DORİPENEM Prof.Dr.Gaye USLUER Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları AD
Direncin önemi Doripenem Etki mekanizması Etki spektrumu Fk&Fd özellikler Yan etkiler Kontrendikasyonlar Endikasyonlar Klinik çalışmalar ÖZET
Rasyonel Antibiyotik Kullanımı & Mortalite 100 Mortalite % 80 60 40 20 0 Ruiz (2000) Rello (1997) Luna (1997) Kollef (1999) Dupont (2001) Alvarez- Lerma (1996) Uygun olmayan başlangıç antibiyotik tedavisi Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. Dupont H, et al. Intensive Care Med. 2001;27:355-362. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474. Uygun başlangıç antibiyotik tedavisi Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685. Rello J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200. Ruiz M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:119-125.
İrrasyonel Antibiyotik Tedavisi & Direnç VİP Etkenleri & Uygun olmayan tedaviler 40 Dirençte Artış % 30 20 10 0 P.aeruginosa S. aureus Acinenobacter Diğer Kp + E KE = K. pneumoniae + Enterobacter spp Diğer= H. infl uenzae, E. coli, P. mirabilis, S. marcescens, Legionella spp Kollef MH. CID. 2000;31:S131-S138.
Uygun Olmayan Tedavi & Klinik Sonuçlar P. aeruginosa direnci & klinik ve ekonomik sonuçlar (N=489) Mortalitede 4.1 kat Hastanede yatış süresinde 2 kat İlişkili maliyet 7340 $ 30 %27 25 20 14 % 14 15 gün 7 10 gün %6,5 5 % 1,4 0 İkincil bakteriyemi Direnç yok Hastanede kalış süresi Ölüm oranı Direnç var Carmeli Y. Arch Intern Med. 1999.
Yeni Antimikrobiyaller? 18 16 16 14 14 Yeni Antimikrobiyal Sayısı 12 10 8 6 4 2 10 6 4 0 1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002 2003-2007 Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! CID 2009:48 (1 January) Boucher et al.
Karbapenem ailesi İmipenem Meropenem Doripenem Pozisyon 2 de azalmış alkalin yan zincirleri Doripenem Monohydrate, A Broad-Spectrum Carbapenem Antibiotic Clinical Therapeutics/Volume 31, Number 1, 2009
Etki Mekanizması PBP lere bağlanarak etki eder PBP ler hücre duvarı sentezinde rol oynar Hücre duvar sentezini inhibe eder Bakterisidal Hücre lizisi ve ölüm PBP ler Hücre duvarı Doripenem PBP lere bağlanır. = Doripenem
Etki Spektrumu Gram pozitif aeroblar Enterococcus faecalis Streptococcus pneumoniae Streptococcus intermedius Streptococcus constellatus Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı suşlar) Gram negatif aeroblar Acinetobacter baumannii Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Anaeroblar Bacteroides fragilis Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides caccae Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Peptostreptococcus micros
Karbapenemler & Gram-pozitif Etkinlik 0.500 0.250 0.125 (μg/ml) MİK 0.063 0.032 0.016 0.008 0 S. pneumoniae (Pen s ) Koag. Neg. Staph. (Oxa s ) S. aureus (Oxa s ) Doripenem İmipenem Meropenem * In vitro aktivite klinik verileri yansıtmayabilir. ** ABD verilerinden adapte edilmiştir. Antimicrob. Agents.Chemother.2004;48:1384-1395
Karbapenemler& Enterobacteriaceae Etkinlik 2,00 1,00 MİK (μg/ml) 0,50 0,25 0,13 0,06 0,03 0 Citrobacter spp (seftazidim direncli) Enterobacter spp (seftazidim direncli) E. Coli ESBL+ K. pneumoniae ESBL + DORIBAX TM Meropenem doripenem imipenem İmipenem meropenem Jones RN ve ark. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3136-3140.
Karbapenem & Nonfermentatif Gram-Negatif Etkinlik 4,0 4,0 MİK (μg/ml) 2,0 1,0 2 1 MİK (μg/ml) 2,0 1,0 2 0,5 0.5 0,5 0.5 0.5 0 0 P. aeruginosa A. baumannii doripenem DORIBAX TM İmipenem Meropenem doripenem DORIBAX T İmipenem Meropenem Jones RN ve ark. Antimicrob Agents Chemother. 2004;54:144-154.
Karbapenem & Acinetobacter Baumannii İzolat Antibiyotik % MİK>8 ug/ml MİK 90 OXA-58 Doripenem % 33 4 İmipenem % 100 16 Meropenem % 100 16 Acinetobacter baumannii nin blaoxa-58 geni eksprese edilen suşlarında imipenem ve meropeneme göre daha iyi S. Marti et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 33 (2009) 181 182
P. aeruginosa & Mutant Seleksiyon Sıklığı 8x MİK değerlerinde dirençli izolat seleksiyon eğilimi 100 Mutant Seleksiyon % 80 P.aeruginosa n 144 60 MİK90 değerleri %38 meropenemden 3/8 40 2 tüp dilüsyon, imipenemden 4 tüp dilüsyon daha düşük 20 %0 0/8 Doripenemin 4-16 kat MİK konsantrasyonları arasında mutant YOK 0 8 x MİK mutant seleksiyon sıklığı %38 3/8 DORIBAX doripenem İmipenem Meropenem Mushtaq S et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3086-3092. Sakyo S et al. J Antibiotics (Tokyo). 2006;59:220-228.
Farmakolojik Özellikler t ½ ~1 saat C maks: 23 μg/ml Tek doz 500 mg, 1 saatlik infüzyon Dağılım hacmi ~ 16,8 L Geniş doku dağılımı deri, akciğerler, kemik, uterus dokusu, retroperitoneal sıvı, prostat dokusu, safra kesesi ve idrar Böbrek klerensi 10,3 L/saat Doripenem A Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections Drugs 2008; 68 (14): 2021-2057
Zamana Bağlı etkinlik T > MİK % Zaman > MİK Bakteriostatik Bakterisidal % Sefalosporinler 35-40 60-70 Penisilinler 30 50 Karbapenemler 20 40 Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.
Z>MİK Üzerine İnfüzyon Süresinin Etkisi Z>MİK DORIBAX 500 mg DORIBAX 500 mg 1 saat infüzyon 4 saat infüzyon MİK = 0,125 100,0 100,0 MİK = 0,25 90,0 100,0 Oda ısısında stabilite süresi > 12 saat Uzamış infüzyonla verilebilme MİK = 0,5 72,5 95,0 MİK = 1,0 55,0 80,0 40,0 65,0 27,5 55,0 MİK= 8,0 17,5 0,0 MİK = 16,0 7,5 0,0 Data on fi le, Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc.
Doripenem Plazma Konsantrasyonları 25 20 Konsantrasyon (μg/ml) 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Saat (s.) 500 mg IV, 4 s. infüzyon 500 mg IV, 1 s. infüzyon Clinical Therapeutics/Volume 31, Number 1, 2009
ATILIM Dehidropeptidaz-l e karşı stabil Tek majör inaktif metabolit açık β-laktam halkası Değişmeden böbreklerden elimine edilir İdrarda %85 ana molekül ve primer metabolit Biliyer atılım %1 Doripenem A Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections Drugs 2008; 68 (14): 2021-2057
TEŞEKKÜR EDERİM
İlaç Etkileşimleri Serum valproik asid seviyelerini azaltabilir nöbetlerin kontrolü güçleşebilir Serum valproik asid seviye takibi? Alternatif tedaviler? Sitokrom P450 enzimlerini ETKİLEMEZ
Kimlerde kullanılmamalı? Karbapenem yada beta laktam duyarlılığı olanlarda kullanılmamalı Tedavi sırasında alerjik reaksiyon oluşursa tedavi sonlandırılmalı İnhalasyon formunda kullanıldığında, pnömoni oluşabilir! 18 yaş Hemodiyaliz hastaları
Renal Yetmezlikte Doz Ayarlaması Kreatinin klerensi 50ml/dk doz ayarlaması gerekmez >30 - < 50 ml/dk 3x250mg, bir saatlik infüzyon >10 - < 30 ml/dk 2x250mg, bir saatlik infüzyon
Yan Etkiler Yan etki profili karşılaştırılan ilaçlarla benzer Ɣ amino butirik asit reseptörlerine afinitesi düşük Nöbet potansiyeli düşük En sık; başağrısı, diyare, bulantı, döküntü ve flebit
Pnömonili Hastalarda Doripenem & Nöbet Sıklığı NP/VAP Çalışmalarındaki Nöbet Sıklığı DORI-9 1 DORI-10 2 Doripenem Pip/tazo Doripenem İmipenem N=223 N=221 N=262 N=263 3 (%1.3) 6 (%2.7) 3 (%1.1) 10 (%3.8) Doripenem ve pip/tazo grubundaki hastalarda ilaç dışı risk faktörleri var Faz III çalışmalarında doripenem ile hiçbir nöbet bildirilmemiştir. (N=1332) Réa-Neto A et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2113-2126. Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096.
Doripenem Kullanım Endikasyonları Komplike idrar yolu enfeksiyonları (kiye) Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar (kiai) Hastane kaynaklı pnömoni Ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP) dahil
KLİNİK DENEYİMLER 1 Komplike İdrar Yolu Enfeksiyonları (kiye)
Komplike İdrar Yolu Enfeksiyonları (kiye) DORI-05 DORI-06 Çalışma dizaynı Çift-kör, randomize 1:1 Açık- etiketli, tek kol, aktif komperatör kıyaslama ilacı yok Doz Doripenem 500 mg 1 saat boyunca infüzyon Tedavisi 8 saat ara ile 3 kez doripenem 500 mg veya Günde tek doz levofloksasin 3. günden sonra her iki grupta oral levofloksasine geçiş imkanı Tedavi Süresi 10 gün IV+oral (Bakteriyemik hastalar için 14 güne kadar izin verilmiştir.) Hedeflenen hasta sayısı ~750 ~450 Antimicrob. Agents Chemother. 6 July 2009
Komplike İdrar Yolu Enfeksiyonları (kiye) Değişken DORI-06 DORI-05 Doripenem N=250 Doripenem N=280 Levofloksasin N=265 Erkek 112 (%45) 110 (%39) 103 (%39) Yaş ortalaması 51,6 (19.6) 51,5 (20.8) 51,8 (20.8) kiye 132 (%53) 145 (%52) 131 (%49) Pyelonefrit 118 (%47) 135 (%48) 134 (%51) Bakteremi 27 (%11) 20 (%7) 23 (%9)
Mikrobiyolojik ve Klinik Yanıt SONUÇ: Mikrobiyolojik & Klinik Etkinlik Karşılaştırma ilacıyla benzer
KLİNİK DENEYİMLER 2 Komplike İntra abdominal Enfeksiyonlar (kiai)
Komplike İntra-abdominal Enfeksiyonlar (kiai) kiai çalışma 1 ve çalışma 2 Tasarım.Faz III, çift-kör, çok merkezli, uluslararası Karşılaştırma İlacı Meropenem 3x1g bolus DORIBAX doz 3x500mg 1 saat infüzyon Tedavi süresi En az 5 gün, en çok 14 gün Hasta Sayısı DORI 07: 471, DORI 08: 475 Efficacy and Tolerability of IV Doripenem Versus Meropenem in Adults with Complicated Intra-Abdominal Infection: A Phase III, Prospective, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Noninferiority Study, Clinical Therapeutics/Volume 30, Number 5, 2008
Komplike İntra-abdominal Enfeksiyonlar (kiai) Gram-negatif patojenlerde mikrobiyolojik yanıt oranları Patojen DORIBAX Meropenem Gram negatif, aerob N n % N n % Enterobacteriaceae 315 271 86.0 274 234 85.4 E. coli 216 189 87.5 199 168 84.4 K. pneumonaiae 32 25 78.1 20 19 95.0 Nonfermentatifler 51 44 86.3 39 28 71.8 P. aeruginosa 40 34 85.0 32 24 75.0 Gram negatif, anaerob N n % N n % B fragilis grup 173 152 87.9 181 152 84.0 Clinical Therapeutics/Volume 30, Number 5, 2008
Komplike İntra-abdominal Enfeksiyonlar (kiai) Klinik Yanıt Çalışma 1 Çalışma 2 100 100 Klinik Yanıt Oranları % 80 80 % 86 %85 140/163 133/156 60 60 40 40 20 20 Klinik Yanıt Oranları % %83 135/162 %83 127/153 0 0 DORIBAX Meropenem DORIBAX Meropenem 95% CI = -7.7%, 9.0% 95% CI = 8.6%, 9.2 Clinical Therapeutics/Volume 30, Number 5, 2008
KLİNİK DENEYİMLER 3 Hastane Kaynaklı Pnömoni / VİP
Hastane Kaynaklı Pnömoni ( DORI-09) Faz III, açık etiketli, çift kör, çok, merkezli,prospektif, randomize Karşılaştırma ilacı: Piperasilin / tazobaktam 4x4.5 gr, ½ saat infüzyon Doripenem : 3x 500 mg, 1 saat infüzyon Tedavi süresi: 7-14 gün Efficacy and safety of doripenem versus pipe racillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: randomized, open-label,multicenter study; Current Medical Research and Opinion VOL. 24, NO. 7, 2008, 2115-2126
Hastane Kaynaklı Pnömoni ( DORI-09) Değişken Doripenem N=134 Pip/tazo N=119 VİP dışı (%) 78.4 78.2 VİP (%) 21.6 21.8 APACHE II Skoru > % 15 26.9 23.5 Bakteremik (%) Renal fonksiyon (CrCl<80 ml/min) (%) 45.5 6.0 14.3 41.2
Hastane Kaynaklı Pnömoni ( DORI-09) Mikrobiyolojik eradikasyon 90 Eradikasyon Oranları (%) 60 30 0 %83 %79 15/18 %71 %67 11/14 12/17 4/6 %33 1/3 %64 7/11 P. aeruginosa* A baumannii * K pneumonaie DORIBAX Piperasilin/tazobaktam *95% CI (-20.6, 46.1%). 95% CI hesaplanmamıştır. 95% CI (-28.8%, 57.7%). Réa-Neto A et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2113-2126.
Hastane Kaynaklı Pnömoni ( DORI-09) Klinik yanıt 100 Klinik Yanıt Oranları % 80 60 40 20 %81,3 %79,8 109/134 95/119 0 DORIBAX Piperasillin/tazobaktam Réa-Neto A et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2113-2126.
Hastane Kaynaklı Pnömoni &Sonuçlar 30 Gün (Ortalama ) 20 24 gün gün 15 Hastanede Kalış Süresi Yoğun Bakımda Kalış Süresi 13 gün 0 Mekanik Ventilasyon Süresi 16 gün 8 gün Toplam Kayıp yoğun Bakımda Kalış Mekanik Ventilatör 11 gün DORIBAX Piperasilin /Tazobaktam Toplam LOS: P=.5607. ICU LOS: P=.2789. MV gün: P=.1111. Merchant S. Clin Ther. 2008;30:717-733.
Ventilatör İlişkili Pnömoni (VİP) Çalışması ( DORI-10) Faz III, açık etiketli, çift kör, çok merkezli, prospektif, randomize Karşılaştırılan ilaç: İmipenem 4x 500 mg, 1/2 saat infüzyon veya 3x 1000 mg, 1 saat infüzyon Doripenem 3x 500 mg, 4 saat infüzyon Tedavi süresi: 7-14 gün Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-associated pneumonia: A multicenter, randomized study Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 4
Ventilatör İlişkili Pnömoni (VAP) Çalışması ( DORI-10) Demografik Özellikler Değişken Doripenem N=126 İmipenem N=122 Yaş (yıl olarak) 50.7 50.3 Erkek (%) 81.0 74.8 Mekanik ventilasyon süresi (%) Erken nöbet VAP (<5 gün) 38.1 40.2 Geç nöbet VAP ( 5 gün) 61.9 59.8 Bölge (%) Kuzey Amerika 42.1 41.0 Avrupa ve diğer 57.9 59.0 APACHE II skor > 15 (%) 53.2 50.0 Başlangıçta bakteremik (%) 10.3 9.0 Anormal renal fonksiyon (<80 ml/dak) (%) 17.5 20.5
Klinik yanıt Ventilatör İlişkili Pnömoni (VİP) Çalışması ( DORI-10) 75 Klinik Yanıt Oranları % 50 25 0 % 68.3 86/126 % 64.8 79/122 DORIBAX İmipenem 95% CI (-9.1%, 16.1%). Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096 Doribax Prospektüs Bilgisi.
Ventilatör İlişkili Pnömoni (VAP) Çalışması ( DORI-10) Bakteremili hastalarda klinik yanıt* 75 Klinik Yanıt Oranları (%) 50 25 0 %62 8/13 %45 5/11 DORIBAX İmipenem *95% CI (-31.9% 64%). I Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 4
Ventilatör İlişkili Pnömoni (VAP) Çalışması ( DORI-10) 75 Klinik Yanıt Oranları (%) 50 25 0 %70 19/27 %58 15/26 %75 9/12 %17 1/6 APACHE II>20* DORIBAX APACHE II>24* İmipenem *APACHE II >20:95% CI (-16.7%, 42%). P=.043. Poster R. Presented at the 45th Annual Meeting of Infectious Diseases Society of America (IDSA); 2007; San Diego, CA. 2 Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096.
Ventilatör İlişkili Pnömoni (VİP) Çalışması ( DORI-10) Mikrobiyolojik eradikasyon oranı % 100 80 60 40 20 0 %65 13/20 %35,7 5/14 DORIBAX İmipenem P. aeruginosa nın etken : Mikrobiyolojik Eradikasyon Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 4
Uygulama Nasıl? Komplike intraabdominal enfeksiyonlar 3x500mg, 1 saatlik infüzyon, 5-14 gün Komplike idrar yolu enfeksiyonları 3x500mg, 1 saatlik infüzyon, 10 gün HKP, VİP 3x500mg, 1-4 saat infüzyon, 10 gün
Gelecekteki endikasyonlar Santral sinir sistemi enfeksiyonları Osteomyelit Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları Diabetik ayak enfeksiyonları Obstetrik ve jinekolojik enfeksiyonlar Sepsis ve infektif endokardit KBB enfeksiyonları Dental ve oral cerrahi enfeksiyonlar Oftalmik enfeksiyonlar
ÖZET I Geniş etki spektrumu gram pozitif, gram negatif, aerob ve anaerob etkenler Direnç potansiyeli düşük P. aeruginosa ya karşı etkinlik x 2-4 Bakterisidal Uzun süreli infüzyon avantajı Yüksek MİK değerlerinde Oda ısısında uzun süreli stabilite
ÖZET II Hastane enfeksiyonlarının empirik tedavisinde Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar Komplike & komplike olmayan piyelonefrit, Komplike İdrar Yolu Enfeksiyonları (İYE) Hastane kaynaklı pnömoni Ventilatör ilişkili pnömoni (VIP)