biyoyararlanımı değişkendir ve yiyecekle birlikte alınmazsa güvenilmez Karaciğerden metabolize olan KT ajanlarıyla etkileşir (siklofosfamid ve vinkristin gibi vinka alkoloidleri vb) Daha iyi çalışmalar yapılıncaya kadar küflere etkili triazollerle vinka alkoloidlerinin ya da yüksek doz siklofosfamidin birlikte kullanımından kaçınılmalı
Allojenik HSCT alıcılarında flukonazol (295)& vorikonazol (305) Randomize çift kör 400 mg /g flukonazol ile 2X200 mg/g vorikonazol transplantasyondan sonra 100 gün İFİ insidansı %11.2 &%7.3 p=0.12 Wingard J, et al. Blood 2010;116:5111-8
234 & 255 hasta İFİ insidansı %1.3 & %2.1
Hematolojik Maligniteli/Hematopoetik Kök Hücre Nakilli Hastalarda Kandida Profilaksisi Kaspofungin & itrakonazol Randomize kontrollü çalışma 192 hematolojik maligniteli hasta İFİ 7 (2 kandidemi) & 5 (4 kandidemi) Mattiuzzi GN et al, Antimicrob Agents Chemother 2006;50:143-7 Kaspofinginle profilaksi, retrospektif değerlendirme 123 HSCT li hasta, 117 allojenik, 50 GVHD Ortalama süre 73 gün 9 (%7.3) İFİ, 2 si kandidaya bağlı Chou LS, et al. Pharmacotherapy 2007;1644-50
Hematopoetik Kök Hücre Nakilli Hastalarda Kandida Profilaksisi Kemotrapiye bağlı nötropenide, flukonazol (400 mg(6 mg/kg)/gün) (A-I), posokonazol (3X200 mg/g) (A I), kaspofungin (50 mg/g) (BII) indüksiyon kemoterapisi sırasında nötropeni boyunca önerilir. Oral ıtrakonazol de (2X200 mg/g) etkili bir seçenektir (A-I) ancak diğer ajanlara küçük bir avantajı vardır ve daha az tolere edilir. Nötropenili allojenik kök hücre alıcılarında flukonazol (400 mg(6 mg/kg)/gün), posakonazol (3X200 mg/g) veya mikafungin (50 mg/g) nötropeni riski boyunca önerilir (A-I). IDSA Kandida Rehberi 2009
Hematopoetik Kök Hücre Nakilli Hastalarda Kandida Profilaksisi Flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, mikafungin ve kaspofungin kabul edilen alternatiflerdir. Beklenen nötropeni süresi 7 günden az olan hastalar düşük riskli kabul edilir ve bunlara antifungal profilaksi önerilmez (A-III). IDSA 2010 FNA Rehberi
Solid Organ Transplantasyonlarında Kandida Profilaksisi TRANSNET çalışması ABD 23 merkez 2001-2006 yılları arasında En sık görülen invazif fungal infeksiyon kandidiyaz (%53) Ortalama ortaya çıkış zamanı 103. gün. Bir yıl içindeki en yüksek İFİ insidansı İncebarsak %11.6 Karaciğer %4.7 Kalp %4.0 Pankreas %3.4 Böbrek naklinde en düşük (%1.3) Pappas PG, et al. Clin Infect Dis;2010:50:1101-11
Karaciğer Naklinde Kandida Profilaksisi Randomize, çift kör çalışma Flukonazol (400 mg/g) & plasebo 212 hasta İFİ insidansı %6 & %23 (p<0.001) Toplam hasta sağkalımı 10.haftada %89 & %86 İFİ a bağlı-atfedilen mortalite oranı flukonazol grubunda azalmış (%2 &%13) Flukonazol hiçbir hastada hepatotoksisite nedeniyle kesilmedi, ancak ortalama siklosporin düzeyi ve nörolojik yan etkiler flukonazol kolunda daha yüksek Winston DJ, et al. Ann Intern Med 1999:131:729-37
Karaciğer Naklinde Kandida Profilaksisi Randomize kontrollü çalışma İtrakonazol & flukonazol 10. haftada sırasıyla: İFİ insidansı %7 & %3 Sağkalım %88 & %92 Yan etki %51 & %21 Hepatosoksisite ve immünsüpresif toksisitesi her iki grupta da bildirilmedi Winston DJ, Busuttil RW. Transplantation 2002:76:688-95
Karaciğer Naklinde Kandida Profilaksisi Aspergilloza karşı etkinlik nedeniyle itrakonazolün kullanımı diyaliz gerektiren renal yetmezlik gibi yüksek risk taşıyan hastalarda değerlendirilebilir Brizendine KD, et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:571-81
Karaciğer Naklinde Kandida Profilaksisi 10 randomize çalışmanın meta analizi, 1106 hasta İnsidans >%25 olduğunda Yüksek riskli hastalarda 1 hastayı korumak için 6 hastaya profilaksi vermek gerekiyor İFİ insidansi < %5 Düşük riskli hastalarda 1 hastayı korumak için 35 hastaya profilaksi vermek gerekiyor Altgrup analizlerinde 400 mg doz ve 4 hafta süre daha düşük doz ve daha kısa süreden daha başarılı Playford EG, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25:549-61
Karaciğer Naklinde Kandida Profilaksisi Antifungal profilaksinin düşük risk taşıyan hastalarda yararı yok 193 düşük riskli hasta profilaksisiz 100 gün izlem Kanıtlanmış İFİ insidansı %3.6 Pappas PG, et al. Am J Transplant 2006;6:386-91
Karaciğer naklinde İK için yüksek risk En az iki risk faktörünün varlığı: Retransplantasyon Kreatinin düzeyi> 2 mg/dl Koledokojejunostomi Operasyon sırasında>40 ünite kan ürünü kullanımı Uzamış operasyon zamanı (11 saat) Transplantasyondan önceki 2 ya da sonraki 3 gün içinde kandida kolonizasyonu saptanmış olması Brizendine KD, et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:571-81
Karaciğer naklinde kandida profilaksisi Yüksek riskli hastalara flukonazol ya da lipozomal amfoterisin profilaksisi önerillir Transplantasyon sonrası diyaliz ihtiyacı özellikle invazif aspergilloz riskini arttırdığından diyaliz süresince lipozomal amfoterisin B 5 mg/kg/gün verilmeli Diyalize girmeyen yüksek riskli karaciğer nakilli hastalara ise 400 mg/gün flukonazol 4-6 hafta Brizendine KD, et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:571-81
Ekinokandinlerin SOT hastalarında kandida profilaksisinde kullanımına ilişkin çok az veri var Yüksek riskli 71 karaciğer nakilli hasta, 21 gün kaspofungin İFİ insidansı %2.8 Karşılaştırmalı değil, güvenli ve etkin destekleyen verilere ihtiyaç var Fortun J, et al. Transplantation 2009;87:424-35
Pankreas naklinde kandida profilaksisi Pankreas naklinde toplam İFİ insidansı %18-38 TRANSNET çalışması %76 kandidiyaz alıcının ileri yaşta olması enterik drenajlı transplantasyon yapılmış olması böbrek naklinden sonra pankreas nakli yapılmış olması Kandida infeksiyonu gelişimi için saptanan risk faktörleri: Brizendine KD, et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:571-81
Pankreas naklinde kandida profilaksisi Tek bir merkezdeki iki dönem 1984-1994 (367 hasta) & 1994-1997 (213 hasta) 1994 yılında protokol değişikliği immünsüpresif rejim değiştirilmiş siklosporin ve azotiyoprin takrolimus ve mikofenat heparin ve aspirinle trombüs profilaksisine başlanmış tüm hastalara 7 gün flukonazol profilaksisi verilmiş İntraabdominal İFİ insidansı önceki dönemde %34, flukonazol profilaksisi verilen dönemde %0.9 İFİ açısından önemli risk faktörü olan relaparotomi oranı %32 den %19 a düşmüş Humar A, et al. Ann Surg 2000;231:269-75
İncebarsak naklinde kandida profilaksisi İnce barsak nakilli hastalarda görece yüksek İFİ insidansı (%40-59), çoğu kandidaya bağlı Risk faktörleri iyi tanımlanmamış Kontrollü çalışmalar yok Yüksek İFİ insidansı nedeniyle 400 mg/g flukonazol (çocuklarda 6 mg/kg/g) en az 2 hafta önerilir Diğer solid organ alıcılarında (böbrek, kalp gibi) invazif kandidiyaz riski profilaksi verilmesini gerektirecek düzeyde değildir, önerilmemektedir Brizendine KD, et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:571-81
Solid organ transplantasyonunda flukonazol (200-400 mg (3-6 mg/kg) /gün ) ya da lipozomal amfoterisin (L-AmB) (1-2 mg/kg gün 7-14 gün), ile postoperatif profilaksi kandidiyaz açısından yüksek risk taşıyan karaciğer, (A-I), pankreas (B-II), ve ince barsak (B-III) alıcılarına önerilir. IDSA Kandida Rehberi 2009
Yoğun Bakım Hastalarında Kandida Profilaksisi İnvazif kandidiyaz insidansı 5-10 /1000 yoğun bakım ünitesi başvurusu Tüm sepsis, septik şoklu mortal yoğun bakım kaynaklı infeksiyonların %5-10 unda etken Çoğu Candida albicans a bağlı Giderek artan oranda flukonazol duyarlılığında azalma ya da direnci Yoğun bakımda kandida kolonizasyonu yüksek, %5-30 unda invazif infeksiyon gelişir Giderek daha çok bölgenin kolonize olması ve büyük abdominal cerrahi yoğun bakımda en sık karşılaşılan risk faktörleri
Yoğun Bakım Hastalarında Kandida Profilaksisi En önemli risk grubu yüksek riskli solid organ transplantasyonu yapılan hastalar (karaciğer, böbrek-pankreas) Diğer riskli gruplar : majör abdominal cerrahi hemodiyaliz gerektiren yeni böbrek yetmezliği total parenteral nütrisyon uzun süre geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı uzamış yoğun bakım yatışı gastrointestinal perforasyon ve anastomoz kaçağı
İFİ üzerine etkisi
Mortalite üzerine etkisi
IDSA Kandida Rehberi 2009 Yoğun bakımda yüksek riskli hastalara flukonazol (400 mg(6 mg/kg)/gün) profilaksisi önerilir (B-II). İnvazif kandidiyaz oranları yüksek olduğundan <1000 g bebeklere flukonazol profilaksisi önerilir (AI). Antifungal ilaç direnci, ilaç ilişkili toksisite ve nörolojik gelişim sonuçları izlenmelidir (A-III).
20/20 40 hasta 5 mg/kg /gün Genel olarak güvenli Etkinlik sayı azlığı nedeniyle değerlendirilmedi
Sorunlar Kandida tür dağılımında değişim Direnç gelişimi Profilaksi altında ortaya çıkan İFİ tedavisi Maaliyet, ekolojik maaliyet
Sonuç Targeted prophylaxis
Sonuç İndüksiyon kemoterapisi alan AML/ MDS hastaları Allojenik HSCT alıcıları Solid organ alıcılarından yüksek riskli karaciğer nakilli, pankreas ve ince barsak nakilli hastalar Yoğun bakımda izlenen yüksek riskli hastalar Düşük doğum ağırlıklı prematüre bebekler
Sonuç Flukonazol ucuz ve güvenli olması, oral formülasyonunun da bulunması nedeniyle ilk tercih Küf mantarları açısından yüksek risk taşıyan hasta gruplarında itrakonazol, yeni azoller, ekinokandinler
Sonuç Profilaksinin yönlendirilebilmesi ve etkinliğinin değerlendirilebilmesi için invazif kandida infeksiyonu oranları ve tür dağılımı izlenmeli
Teşekkür ederim