GESTASYONEL DİABETES MELLİTUSTA GLİSEMİK DEĞİŞKENLİKLERİN ÖNEMİ ve FARKLI YÖNTEMLERLE ARAŞTIRILMASI

T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI GESTASYONEL DİABETES MELLİTUSTA GLİSEMİK DEĞİŞKENLİKLERİN ÖNEMİ ve FARKLI YÖNTEMLERLE ARAŞTIRILMASI İç Hastalıkları Uzmanlık Tezi DR. NİDA ÖZTOP TEZ DANIŞMANI: PROF. DR. NEVİN DİNÇÇAĞ İSTANBUL 2015

Bu tez çalışması İstanbul Üniversitesi Rektörlüğü Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No:44800 Proje Adı: Gestasyonel Diabetes Mellitusta Glisemik Değişkenliklerin Önemi ve Farklı Yöntemlerle Araştırılması

ÖNSÖZ İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ihtisasım sırasında bana emeği geçen başta Anabilim Dalı Başkanı sayın Prof. Dr. Şükrü PALANDUZ ve nezdinde tüm hocalarıma, Uzmanlık eğitimim dönemimde ve tez konusu belirleme, uygulama ve yazım aşamasında her zaman desteği, anlayışı ve sabrı nedeniyle sayın Prof. Dr. Nevin DİNÇÇAĞ hocama, Gerek uzmanlık eğitimim sırasında, gerek tez yazım aşamasında her zaman yardımlarını gördüğüm, hiçbir zaman desteğini esirgemeyen sayın Doç. Dr. Ayşe KUBAT ÜZÜM e, İhtisasım döneminde birlikte çalıştığımız asistan arkadaşlarıma, tezin yürütülmesinde büyük emek harcayan Uzm. Hemşire Selda GEDİK ÇELİK, Hemşire Elif BAĞDEMİR, Biyolog Dr. Yıldız TÜTÜNCÜ ile İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı öğretim üyeleri ve sağlık personeline, Beni hayatımın tüm evresinde yalnız bırakmayan ve hayallerimin gerçekleşmesine önayak olup varlık ve desteklerini hep yanımda hissettiğim sevgili aileme, Sevgi, saygı ve minnet duygularımla Şükranlarımı sunarım. Dr. Nida ÖZTOP

İÇİNDEKİLER Sayfa no Kısaltmalar 1-3 Tablolar Dizini 4-5 Şekiller Dizini 6-7 Özet 8 Abstract 9 Giriş ve Amaç 10-11 Genel Bilgiler 12-36 Materyal ve Metod 37-42 İstatistiksel Analiz 43 Bulgular 44-62 Tartışma 63-70 Kaynaklar 71-79 Özgeçmiş ve İletişim Bilgileri 80

KISALTMALAR-1 A1C: HbA1c ACOG: American Collage of Obstetricians and Gynecologists (Amerikan Obstetrisyen ve Jinekologlar Birliği) ADA: American Diabetes Association (Amerikan Diyabet Birliği) 1,5-AG: 1,5-Anhydroglucitol AGE: İleri glikozilasyon son ürünü APG: Açlık Plazma Glukozu AUC: Area Under Curve (Eğri altındaki alan) BKİ: Beden Kitle İndeksi CDA: Canada Diabetes Association (Kanada Diyabet Birliği) CGMS: Continuous Glucose Monitoring System (Sürekli glukoz izleme sistemi) CONGA: Continuous Overlapping Net Glycemic Action (Sürekli Çakışan Net Glisemik Olay) DM: Diabetes Mellitus FDA: Food and Drug Association (Amerikan İlaç ve Beslenme Birliği) FRM: Fruktozamin GAPDH: Gliseraldehid 3 Fosfat Dehidrogenaz GDM: Gestasyonel Diabetes Mellitus gr: Gram HAPO: Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes Study (Hiperglisemi ve Gebelikte Olumsuz Sonuçları Çalışma Grubu) HDL: Yüksek Dansiteli Lipoprotein HPL: Human Plasental Laktojen 1

KISALTMALAR-2 IADPSG: İnternational Association of Diabetes in Pregnancy Study Group (Uluslararası Gebelikte Diyabet Çalışma Grubu Birliği) IGT: Bozulmuş Glukoz Toleransı LDL: Düşük Dansiteli Lipoprotein LGA: Large for Gestational Age (Gebelik Yaşına Göre Büyük Fetus) MAD: Mean Absolute Difference (Ortalama Mutlak Fark) MAGE: Mean Amplitude of Glucose Excurcions (Glukoz dalgalanmaların ortalama amplitüdü) MODD: Mean of Daily Difference (Günlük Değişkenlik Ortalaması) MODY: Maturity Onset Diabetes of Young (Gençlerde Görülen Erişkin Tip Diyabet) NF B: Nükleer Faktör kappa B NDDG: National Diabetes Data Group (Ulusal Diyabet Veri Grubu) NIH: National Institutes of Health (Ulusal Sağlık Enstitüsü) OGTT: Oral Glukoz Tolerans Testi PARP: Poliadenozil Riboz Fosfat PKC: Protein Kinaz C PCOS: Polikistik Over Sendromu PG: Plazma Glukozu PGDM: Pregestasyonel Diabetes Mellitus PPG: Postprandiyal Glukoz RAGE: İleri glikozilasyon son ürün reseptörü ROS: Reaktif Oksijen Ürünü 2

KISALTMALAR-3 SD: Standart Deviation (Standart Sapma) SGA: Small for Gestational Age (Gebelik Yaşına Göre Küçük Fetus) SMBG: Self Monitorizing of Blood Glucose (Kendi kendine kan glukoz izlemi) TEMD: Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği TG: Trigliserid TURDEP: Türkiye Diyabet, Hipertansiyon, Obezite, Endokrinolojik hastalıklar Prevelansı UK: United Kingdom (İngiltere Birleşik Krallığı) WHO: World Health Organisation (Dünya Sağlık Örgütü) 3

TABLOLAR DİZİNİ-1 Tablo-1: GDM maternal ve fetal komplikasyonları..16 Tablo-2: Çeşitli sağlık örgütleri tarafından belirlenen GDM tanı kriterleri.19 Tablo-3: TEMD 2013 e göre GDM tarama ve tanı kriterleri...20 Tablo-4: Glisemik değişkenliklerin matematiksel formülleri...32 Tablo-5: Çalışmaya dahil edilme ve dışlanma kriterleri...38 Tablo-6: Medtronic ipro CGM veri bilgileri ve tanımlamaları...41 Tablo-7: Hastaların demografik özellikleri...44 Tablo-8: 50gr glukozla tarama ve 100gr OGTT sonucu elde edilen glukoz düzeyleri. 45 Tablo-9: Biyokimyasal belirteç verileri....45 Tablo-10: CGMS ve SMBG verilerinin ortalama düzeyleri...46 Tablo-11: Doğum sonrası bebek verileri ve ortalama değerler...48 Tablo-12: Biyokimyasal belirteçler ile CMGS verileri korelasyon bulguları...49 Tablo-13: SMBG ile belirlenen üç günlük ortalama glukoz düzeyiyle; CGMS ile belirlenen üç günlük ortalama glukoz düzeyi arası korelasyon bulguları 51 Tablo-14: 1,5-Anhydroglucitolün, HbA1c ve Fruktozamin ile korelasyon bulguları...51 Tablo-15: Fruktozamin ve HbA1c korelasyon bulguları..51 Tablo-16: CGMS verileri ile bebek demografik özellikleri arasındaki korelasyon bulguları..52 Tablo-17: Gebelik öncesi BKİ ile anlamlı korelasyon saptanan veriler..53 Tablo-18: Yaş ile anlamlı korelasyon saptanan veriler...53 Tablo-19: Gebelikte alınan kilo ile anlamlı korelasyonu olan veri...53 Tablo-20: A1C ile anlamlı korelasyonu bulguları olan veriler.53 Tablo-21: 1,5-AG ile anlamlı korelasyonu olan veri 53 4

TABLOLAR DİZİNİ-2 Tablo-22: 50 gr glukozlu tarama ile anlamlı korelasyon bulguları olan veriler 54 Tablo-23: 100 gr OGTT 0.saat glukoz düzeyi ile anlamlı korelasyonu olan veriler..54 Tablo-24: 100 gr OGTT 1.saat glisemi düzeyi ile anlamlı korelasyonu olan veriler...54 Tablo-25: 100 gr OGTT 2.saat glisemi düzeyi ile anlamlı korelasyonu olan veriler 54 Tablo-26: 100 gr OGTT 3.saat glisemi düzeyi ile anlamlı korelasyonu olan veriler 54 Tablo-27: HDL ile anlamlı korelasyonu olan veriler 54 Tablo-28: MAD% ile anlamlı korelasyonu olan veri...54 Tablo-29: Kilo artışına göre gruplandırılan gebelerin verileri..57 Tablo-30: Aile öyküsüne göre gruplandırılan gebelerin verileri..58 Tablo-31: Obstetrik öyküye göre gruplanan gebelerin verileri.60 Tablo-32: 50 gr glukozlu tarama ile 1.saat glisemi düzeyi <180 mg/dl ve 180 mg/dl olan gebeler gruplandırıldığında elde edilen veriler..61 Tablo-33: %MAD ortalama değeri <6,7 ve 6,7 olan gebelerin demografik özellikleri..62 Tablo-34: %MAD ortalama değeri <6,7 ve 6,7 olan gebeler arasında anlamlılık saptanan veriler 62 5

ŞEKİLLER DİZİNİ-1 Şekil-1: GDM patofizyolojisi 13 Şekil-2: Hipergliseminin neden olduğu oksidatif stres ve sellüler hasar patofizyolojisi..28 Şekil-3a: Profesyonel CMG cihazı...34 Şekil-3b: Personel (real time) CGM cihazı 34 Şekil-4: CGM sensör etki yeri...34 Şekil-5: CGM sensör etki mekanizması 35 Şekil-6: CGMS sonrasında mevcut diyet tedavisi insülin ile değiştirilen hasta verisi 40 Şekil-7: CGMS ve SMBG ile ölçülen 3 günlük ortalama glukoz ölçüm sayısı ve ortalama glukoz düzeyi grafiği... 47 Şekil-8: CGMS ile ölçülen 3 gün boyunca glukozun hedef değerler olan 70-140 mg/dl arasında, 70mg/dL altında ve 140 mg /dl üzerinde geçen zaman yüzdesi oranı..47 Şekil-9: İzlemde diyet ve insülin ihtiyacı olan hastaların sayısı ve yüzdesi. 48 Şekil-10a: CGMS ile üç gün içerisinde ölçülen en yüksek glukoz değeri ile glisemik değişkenliğin göstergesi %MAD ortalamasının 1,5-AG ile korelasyon eğrileri 50 Şekil-10b: AUC-above 140 ve AUC-below 70 ile 1,5-AG arasındaki korelasyon eğrileri 50 Şekil-11: SMBG ile ölçülen üç günlük glukoz ortalamasının, CGMS ile belirlenen üç günlük ortalama glukoz düzeyi ile korelasyon eğrisi.51 Şekil-12: Glisemik değişkenlik göstergesi %MAD üç günlük ortalaması ile bebek baş çevresi arasındaki korelasyon grafiği.52 Şekil-13: Gebelik süresince >10 kg ve 10 kg kilo alan gebeler arasında gebelik öncesi BKİ ile korelasyon grafiği..55 Şekil-14: Gebelik süresince >10 kg ve 10 kg kilo alan gebeler arasında üç gün boyunca CGMS ile ölçülen en yüksek glukoz değeri arasındaki korelasyon grafiği 56 6

ŞEKİLLER DİZİNİ-2 Şekil-15: Gebelik süresince >10 kg ve 10 kg kilo alan gebeler arasında AUC-above 140 ile korelasyon grafiği..56 Şekil-16: Diyabet açısından aile öyküsü olan ve olmayan gebeler arasında bebek doğum kilosu ile korelasyon grafiği...59 Şekil-17: Diyabet açısından aile öyküsü olan ve olmayan gebeler arasında bebek doğum boyu ile korelasyon grafiği...59 7

ÖZET Giriş ve Amaç: Gestasyonel diabetes mellitus (GDM); ilk kez gebelikte ortaya çıkan karbonhidrat intoleransıdır; normogliseminin sağlanamadığı durumlarda maternal-fetal komplikasyonlara yol açar. Glukoz düzeyinde yaşanan dalgalanmalar; iyi kontrollü olduğu düşünülen hastalarda bile komplikasyon riskini arttırır. Amacımız; GDM li annede glukoz dalgalanmalarını ve fetustaki etkisini belirlemek; diğer değişkenlik parametreleri- HbA1c (A1C), fruktozamin (FRM) ve 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG)- ile ilişkisini saptamaktır. Materyal-Metod: Yaş ortalaması 31,9±6,9 yıl, gebelik haftası 35 olan, yalnızca diyetle regüle 31 GDM lide devamlı glukoz ölçüm sistemi (CGMS) ile üç günlük glisemi değişkenliği (%MAD, AUC) ve diğer parametrelerle olan ilişkisi incelendi. Bulgular: Hastaların verilerinin ortalamalarına bakıldığında; gebelik öncesi BKİ 26,2±5,9 (17,3-44,1) kg/m 2, gebelik süresince kilo artışı 12,2±3,5 kg idi. A1C % 5,0±0,3, FRM 2,1±0,2 μmol/l, 1,5-AG 17,0±4,9 ng/ml, üç günlük izlemde max-min glukoz düzeyi ortalaması 131,1±22,5 ve 54,7±11,6 mg/dl, %MAD değeri %6,7±3,1, glukoz düzeyinde toplam dalgalanma sayısı 5,8±3,6 idi. SMBG ve CGMS ile ölçülen glukoz değerleri birbiri ile uyumlu iken (82,9±10,2 ve 86,1±10,3 mg/dl); glisemik değişkenlik ile FRM, A1C ve 1,5-AG arasında anlamlı korelasyon yoktu, bebek doğum ağırlığı ve baş çevresinin annedeki glukoz değişkenliğinden etkilendiği saptandı. Sonuç: Çalışmamızda 1,5-AG dahil tüm belirteçlerin glisemik değişkenliği yansıtmadığı; diyetle regüle gebelerde bile, optimal glisemi sağlanması için SMBG un sık, düzenli olarak yapılmasının gerekli ve önemli olduğu vurgulanmış; glisemik dalgalanmaları fazla olanların bebeklerinde baş çevresi ve ağırlığın daha düşük olduğunu gösteren CGMS in maliyet ve uygulama zorluklarına rağmen alternatif yöntem olabileceği gösterilmiştir. İzlemde idealin altında kilo alanlarda, tanıdaki OGTT 3. saat glukozu ve açlık trigliseridi yüksek ve hedeflenen glukozun üzerinde kalma süresi uzun bulunanlarda glisemik dalgalanmaların daha fazla olduğu bulunmuştur. 8

ABSTRACT Introduction: Gestational diabetes(gdm) is a carbohydrate intolerance that occurs first time during pregnancy. The accurate and comprehensive assessment of glycemic control in patients with GDM is important for preventing fetal complications. Glucose reflecting markers, such as Glycated hemoglobin (HbA1C), Fructosamine (FRM) and 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) are of interest for monitoring glycemic control in patients with diabetes. Our aim is to determine glycaemic variation on patients with GDM and it s effectivity on fetal determinants with using a continuous glucose monitoring system (CGMS) and to investigate the relationship between reflecting glucose markers. Material and Method: 31 women with GDM (mean age 31,9±6,9 years, gestational week 35 and only on diet therapy) are recruited from outpatient clinic. Those patients' blood glucose levels were monitored for three consecutive days to obtain mean blood glucose data. Intraday glycemic excursions were evaluated using standard deviation of blood glucose, Mean Absolute Difference(MAD). Postprandial glycemic fluctuations were evaluated using postprandial incremental area under the curve (AUC). Blood samples were collected to measure serum 1,5- AG, A1c (HbA1c) and FRM. Clinical markers of glycemia and parameters of glycemic excursions from CGMS were analyzed using the SPSS version 22. Results: Prepregnancy BMI of participants was 26,2±5,9 kg/m 2, weight gain during pregnancy was obtained as 12,2±3,5 kg; levels of glucose markers were measured as following: A1C % 5,0±0,3, FRM 2,1±0,2 μmol/l, 1,5-AG 17,0±4,9 ng/ml, max-min glucose rank average for 3 days was 131,1±22,5 and 54,7±11,6 mg/dl, %MAD %6,7±3.1, the total number of fluctuations in glucose levels 5,8±3,6. Glucose figures, measured by SMBG or CGMS were found similar (82,9±10,2 ve 86,1±10,3 mg/dl); Istatistically, there wasn t any correlation between CGM data and other markers (FRM, A1C ve 1,5-AG). It was obtained that the weight of baby at birth and size of head circumference was affected by maternal glucose variability. Conclusion: All glucose reflecting parameters do not reflect glycemic fluctuations. For optimal glucose control, SMBG monitoring must be done regularly and freguently in all pregnants with GDM. Although normoglycaemia was sustained it was not forgotten the reality of glucose variability in all diabetic patients. CGMS is an alternative method for detecting glycaemic variability in spite of cost and difficulties of application. We concluded that higher glucose fluctutions were observed in pregnant women who put less weight during gestation, who have high triglycerid and high glucose levels at 3rd hour of beginning OGTT. Glucose levels during gestational period must be followed very closely in those women. 9

GİRİŞ VE AMAÇ Gestasyonel Diabetes Mellitus (GDM); gebeliğin herhangi bir döneminde ortaya çıkan karbonhidrat intoleransı olarak adlandırılır. 1 Ülkemizde GDM sıklığı %4-8 arasındadır. 2 GDM patofizyolojisinde, pankreas beta hücre defekti ve kronik insülin direncinin olduğu düşünülmektedir. 3 GDM nin önemli maternal ve fetal komplikasyonları mevcuttur. Preeklampsi, hidroamniozis, makrozomi, maternal ve infant doğum travması, hipertansiyon, neonatal respiratuvar problemler ve metabolik sorunlar GDM nin başlıca komplikasyonlarıdır. 4 Diyabet prevalansının giderek artmakta olduğu toplumumuzda GDM sıklığı da artmaktadır. 5 Bu nedenle diyabet gelişme riski yüksek olan obez, önceki gebeliklerinde GDM öyküsü olan, glukozüri saptanan, aile öykülerinde diyabetli sayısı fazla olan gebeler gebelik başlangıcında, riskli olmayanlar ise 24-28. haftada GDM yönünden araştırılmalıdır. Bu amaçla tek aşamalı veya iki aşamalı tanı yaklaşımı önerilmekte; günümüzde giderek tek aşamalı 75 gr OGTT tanı testi yaygınlaşmaktadır. 5,6 Klinik pratikte GDM lilerin glukoz takibi için en sık kullanılan testler; HbA1c (A1C) ve fruktozamin (FRM) dir. Ayrıca son dönemde glukozdaki dalgalanmaların daha iyi göstergesi olduğu ileri sürülen 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) bazı merkezlerde rutin olarak çalışılmaya başlanmıştır. 7 1,5-AG kısa dönem, 1-2 haftalık, ortalama glukoz düzeyini ve glukoz dalgalanmalarını yansıtırken, A1C; 2-3 aylık, FRM ise 1-2 haftalık ortalama glukoz düzeyini yansıtır. 8,9 Düşük serum 1,5-AG seviyesi dolaşımdaki glukoz seviyesinin yüksekliği ve glukozüri varlığının göstergesidir. 10 1,5-AG; A1C nin doğru ölçülemeyeceği hemoglobinopati ve diğer anemi durumlarında, kısa dönemli glisemik kontrolün ve dalgalanmaların varlığı hakkında bilgi verebilir 11 ve postprandial glisemik dalgalanmaları A1C den daha iyi yansıtmaktadır. Ancak 1,5-AG nin tek başına glisemik kontrol ya da diyabetin komplikasyonlarını tespit edebileceğine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle klinik pratikte 1,5-AG sık kullanılmamaktadır. 8,9 GDM ye sahip hastaların takibi sırasında, açlık ve öğün öncesi plazma glukozu (PG): 60-95 mg/dl, 1.saat tokluk glisemisi (PPG): 100-140 mg/dl, 2.saat PPG: 90-120 mg/dl, A1C %6,5 (tercihen %6) hedeflere ulaşılması sağlanmalıdır. 6 Plazma glukoz düzeyindeki dalgalanmalar oksidatif stres üzerinden serbest radikallerin artmasına neden olmaktadır. Serbest radikaller, farklı mekanizmalarla çok çeşitli patolojik yolaklardan endotel 10

disfonksiyonuna neden olarak doku hasarını tetikler. 12 Kötü kontrollü kan glukoz seviyesinin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar ile korelasyon gösterdiği bilinmektedir. Özellikle postprandial hiperglisemi makrovasküler komplikasyon gelişimi için risk faktörüdür. 13 Glisemik değişkenlik, idrarda oksidatif stres belirteçleri (izoprostan) ölçümü, günde 7 nokta glukoz ölçümü üzerinden hesap yapılması (glukoz standart sapması<günlük glukoz ortalaması/3 hedefini yakalamak) ya da CGMS uygulamakla gösterilebilir. 14 GDM ye sahip gebelerin, gün içerindeki glukoz değerlerini saptamak ve takibini yapmak amacıyla günde 4-7 kez SMBG yapmaları önerilir. 6 Böylece semptomatik hipoglisemi ve hiperglisemi belirlenebilir ancak bilinmesi gerekir ki çoğu hipoglisemi ve hiperglisemi değişkenlikleri asemptomatiktir ve bu durum SMBG ile gözden kaçabilir. 15 Glisemik değişkenliğin belirteçlerinden biri, ortalama glukoz dalgalanma amplitüdü MAGE dir. Ancak MAGE klinik pratikte kullanılan bir ölçüm değildir ve MAGE nin belirlenmesinde kullanılan en ideal yöntem sürekli glukoz ölçümü yapılmasını olarak sağlayan CGMS yöntemidir. 16 Bu yöntem ile gün içerisindeki glukoz dalgalanmaları tespit edilebilir. 14,15 Ancak CGM kullanımının klinik pratikte yeri pahalı ve invaziv olmasından dolayı kısıtlıdır. 17 Bu nedenle klinik pratikte glisemik dalgalanmaları gösterecek belirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır. 7 Bizim bu çalışmamızdaki amacımız GDM tanısıyla yalnızca tıbbi beslenme tedavisi altında izlenmekte olan 35. veya daha ileri gebelik haftasındaki gebelerde günlük glukoz seviyelerindeki değişimlerini, 72 saatlik sürede CGMS yöntemi ile izlemek, değişkenliğin diğer parametreler (A1C, FRM ve 1,5-AG) ile ilişkisini belirlemek ve glisemik değişkenliği yansıtan bu farklı belirteçlerin tanısal özgünlük ve duyarlılığını karşılaştırmaktır. Ayrıca glukoz seviyelerindeki değişimlerin yeni doğanlarda vücut ağırlığı, neonatal sorunlar üzerindeki etkisi de araştırılması hedeflenmiştir. Bu sayede Türk toplumunda GDM e sahip kadınların glukoz düzeyindeki dalgalanmalar ile biyokimyasal parametreler arasındaki ilişki belirlenecek; glukoz dalgalanmalarının yenidoğanlar üzerindeki yan etkileri tespit edilecek ve yeni bir parametre olan 1,5-AG klinik kullanımındaki yeri belirlenecektir. 11

GENEL BİLGİLER GESTASYONEL DİABETES MELLİTUS Gestasyonel Diabetes Mellitus (GDM); gebeliğin herhangi bir döneminde ortaya çıkan karbonhidrat intoleransı olarak adlandırılır. 1 Bu tablo, hastada yeni başlangıçlı Tip 1 diyabetin işareti olabileceği gibi, gebelikten önce varolan bozulmuş glukoz toleransı ya da Tip 2 diyabetin, gebelikte fark edilmesine bağlı da olabilir. Günümüzde GDM tanımlaması; obezite, yaş, ailede diyabet varlığı gibi bazı risk faktörlerini taşıyan kadınlarda gebelik sırasında ve genellikle ikinci yarısında ortaya çıkan, çoğunluğunda doğumla birlikte kaybolan tablo için kullanılmaktadır. 18,19 UK (İngiltere Birleşik Krallığı) de GDM prevalansı yaklaşık %3-8 arasında değişmektedir. 1 GDM, tüm gebeliklerin %7 sinde görülür. Her yıl 200.000 den fazla GDM tanısı konulur. GDM öyküsüne sahip hastalarda Tip 2 DM ye sahip olma riski her yıl %3 oranında artar. 20 Dünyada GDM prevalansı çeşitli etkenler nedeniyle değişkendir ve bu değişkenlikte rol oynayan faktörler; GDM tanımlanmasında farklılıklar, tanı kriterlerinin değişken olması ve inceleme metodlarındaki farklılıklar ile popülasyon karakterleri (örn; BKİ) gibi etkenlerden ileri gelmektedir. GDM prevalansında geçtiğimiz iki dekatta artış görülmektedir. Prevalanstaki artışın en önemli nedenleri; genç yaşlarda giderek artan obezite ve maternal yaşta artış olarak gösterilmektedir. 21 Ülkemizde ise GDM sıklığı %4-8 arasındadır. 2,22 Gebelikte Karbonhidrat ve İnsülin Metabolizması Gebelik; hormonal seviyelerin dramatik artışı ve beraberinde fetus tarafından gittikçe artan besin kullanımını içeren kompleks bir metabolik durumdur. Gebelik döneminde annedeki metabolik değişikliklerin amacı, büyüyen fetusa yeterli enerjiyi sağlayabilmektir. Gebeliğin ilk yarısında depolanan enerji daha sonra fetusun ihtiyaçlarının karşılanması için harcanır. 23 İlk trimesterde glukozun periferik kullanımının artması nedeniyle açlık kan glukozu seviyesi daha düşüktür ve bu düşüş ortalama 15 mg/dl kadardır. 24 Bu dönemde glukoza karşı insülin cevabı, gebelik öncesine göre artmıştır. Ayrıca gebeliğin ilk trimesterinde periferik insülin sensitivitesi ve hepatik bazal glukoz yapımı normaldir. 25 On ikinci gebelik haftasına doğru açlık kan glukozu değerleri en alt seviyeye iner. Gastrointestinal sistemdeki düz kas relaksasyonu nedeniyle mide boşalması gecikir ve yemeklerden sonra kan şekeri daha yavaş bir 12

eğimle yükselir. Bu evre maternal glikojen, protein ve yağ depolarının arttığı ve gelişen embriyonun hipergliseminin teratojen etkilerinden korunduğu anabolik bir dönemdir. 24 Gebeliğin ikinci yarısında plasental hormonlar etkisiyle glukoz ve aminoasidlerin ütilizasyonu azalmıştır. 26 Bu dönemde katabolik bir süreç hakimdir. Fetusun artan ihtiyacını karşılamak için kan glukoz düzeyleri hem açlık hem de tokluk durumunda yüksek tutulur. Bu durum HPL (human plasental laktojen) başta olmak üzere östrojen, progesteron, kortizol ve prolaktin hormonlarının insülin karşıtı etki göstererek diyabetojen bir ortam oluşturmaları ile sağlanır. 19,24 Human plasental laktojen, gebelikteki insülin rezistansından sorumlu başlıca hormondur ve bu etkisini kesin kanıtlanmamış olmakla birlikte insülinin, reseptörüne olan afinitesini azaltarak gerçekleştirir. Ayrıca yağ dokusunda lipolizi arttırarak enerji için karbonhidrat kullanımını azaltır. Böylece glukoz ve aminoasitler fetus için saklanmış olur. 27 Gebeliğin 3. trimesterinde ise insülin etkisi gebe olmayanlara göre %50-70 oranında azalmıştır. Ayrıca yine insülin konsantrasyonu gebe olmayan kadınlara oranla iki kat artmıştır. Total glukoneogenesis geç dönem gebelikte artmıştır. 25 Sonuç olarak gebelik açlık hipoglisemisi, tokluk hiperglisemisi ve hiperinsülinemi ile karakterizedir. 21,27 GDM patofizyolojisinde ise pankreas beta hücre defekti ve kronik insülin direncinin olduğu düşünülmektedir. İlk kez Ryan ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada kontrol grubunda yer alan sağlıklı geç dönem gebelere oranla GDM ye sahip gebelerde %40 oranında insülin sensitivitesinde azalma olduğu ortaya konulmuştur. 3 Sınırlı beta hücresi rezervi olan gestasyonel diyabetik kadınlarda, periferik insülin rezistansı, diyabetik durumu ortaya çıkarır. Periferik insülin direncinin de plasental hormonlar tarafından tetiklendiği bilinmektedir. 26 Aşağıda Şekil-1 de GDM patofizyolojisi gösterilmiştir. Şekil-1: GDM patofizyolojisi: GDM de insülin direnci ile birlikte insülin salgılanması da artar. 28 13

Genetik yatkınlığın GDM de risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır. Otozomal dominant veya maternal mitokondrial kalıtım ile geçtiği düşünülmektedir. 3 Ayrıca adacık hücre otoimmunite bulguları (ICA) olan GDM tanısı alan gebeler de bulunmaktadır. Görülme olasılığı %6 ile %38 arasında değişmektedir. Bu otoimmuniteye sahip kadınlar, hayatlarının ileriki dönemlerinde otoimmun diyabet gelişmesi olasılığı açısından risklidir. 20 Gestasyonel Diabetes Mellitus Gelişmesinde Risk Faktörleri GDM gelişiminde belirgin rol oynayan risk faktörleri mevcuttur. Bu faktörler aşağıda belirtilmiştir. Daha önceki gebeliklerde GDM ya da bozulmuş glukoz tolerans öyküsü olması Amerikalı zenci veya Kuzey-Doğu Asya, Pasifik Adaları nda yaşayan etnik kökene sahip olmak Birinci derece yakınında diyabet öyküsü olması Doğum öncesi BKİ > 30/kg/m 2 olması Anne yaşının >25 yıl olması Daha önceki gebeliklerde 4000gr ın üzerinde bebek doğum öyküsü Açıklanamayan perinatal kayıp veya malforme infant öyküsü İlk prenatal vizitte glukozüri tespit edilmesi Metabolik sendrom, polikistik over sendromu, hipertansiyon, glukokortikoid kullanım öyküsü Anne yaşı <25 yıl, normal BKI (25kg/m 2 ) olan, glukoz intoleransı veya daha önceki gebeliklerde GDM öyküsü olmayan ve birinci dereceden akrabada diyabet öyküsü bulunmayan gebeler GDM gelişmesi açısından düşük risk grubunda yer almaktadır. 5,29 UK de (İngiltere Birleşik Krallığı) tüm gebelerin sadece %10 unda belirtilen risk faktörlerini taşımamalarına rağmen GDM geliştiği belirtilmiştir. 30 Risk faktörlerinin azaltılması için gerekli yaklaşımlar; kilo kaybı ve egzersiz yapılmasıdır. Fazla kilolu ve obez kadınların gebelik öncesinde kilo vermesi GDM gelişmesi riskini azaltır. Yapılan çalışmalar gebelikleri arasında 4,5 kg kilo kaybı olan kadınların, kilo kaybı olmayanlara oranla daha az GDM ile karşılaştıklarını göstermiştir. Tempolu yürüyüş, merdiven çıkmak ve benzer fiziksel aktivitelerin etkinliği kanıtlanmamış olsa da GDM ortaya çıkmasını engellediği ileri sürülmüştür. 31 14

Gestasyonel Diabetes Mellitusun Önemi GDM in önemli maternal ve fetal komplikasyonları mevcuttur. Annenin açlık plazma glukoz düzeyi 75 mg/dl in üzerinde ve birinci saat tokluk glukoz düzeyinin 130 mg/dl den yüksek olduğu durumlarda maternal ve fetal komplikasyon gelişme riski yüksektir. 32,33 GDM genellikle gebeliğin ikinci yarısında ortaya çıkar ve fetusta intrauterin dönemden doğum sırasına ve hatta erişkin dönemlerine dek uzanan süreçte pek çok soruna yol açar. Ağır ve akut komplikasyonlara yol açması beklenmemekle birlikte gebenin yaşı, doğurganlık sayısı, hipertansiyon varlığı, sigara alışkanlığı, daha önceki gebeliklerinde abortus öyküsü, çoğul gebelik gibi ek faktörler de fetal ve maternal komplikasyon riskini arttırmaktadır. 4,5 Maternal ve fetal komplikasyonlardan aşağıda detaylı olarak bahsedilmiştir. Maternal Komplikasyonlar GDM' ye sahip gebelerde hipertansiyon ve preeklampsi riski artmıştır. Hipertansiyon gelişimi insülin direnci ile ilişkili olabilir. Çoğunlukla fetal makrozomi nedeniyle sezeryan operasyonu endikasyon oranı da yüksektir. GDM, anne açısından uzun dönemde önem taşır. Bu olgularda doğumdan sonra diyabetin kalıcı olma ihtimali %5 civarındadır. Gebelik öncesinde BKI yüksek (>27 kg/m 2 ) olan, gebelik süresince aşırı kilo alan, diyabeti erken gestasyon döneminde belirginleşen, tedavide insülin ihtiyacı gelişmiş vakalarda ve hiperglisemisi doğumdan sonra da devam eden kadınlarda diyabetin kalıcı olma ihtimali daha da artar. Çoğunluğunda glukoz toleransı normale dönmekle birlikte GDM hikayesi olanlarda doğumdan sonraki ilk 12 yıl içinde glukoz intoleransı olasılığı %70 düzeylerine ulaşmaktadır. Tip 2 diabetes mellitus gelişim riski genel populasyona göre her yıl %3 oranında artar. 20,34 Fetal Komplikasyonlar GDM de fetal sorunların belirleyicisi maternal glukoz düzeyidir. Sınırlı beta hücresi rezervi olan gestasyonel diyabetik kadınlarda, periferik insülin rezistansı diyabetik durumu meydana çıkarır. Maternal açlık ketoasidoza neden olur. Keton maddeleri plasentayı kolaylıkla geçer ve fetusu etkiler. 27 GDM, eritrositlerin oksijen salınımını bozduğu gibi, plasental kan dolaşımını da bozar. Ketoasidozda bu durum çok daha belirgin hale gelir. Ayrıca ketoasidozda oluşan hipovolemi ve hipotansiyon plasenta villusları arasındaki dolaşımı bozar ve fetusta hipoksemiye neden olur. Devamlı anne hiperglisemisi fetus pankreasını stimüle ederek hiperplazi ve hiperinsülinemiye neden olur. Hiperinsülinemi, neonatal hipoglisemi nedenidir. Ayrıca hiperinsülinizm fetusta organik ve fonksiyonel bozukluklara neden olabilmektedir. 15

Akciğerlerde hyalin membran hastalığı, artmış lipogenez nedeniyle makrozomi gelişimi örnek olarak gösterilebilir. 27 Makrozomi, infantın doğum tartısının 4000 gr ve üzerinde olduğu durum olarak ifade edilir. Normoglisemi sağlanamamış GDM li kadınlarda, fetal makrozomi ve infantta ileriki dönemde obezite ile diyabet gelişme riski yüksektir. 20,34 Yapılan birçok çalışma makrozominin maternal glisemik kontrol ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Açlık hiperglisemisi, gebeliğin son 4-8 haftasında intrauterin ölüm riskini arttırır. Fetusta makrozomi, hiperbilirubinemi, polisitemi, hipokalsemi gibi durumların gözlenmesi nedeniyle morbidite artabilir. Fetal dönemdeki hiperinsülinemi kardiyak hipertirofiye yol açarak dolaşım bozukluğuna, akciğer gelişiminin gecikmesine ve solunum güçlüğüne (respiratuvar distres sendromu RDS ) sebep olur ve doğum sırasında da makrozomi nedeniyle omuz distonisi riskini arttırır. Pregestasyonel diyabet (PGDM) li anneden farklı olarak GDM li anne adayının fetusunda konjenital anomali görülmesi beklenen bir durum değildir. Zira GDM, organogenez tamamlandıktan sonra ortaya çıkan bir sorundur. Anne adayı GDM tanısı aldığında fetus gelişimini tamamlamıştır. Ancak yine de literatürde konjenital malformasyona sahip GDM hastaları olduğunu bildiren bazı seriler mevcuttur. Bu araştırmalarda gebelik öncesinde var olup, gebelik sırasında saptanmış tip 2 diyabetlilerin varlığı söz konusu olabilir; ancak bu, kesin tanımlanmış bir sav değildir. 35 PGDM ye sahip gebelerde ise maternal hiperglisemi organogenesis evresinde de etkili olmakta ve abortus ile konjenital anomali riskini arttırmaktadır. Uzun dönemde GDM ye sahip gebelerde erken yaşta kardiyovasküler hastalık riski de arttırmaktadır. 20,36 Aşağıda Tablo-1 de GDM nin maternal ve fetal komplikasyonları özetlenmiştir. Preeklampsi Hidroamnios Makrozomi veya LGA Fetal organomegali (hepatomegali, kardiyomegali) Maternal veya infant doğum travması Perinatal mortalitede artış Neonatal respiratuvar problemler ve metabolik komplikasyonlar (hipoglisemi, hiperbilirubinemi, hipokalsemi, polisitemia vera) Hipertansiyon Tablo-1: GDM maternal ve fetal komplikasyonları 4 16

Gestasyonel Diabetes Mellitus Tanı Kriterleri Gebelere ilk prenatal muayeneden itibaren risk değerlendirilmesi yapılmalı ve açlık plazma glukozu ölçülmelidir. Açlık plazma glukozu 126 mg/dl olan gebelerde A1C bakılmalıdır. A1C çok yüksek ise PGDM olarak kabul edilip tedavi edilmelidir. 6,36,37 Diyabet gelişimi açısından obezite, daha önce GDM öyküsü, glukozüri, birinci dereceden akrabalarda diyabet varlığı gibi belirtilen yüksek risk gruplarından birine dahil gebelerde, gebeliğin başlangıcında açlık kan glukozu ölçülmeli, nondiyabetik sınırlarda bulunsa bile, diyabet araştırılması gebe olmayanlardaki gibi yapılmalı ve yorumlanmalıdır. Test negatif olsa bile sonraki trimesterlerde tekrarlanmalıdır. Fetusta makrozomi ve buna bağlı riskleri azaltmak, anne adayının sağlığını korumak, ayrıca ileride gelişebilecek Tip 2 diyabet ve insülin rezistansı açısından riskli kadınları izleyebilmek için Türk toplumunda riskli olsun olmasıntüm gebelerde 24-28. haftalarda GDM araştırması yapılmalıdır. GDM araştırılması amacıyla tek aşamalı veya iki aşamalı tanı yaklaşımı kullanılmaktadır. Günümüzde iki aşamalı tanı yaklaşımının kullanılması giderek azalmakta, buna karşılık tek aşamalı tanı testi kullanımı yaygınlaşmaktadır. 5,6,37 Aşağıda tek aşamalı ve iki aşamalı tanı yaklaşımlarından bahsedilmiştir. a) İki aşamalı tanı yaklaşımı 1- Elli gram glukozlu tarama testi: Gebeliğin 24-28. haftalarında rastgele bir zamanda gebenin aç ya da tok olmasına bakılmaksızın 50 gr glukozlu sıvı içirilir. 1 saat sonra PG düzeyi 140 mg/dl ise diyabet açısından kuşkuludur; daha ileri bir testin (100 gr veya 75 gr OGTT) yapılması gerekir. Tarama testinde 50 gr glukoz içirildikten sonraki 1.saat PG düzeyi 140 mg/dl ise GDM li kadınların %80 ine, buna karşılık 1.saat PG düzeyi 130 mg/dl kabul edilirse GDM li hastaların %90 ına tanı konulabilir. Bazı araştırmacılar, 50 gr glukoz içirildikten 1 saat sonraki PG >180 mg/dl ise OGTT yapılmasını gerekli görmemekte, bu vakaların GDM gibi izlenmesini ve tedavi edilmesini önermektedir. 6,37 2- Oral Glukoz Tolerans Testi: Elli gram glukozlu tarama testi pozitif olan gebelerde tanıyı kesinleştirmek için 100 gr glukozlu üç saatlik OGTT yapılmalıdır. Alternatif olarak, tanı amaçlı OGTT, 75 gr glukoz ile iki saatlik olarak da yapılabilir. Her iki testte de en az iki değerin normal sınırı aşması GDM tanısı koydurur. 6,37 17

b) Tek aşamalı tanı yaklaşımı Yetmiş beş gram oral glukoz tolerans testi: WHO (World Health Organisation: Dünya Sağlık Örgütü) ve bazı araştırmacılar, gebelerde de gebe olmayan erişkinler gibi 75 gr iki saatlik OGTT yapılmasını yeterli görmektedir. 2008 yılında sonuçları açıklanan HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes Study: Hiperglisemi ve Gebelikte Olumsuz Sonuçları Çalışma Grubu) çalışması, anne hiperglisemisi ile bebekteki makrozomi, hiperinsülinemi, neonatal hipoglisemi ve sezaryan doğum arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur. Uluslararası Diyabetik Gebelik Çalışma Grupları Birliği (IADPSG: İnternational Association of Diabetes in Pregnancy Study Group) bu sonuçlara dayanarak 24-28 haftalık gebelerde 75 gr glukoz ile tek aşamalı GDM taraması yapılmasını önermiştir. 6,37 Çalışma grupları arasında tarama testleri ve glukoz eşik değerleri arasında belirli bir görüş birliği sağlanamamıştır. Amerikan Obstetrik ve Jinekologlar Birliği (ACOG: American Collage of Obstetricians and Gynecologists), IADPSG kriterlerini kullanmanın anne ve bebek sonuçlarını düzelteceğine ilişkin somut kanıtların olmadığını, ayrıca GDM tanısı konulan gebe sayısı artacağı için sağlık harcamalarının da artacağını ileri sürerek karşı çıkmaktadır. 6 Amerikan Diyabet Birliği (ADA: American Diabetes Association), yakın zamana kadar klasik iki aşamalı tarama testini (50 gr glukozlu tarama testinin ardından 100 gr OGTT) benimsemişken, 2010 yılından beri IADPSG kriterlerinin uygulanmasını önermektedir. Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH: National Institutes of Health) uzmanları ise Mart 2013 te toplanan GDM Tanısı için Uzlaşı Konferansı ndan sonra yayınladıkları bildiride, IADPSG kriterlerini kullanmak için elde yeterli kanıtlar olmadığını, Amerikan toplumuna özgü kriterlerin geliştirilmesi için kanıta dayalı yeni araştırmalara ihtiyaç olduğunu ve bu sebeple şimdilik, iki aşamalı tanı testlerine devam edilmesini (50 gr glukozlu tarama testi ve arkasından 100 gr üç saatlik OGTT) önermişlerdir. 6 Yüz gram üç saatlik OGTT ile yapılan tanı testinde iki değerin yüksek saptanması GDM tanısı için gerekirken, tek basamaklı 75 gr iki saatlik OGTT ile yapılan tanı testinde tek değerin yüksekliği tanı konması için yeterlidir. Yetmiş beş gram iki saatlik OGTT testi daha iyi tolere edilebilen, daha kolay, gebelik sonrası olası riskli sonuçları tanımlamada daha sensitif bir testtir. 32,38 Bu iki tanı testinin rutinde kullanımı ve glukoz eşik değerleri konusunda diyabet 18

cemiyetleri arasında bir konsensus sağlanamamıştır. 39 Tablo-2 de çeşitli sağlık örgütleri tarafından belirlenen GDM tanı kriterleri özetlenmiştir. 6 Yaklaşım Tek aşamalı test İki aşamalı test Tek aşamalı (75 gr OGTT) İlk aşama (50 gr glukoz tarama testi) IADPSG ADA Açlık glukozu mg/dl 1.saat glukoz mg/dl 2. saat glukoz mg/dl 3.saat glukoz mg/dl 92 180 153 - WHO 126-140 - - 140 - - 100 gr OGTT 95 180 155 140 İkinci aşama 75 gr OGTT 95 180 155 - Tablo- 2: Çeşitli sağlık örgütleri tarafından belirlenen GDM tanı kriterleri. 6 Tek basamaklı 75 gr OGTT ile tek değer pozitifliği tanı için yeterli iken; iki basamaklı 75 gr ve 100 gr OGTT de iki değer pozitifliği gereklidir. Ülkemizde ise konu ile ilgili otoriteler, yeni kriterler ile GDM tanısı koymanın çok kolaylaşacağına, buna karşılık GDM tanısı alan gebe sayısının çok artacağına, bu durumun ekonomik ve emosyonel sorunları arttırabileceğine işaret ederek iki tanı yönteminin karşılaştırılacağı klinik prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğunu vurgulamakta ve kanıta dayalı bulgular elde edilene kadar, iki aşamalı (50 gr glukoz ile tarama ve ardından 75 gr OGTT) tanı yaklaşımına devam edilmesini benimsemektedir. 6,37 Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu 2013 e göre iki basamaklı yaklaşım önerilmektedir. Birinci basamak tarama testinde 50 gr glukoz içirildikten sonra 1. saat glukoz değeri 140-180 mg/dl bulunan kadınlara, GDM tanısını kesinleştirmek için 75 gr iki saatlik OGTT önerilir. Elli gram glukozlu tarama testinde 1. saat glukoz değeri 180 mg/dl bulunması durumunda ikinci basamak tetkike gerek yoktur. Bu vakalar GDM olarak kabul edilerek izlenmelidir. GDM kuşkusu yüksek olan kadınlarda ön tarama testi olmaksızın doğrudan 75 gr glukozlu iki saatlik OGTT yapılabilir. TEMD 2013 kılavuzuna göre gestasyonel diyabet tarama ve tanı kriterleri Tablo 3 de özetlenmiştir. 6 19

Gebeliğin 24. - 28. haftasında tüm gebeler taramaya alınmalıdır (GDM risk faktörleri varsa 1. trimesterde tarama yapılmalı normal ise diğer trimesterlerde de yeniden incelenmeli) 50 gr glukoz ile ön tarama testi (Günün herhangi bir saatinde yapılabilir) 1. saat PG: 140-180 mg/dl 1. saat PG 180 mg/dl 1. saat PG <140 mg/dl 75 gr OGTT APG 95 mg/dl 1. saat PG 180 mg/dl 2. saat PG 155 mg/dl Normal 2 değer yüksek ise 1 değer yüksek ise GDM Gebelikte IGT GDM risk faktörleri varsa 3. trimesterde tekrar incele Tablo-3: TEMD 2013 kılavuzuna göre GDM tarama ve tanı kriterleri 6 Gestasyonel Diabetes Mellitus Takibinde Kullanılan Biyokimyasal Belirteçler Klinik pratikte takipte en sık kullanılan testler; HbA1c ve FRM dir. Ayrıca son dönemde glukoz düzeyindeki dalgalanmaların daha iyi göstergesi olduğu ileri sürülen 1,5-AG bazı merkezlerde rutin olarak çalışılmaya başlanmıştır. 7 Aşağıda GDM takibinde kullanılan biyokimyasal belirteçlerten detaylı olarak bahsedilmiştir. HbA1c (A1C): Eritrositler glukoz için serbest geçirgendir. HbA1c; dolaşımdaki glukozun eritrositlerin içine girerek hemoglobin ile geri dönüşümsüz olarak bağlanması sonucu oluşur. HbA1c oluşma hızı, eritrositlerin dolaşımda bulunduğu sürece ortamda var olan glukoz konsantrasyonuna ve maruz kalma süresine bağlıdır. Eritrositlerin yaşam süresi yaklaşık 2-3 ay olduğuna göre HbA1c ölçümden önceki ortalama 3 aylık glukoz kontrolünü yansıtır. 40,41 Bu testi yaptırmak için hastanın aç olması gerekmez. HbA1c nin %50 si son bir ayda, %30 u ölçümden önceki ikinci ayda ve geri kalan %20 si ölçümden önceki üçüncü ayda oluşan glisemik değişiklikleri yansıtır. HbA1c değeri yüksek ise, açlık glisemisinin katkısının daha fazla; buna karşılık HbA1c değerinin normale yakınlaştığı düzeylerde katkının tokluk glisemisinden kaynaklandığı bilinmektedir. 6 Bu nedenle HbA1c, tokluk glisemisinin iyi bir 20

göstergesi değildir. Gebelikte iyi glisemik kontrol için hedeflenen HbA1c değeri <%6.5 (tercihen <%6) dır. 6 HbA1c, genel glisemik maruziyet ve uzun süreli komplikasyon için riskin iyi bir indeksidir. Oldukça az biyolojik değişkenlik ve preanalitik instabilite gösterir. Stres ya da hastalık gibi glukoz seviyesindeki akut dalgalanmaların olabileceği durumlardan etkilenmez. 42 Yeni geliştirilen referans sistemleri sayesinde HbA1c ölçümlerinde standardizasyon sağlanmıştır. Ancak bazı biyolojik ve hastaya spesifik faktörler nedeniyle HbA1c nin değerlendirilirken dikkat edilmesi gereken noktalar vardır. Bu hususlar aşağıda belirtilmiştir. HbA1c ölçümleri eritrosit yaşam süresinden etkilenir. Eritrosit yaşam döngüsünün azaldığı; yaşlı eritrositlerin sayıca çok olduğu demir, vitamin B12 ve folat eksikliği anemisinde yanlış yüksek HbA1c değeri ölçülebilir. Eritrosit yaşam döngüsünün arttığı genç eritrositlerin daha fazla olduğu hemoliz ya da tedavi altında demir eksikliği, vitamin B12 eksikliği ve folat eksikliği anemisi ile eritropoeitin tedavisi alan hastalarda yanlış düşük HbA1c değeri ölçülebilir. HbF, HbS gibi anormal hemoglobinopatiye sahip hastalarda yanlış yüksek HbA1c değeri ölçülebilir. Kronik böbrek yetmezliği olan kişilerde HbA1c yanlış yüksek ya da düşük ölçülebilir. Ürenin arttığı durumlarda karbamile olmuş hemoglobin düzeyi artar; bu durum HbA1c de yanlış yüksekliğe neden olur. Hemodiyaliz ve bozulmuş eritrosit yaşam döngüsü nedeniyle; özellikle eritpoeitin tedavisi altındaki hastalarda ise yanlış düşük sonuçlar ortaya çıkabilir. HbA1c bazı etnik gruplarda -Afrikalı Amerikan, İspanyol ve Asyalılarda- benzer plazma glukoz konsantrasyonuna sahip diğer gruplara göre daha yüksek ölçülebilir. 43,44 HbA1c düzeyi, gebe kadınlarda gebe olmayanlara oranla daha düşük ölçülebilir. Çünkü ortalama kan glukoz konsantrasyonu hamilelikte yaklaşık %20 daha düşüktür. Bu düşüklük özellikle hamileliğin birinci yarısında belirgindir. 45,46 21

HbA1c; 3 grup yöntemle ölçülebilir. 42 1.Grup: Glikozile ve glikozile olmayan hemoglobinler arasındaki yük farklarına göre ölçen yöntemlerdir. Bu gruptaki yöntemler; katyon exchange kromatografi, elektroforez, izoelektrik odaklama, High Performance Lipid Cromotography (HPLC: yüksek performans lipid kromotografi) yöntemidir. 2.Grup: Glikozile ve glikozile olmayan hemoglobinler arasındaki yapısal farklılığa dayalı yöntemlerdir. Bu gruptaki yöntemler; boronat affinite kromatografi ve İmmunoassay yöntemidir. 3.Grup: Glikozile ve glikozile olmayan hemoglobinler arasındaki kimyasal analizlere dayanan yöntemlerdir. Bu gruptaki yöntemler ise fotometrik ve spektrometrik yöntemlerdir. 42 Standardizasyondaki sorunlar ve tanı eşiğindeki belirsizlik nedeniyle HbA1c nin diyabet tanı göstergesi olarak kullanılması uzun yıllar önerilmemiştir. Ancak son yıllarda HbA1c nin tüm dünyadaki standardizasyonu yönündeki çabalar ve prognostik önemine dair kanıtların artması sonucunda HbA1c nin de diyabet tanı göstergesi olabileceği gündeme gelmiştir. Yüksek performanslı likid kromatografi (HPLC) yöntemine göre kalibre edilmesi şartı konulmalıdır. 6,37,42 Ülkemizde TURDEP-II (Türkiye Diyabet, Hipertansiyon, Obezite, Endokrinolojik hastalıklar Prevelansı) ve diğer uluslararası yapılmış toplumsal bazlı çalışmalar, HbA1c ye göre diyabet tanısı alan kişilerin, APG veya OGTT ile tanı alan kişilere göre metabolik açıdan daha olumsuz durumda olduklarını göstermiştir. Bu durum göz önüne alındığında testin tanı amaçlı kullanılmasının, komplikasyonlara daha yatkın kişilerin tanınmasında ve tedavi edilmesinde, ayrıca komplikasyonların önlenmesi veya geciktirilmesi açısından da yarar sağlayacağı açıktır. Bu nedenle HbA1c nin standardizasyon çalışmalarına hız verilmesi gerekmektedir. 6 HbA1c düzeyi, 3 aylık glisemik kontrolü yansıtmakla birlikte tekrarlayan hipoglisemi yaşayanlarda hipergliseminin yansıttığı yüksek değeri kompanse edeceğinden, sayıca ve büyüklük olarak glisemik dalgalanmalar belirgin de olsa, HbA1c normal sınırlarda ölçülebilir. Ayrıca HbA1c, hem postprandiyal hipergliseminin hem de açlık hiperglisemisinin ayrı ayrı gösterilmesini sağlayan bir gösterge değildir. Yapılan çalışmalarda normal sınırlarda HbA1c düzeylerinde de fetal komplikasyon sık geliştiği gösterilmiştir. 47 22

GDM taramasında HbA1c nin sensitif ve spesifik olduğu belirgin bir eşik değeri mevcut değildir. Yapılan dört ayrı çalışmada HbA1c eşik değerleri sırasıyla 5-5,3-5,5-7,5 olarak belirlenmiş; farklı GDM tanı kriterleri kullanılmış ve HbA1c ile GDM tanısı arasında belirli bir korelasyon saptanamamıştır. 48,49 Fruktozamin (FRM): Hemoglobin dışındaki birçok protein de nonenzimatik yolla glikozillenmektedir. Bu reaksiyon sonucu ortaya çıkan ürünler; diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarının gelişimde rol oynar. 50 Glikozile olmuş proteinlerin serum konsantrasyonu, glisemik kontrol göstergesi olarak kullanılabilir. FRM de ketoaminlerin glikozilasyonu sonucu meydana gelen protein yapıdaki biyokimyasal göstergelerden biridir. 51 Serum albümin yaşam döngüsü hemoglobine oranla daha hızlıdır. Hemoglobin yarı ömrü 120 gün iken albümin yarı ömrü 28 gündür. Bu nedenle serum FRM düzeyi 1-3 haftalık periyottaki ortalama glukoz düzeyini yansıtır. 51 Albümin düşüklüğü ile giden protein kaybettiren enteropati, nefrotik sendrom gibi hastalıklarda yaşam döngüsü hızlı olacağından FRM değeri yanlış düşük ölçülebilir. Ayrıca gebelikte hemodilüsyona bağlı olarak da FRM düzeyinin azalabileceği gösterilmiştir. 52 Serum FRM düzeyi, kısa dönemlik glukoz değişimini yansıttığından HbA1c ye oranla daha fazla değişkenlik gösterir. 53 FRM ölçümünde çeşitli metodlar mevcuttur; HbA1c ye oranla daha ucuz ve kolaydır. FRM konsantrasyonu ile HbA1c ve açlık glukozu arasında korelasyon mevcuttur. 54 FRM değerinin standart referans aralığı bulunmamaktadır. Hastanın yaşı, cinsiyeti, ırkı, albümin düzeyi ve ölçüm metoduna göre değişiklik gösterebilmektedir. 54 Bazı araştırmacılar GDM tanısında FRM nin oral glukoz tolerans testine alternatif olabileceğini ve HbA1c den daha kesin bir belirteç olduğunu savunmaktadır. 55 Klinik pratikte gebelik, eritrosit hastalıkları ve hemoglobinopati gibi durumlar dışında FRM çok sık kullanılmaz. Gebelikte hızla tedavi değişimi gerektiği durumlarda kısa süreli glukoz izlemini yansıttığı için bakılması önerilmektedir. 53 Gestasyonel Diabetes Mellitus Tedavisi Tedavide amaç, GDM nin erken tanınarak, efektif tedavi ve takibi ile maternal ve neonatal morbiditeyi azaltmaktır. 56,37 GDM başlıca tedavisi dengeli, düzenli beslenme (diyet) ve egzersizdir. 56,37 Diyet ve egzersizin yetersiz olduğu durumlarda medikal tedavi başlanabilir. Aşağıda GDM tedavisi ilkeleri özetlenmiştir. 23

a) Diyet: GDM tanısı almış bütün gebeler uzman diyetisyenler tarafından değerlendirilmelidir. ADA kriterlerine göre diyet tedavisinin amacı; normoglisemi sağlamak, ketozis gelişimini önlemek, BKİ ye göre yeterli kilo alımını sağlamak ve fetal iyilik haline katkıda bulunmaktır. 57 Klinik pratikte gebelik boyunca ideal kiloda olan kişilerin günlük kalori ihtiyacı 30 kcal/kg/gün dür. Fazla kilolu gebeler için kalori ihtiyacı 22-25 kcal/kg/gün iken; obez gebeler için günlük kalori ihtiyacı 12-14 kcal/kg/gün olarak önerilmektedir. Günlük total kalorinin %20 si proteinlerden, %40 ı yağlardan, %40 ı karbonhidrattan oluşmalıdır. 58,59 Günlük alınan karbonhidrat miktarı kısıtlanırsa postprandiyal glukoz yükselmeleri engellenebilir. 60,61 Ancak gebelikte kilo kaybı önerilmemektedir; 6 bu nedenle agresif kalori kısıtlamasına gidilmemelidir. Açlık durumunda gelişebilecek ketonemi, bebekte IQ seviyesinde azalmaya ve psikomotor gelişimde gerilemeye yol açabilir. Sabah açlık keton seviyesi ölçümü ile hipokalorik ya da karbonhidrattan kısıtlı diyetin düzeyi belirlenebilir. 20 Maternal obezite, gebelikte glukoz toleransını kötüleştirmektedir. Ayrıca GDM ve obezite birlikteliği preeklampsi ve abartılı fetal kilo artışı ile ilişkilidir. Hem GDM hem de obezite birlikteliği tek başına GDM veya obezite varlığından daha fazla oranda morbidite üzerine etkilidir. Ancak yine de gebelikteki kilo kaybı obez hastalar için tartışmalıdır. 55,62,64 b) Egzersiz: Egzersizle kas kitlesinin arttırılması sonucu iyi glisemik kontrol ile hem açlık hem de tokluk glukoz düzeylerinin azalması sağlanabilir. Bu durum egzersizin dokularda insülin sensitivitesini arttırmasıyla ilişkilidir. 50 Egzersizin GDM tedavisindeki rolü geçmişten beri tartışma konusudur. Bisiklet bazlı egzersizlerin fetal bradikardi ile ilişkili olabileceği belirtilmiştir. 65 Üst beden ergometrik egzersizleri ve yatarak bisiklet çevirme gibi hareketler gebelerde güvenli aerobik hareketler olduğu görüşü savunulmaktadır. Ek olarak gebelere aerobik sırasında uterus palpasyonu öğretilmeli; eğer kontraksiyon gelişirse egzersizi sonlandırmaları gerektiği açısından bilgilendirilmelidir. 20 c) Medikal tedavi: Diyet ve egzersiz ile normoglisemik durum sağlanamıyorsa antidiyabetik ajanlar tedaviye eklenmelidir. Gebelikte kullanılabilecek antidiyabetik ajanlar insülindir. Her ne kadar bazı araştırıcılar bazı seçilmiş oral antidiyabetiklerin (metformin ve glyburid) kullanılması yönünde önerilerde bulunuyorsa da ülkemizde gebelikte oral antidiyabetik ilaç kullanılmamaktadır. 37 Hastaya insülin başlanması düşünüldüğünde hospitalizasyon gerekli değildir. Ancak insülin enjeksiyon tekniği ve doz ayarlamasında hata yapma riski olan, kendi kendine glukoz ölçüm takibinde sorun yaşayacak olan gebeler hastaneye yatırılarak insülin tedavisi başlanabilir. PGDM aksine 24

GDM lilerde insülin pompası kullanımı hakkında yeterli çalışma ve bilgi bulunmadığından kullanılması yaygın değildir. 4,66,67 TEMD 2013 kılavuzuna göre; PGDM liler (Tip1 ve Tip2) ile iki haftalık diyet tedavisine rağmen APG >95 mg/dl, 1.saat PG >140 mg/dl, 2.saat PG >120 mg/dl olan GDM olgularında insülin ihtiyacı yüksektir, bazal-bolus insülin tedavisi uygulanmalıdır. Açlık plazma glukozu: 105-120 mg/dl, 1.saat PPG:120-160 mg/dl ise 0,1-0,3 IU/kg/gün dozunda NPH insülin gece tek doz olarak verilebilir. Açlık plazma glukozu >120 mg/dl, 1.saat PPG >200 mg/dl ise iki doz karışım (NPH+kısa etkili) insülin konvansiyonel uygulama ile başlanabilir. Kısa etkili insülinler yemekten 30 dakika önce, hızlı-kısa etkili analog insülinler yemekle birlikte uygulanmalıdır. Haftada en az 3 gün; günde 4-7 kez yapılan SMBG sonuçlarına göre doz ayarlaması yapılmalıdır. 6,37 Diyet ve egzersiz ile ılımlı hiperglisemi olmasına rağmen karın çevresi artmış fetusa (3 trimesterde >75. persentilde olması) sahip olan gebeler; makrozomi riskini azaltmak amacıyla insülin ile tedavi edilebilir. 68 GDM tedavisinde kullanılan insülin preparatının en az immunojenik olanının seçilmesi gerekmektedir. İmmunojenik etkisi en az olan human regüler insülindir. Diğer kısa etkili lispro, aspart ve glulisine insülin analogları human regüler insüline benzer immünojenik etkiye sahiptir ancak sadece lispro ve aspart insülin analoglarının gebelikte kullanımı araştırılmış ve daha kabul edilebilir güvenlikte oldukları, plasentadan daha az geçtiği, teratojen etkilerinin olmadığı ortaya konulmuştur. Uzun etkili insülin analoglarından glargine hakkında gebelerde yeterli veri bulunmamaktadır. 69,70 Yüksek mitogenik aktiviteli olması nedeniyle önerilmemektedir. Detemir insülin, gebelikte kullanımı FDA onayı almış uzun etkili analogdur. Yapılan araştırmalarda detemir insülinin etkili olduğu, NPH insüline kıyasla açlık glukozunu daha sık düşürdüğü, A1C üzerinde noninferior etkili olduğu gösterilmiştir. 71 Ancak yine de yaygın kullanılan NPH insülindir. 69,70 ACOG (American Collage of Obstetricians and Gynecologists: Amerikan Obstetrisyen ve Jinekologlar Birliği) tarafından gestasyon döneminde oral antidiyabetiklerin kullanılabileceği savunulmuş ancak ADA ve FDA tarafından onaylanmamıştır. 72 GDM tedavisinde oral antidiyabetikler içerisinde en fazla önerilen ve en sık kullanılan ajan gliburiddir. Ilımlı hiperglisemiye sahip gliburid kullanan gebelerde yapılan çalışmalarda neonatal hipoglisemi ya da kongenital anomali riskinde artış görülmemiştir. 73,74,75 Ancak yapılan çalışmalarda hasta sayısı oldukça azdır. Daha geniş çalışmalar yapılana kadar ADA ve ACOG tarafından GDM de gliburid 25

kullanımı önerilmemektedir. 20 Bir diğer oral antidiyabetik olan metformin kullanımı ise ikinci ve üçüncü trimesterde güvenli olabilir. Tolbutamid ve klorpromid kullanımı gebelikte önerilmez. Çünkü bu ajanlar plasentayı geçerek fetal hiperinsülinemiye neden olup, makrozomi geliştirebilir ayrıca uzamış neonatal hipoglisemiye neden olabilirler. Akarbozun güvenli kullanımı hakkında yeterli çalışma mevcut değildir. Diğer ajanlar thiazolidinler, glinidler (repaglinid ve nateglinid) ile GLP-1 analoglarının gebelikte kullanımı deneylerle sınırlıdır. 76 TEMD 2013 kılavuzuna göre GDM de oral antidiyabetiklerin yeri yoktur; medikal ajan olarak insülin tercih edilmelidir. 6 Gestasyonel Diabetes Mellitus Takibi GDM li gebelerin takibinde iyi glukoz kontrolü aşağıda belirtilen hedefler çerçevesinde sağlanmalıdır. 6 Açlık ve öğün öncesi PG: 60-95 mg/dl 1.saat PPG: 100-140 mg/dl 2.saat PPG: 90-120 mg/dl HbA1c %6,5 (tercihen %6) olmalıdır. GDM tanısı olan gebelerin günde 4-7 kez evde kendi kendine kan glukoz izlemi (SMBG: Self Monitoring of Blood Glucose) yapması önerilir. Gebeler, 34.gebelik haftasına kadar her iki haftada bir; 34.gebelik haftasından sonra ise her hafta kontrole çağrılmalıdır. İki ayda bir HbA1c kontrolü yapılmalı, her trimesterde göz dibi tetkiki ve 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri ölçümü istenmelidir. Gebelerde PPG takibinde postabsorbtif dönem göstergesi 1.saat tercih edilmelidir. 6 32. gebelik haftasından itibaren non-stres test (NST) yapılmalıdır. 1,6 Doğumun tercihen vaginal yolla, 38.-42. gebelik haftasında gerçekleştirilmesi önerilir. Doğumla birlikte insülin ihtiyacı azalır, bu nedenle tedavi gebelik öncesi değerler göz önüne alınarak yeniden düzenlenmelidir. Laktasyon; doğum sonrası mümkün olan en kısa sürede başlamalı, günlük enerji ihtiyacında karbonhidrat miktarı 50gr/gün arttırılmalıdır. Doğum sonrasında hiperglisemisi düzelmeyen GDM olgularında laktasyon devam ettiği sürece insülin tedavisine devam edilmelidir. 6,37 GDM de 5 yıl sonra Tip 2 DM geliştirme riskinde tanı sırasındaki yaş, tanı anındaki glisemi düzeyi, obezite ve geçmiş GDM öyküsü önemlidir. Bu nedenle GDM ye sahip kişiler 26

doğum sonrası 6 hafta ile 6 ay arasında 75gr OGTT yapılarak Tip2 DM açısından taranmalıdır. Ayrıca her 3 yılda bir karbonhidrat intoleransı açısından tarama yapılması önerilmektedir. 20,34 Gestasyonel Diabetes Mellitusta Glisemik Değişkenliklerin Önemi ve Tanı Yöntemleri Glisemik değişkenlik, gün içerisinde hiperglisemi ve hipoglisemi epizodları yaşanması anlamına gelmektedir. Bu dalgalanmaya en fazla katkıda bulunan postprandiyal glisemi düzeyidir. 61,77 Glukoz düzeyinde oluşan dalgalanmalar, diyabet komplikasyonları gelişmesi açısından risk faktörüdür. 14,78 Ayrıca glisemi düzeyinde yaşanan dalgalanmalar, kronik stabil hiperglisemiden daha fazla ve belirgin diyabet komplikasyonu geliştirme riskine sahiptir. 78 Glisemik dalgalanmalar iki önemli mekanizma ile diyabet komplikasyonlarının ortaya çıkmasına neden olur. Bunlar protein glikozilasyonu ile ortaya çıkan ileri glikozillenme son ürünlerinin (AGE) aşırı üretimi ve oksitadif strestir. 14,77 Plazma glukoz düzeyindeki dalgalanmalar serbest radikallerin artmasına neden olmaktadır. Reaktif oksijen ürünleri (ROS) ve oksidatif stres, hiperglisemi durumunda daha da artmaktadır. Yapılan birçok çalışma, oksidatif stres ile diyabet komplikasyonu gelişmesi arasında kuvvetli bir bağ olduğunu göstermiştir. 79 Hiperglisemi durumunda; mitokondial elektron zinciri tarafından superoksit aşırı üretimi meydana gelmektedir. Böylece zararlı kaskadlar olan polyol yolağı aktivasyonu, heksokinaz yolağı aktivasyonu, nuklear faktör- B ve protein kinaz C aktivasyonu ile ileri glikozilasyon sonucu oluşan son ürünlerin artışı ortaya çıkmaktadır. 77 Bu aktivasyonlar, glisemik dalgalanma varlığında, stabil kronik hiperglisemik duruma kıyasla daha belirgin hale gelmektedir. 77 Yolakların abartılı aktive olması sonucu açığa çıkan serbest radikaller (ROS) patolojik yollardan endotel disfonksiyonuna neden olarak doku hasarını tetikler ve diyabetin komplikasyonlarının özellikle de mikrovasküler komplikasyonlarının ortaya çıkmasına neden olur. 12,80 Ayrıca bu yolakların aktivasyonu ile hiperglisemi normale dönse bile hiperglisemik hafıza yı oluşturan proinflamatuar genlerin ekpresyonu oluşur. 77 İn vitro çalışmalarda, umblikal ven endotel hücrelerinin farklı glukoz konsantrasyonunda 14 gün bekletildiğinde gelişen apoptoz oranları incelenmiş, 5 ile 20 mmol (90-360 mg/dl) düzeyinde dalgalanmalar gösteren ortamda bırakılan hücrelerdeki apoptozun, sabit 20 mmol lük (360mg/dL) hiperglisemik ortamda bırakılanlara oranla daha fazla olduğu saptanmıştır. 79 Bu durum ROS artışı ile ve buna bağlı olarak Protein kinaz C nin indüklediği Nikotinamid Adenin Dinükleotid Fosfat (NADPH)-oksidaz artışı ile ilişkili olabilir. Glukoz arttığında mitokondriden reaktif oksijen ürünü (ROS) artar. ROS artınca nükleusta PARP artışına bağlı hiperglisemik hafızanın gelişmesi sağlanır. Ayrıca Gliseraldehid Dehidrogenaz (GAPDH) artınca polyol yolağı 27

aktivasyonu, heksamin yolağı aktivasyonu, Proein Kinaz C aktivasyonu artışı ile metilglioksal artışı ortaya çıkar. İleri glikozilasyon son ürünü ve Nükleer Faktör Kappa B artışı meydana gelerek doku hasarına neden olur. 77 Aşağıda Şekil-2 de hipergliseminin tetiklediği oksidatif stres ve sellüler hasar patofizyolojisi gösterilmiştir. Şekil-2: Hipergliseminin neden olduğu oksidatif stres ve sellüler hasar patofizyolojisi 77 Kötü kontrollü kan glukoz seviyesinin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar ile korelasyon gösterdiği iyi bilinmektedir. Özellikle postprandial hiperglisemi düzeyi, makrovasküler komplikasyon ve kardiyovasküler hastalık gelişimi açısından risk faktörüdür. 13,80 Diyabetlilerde glisemik dalgalanmaların engellenmesi ile hastalık komplikasyonlarının ortaya çıkması engellenebilir. 81 Glisemik dalgalanmalarının daha belirgin olmasına neden olan başka ek faktörler de bulunmaktadır. Bu dalgalanmaların meydana gelmesi ve abartılı bir şekilde kendini göstermesinde en önemli etkenlerin başında; pankreas beta hücre defekti gelmektedir. Başka bir deyişle beta hücre fonksiyonunda azalma; postprandiyal glisemik dalgalanmanın daha keskin olma nedenidir. Yaş ve BKİ de glisemik değişkenliği etkileyen diğer önemli faktörlerdendir. İleri yaş ile birlikte beta hücre defekti gelişebilmekte ve ortaya çıkan glisemik dalgalanmalarla birlikte diyabet komplikasyonları ortaya çıkmaktadır. Hiperglisemik dalgalanmanın neden olduğu oksidatif strese, dislipidemi özellikle de hipertrigliseridemi ek olarak katkı sağlar ve vasküler hasarın artmasına neden olur. Beta hücrelerinde progresif olarak fonksiyon azalması; başta karaciğer ve böbrek olmak üzere çoklu organ bozukluğuna, yağ kitlesinde azalmaya ve otonom nöropatiye yol açmaktadır. İleri yaşta ortaya çıkan kognitif bozukluklar, demans, tedavi uyumsuzluğu ve polifarmasi de yine 28

glisemik dalgalanmaları arttırıcı faktörler arasında yer almaktadır. Glisemik değişkenliğin artmasına neden olan bu faktörler aşağıda özetlenmiştir. 79 Azalmış pankreas beta hücre fonksiyonu Dislipidemi İleri yaş, artmış BKİ Karaciğer yetmezliği ve renal yetersizlik Azalmış yağ kitlesi Otonom nöropati Antidiyabetik ilaçlar, polifarmasi ve tedaviye yetersiz uyum Kognitif bozukluklar, demans Glisemik indeksi yüksek besin tüketimi ve yemek saati düzensizliği Fiziksel inaktivite Glukoz düzeyindeki değişkenlikler ile maternal ve fetal sağkalım arasında korelasyon bilinmekle beraber bu konu üzerinde yeterli bilgi ve çalışma bulunmamaktadır. 12 Ayrıca glisemik değişkenliğinin fetal komplikasyonlar üzerine etkisi bilinse de dalgalanmaları direkt olarak yansıtan bir gösterge bulunmamaktadır. 13 Günümüzde klinik pratikte glukoz ortalaması A1C ve FRM ölçümü ile değerlendirilmektedir. Ancak A1C; kısa süreli glukoz dalgalanmalarını göstermez. Ayrıca postprandiyal hiperglisemi ile açık hiperglisemisini ayrı olarak yansıtmaz. Gün içinde hiperglisemi ve hipoglisemi ile seyreden kötü kontrollü diyabette A1C normal (<%7) olarak saptanabilir. Çünkü A1C; açlık ve tokluk glisemilerinin ortalamasıdır. 82 Diyabette Kontrol ve Komplikasyon Çalışmasında (DCCT: Diabetes Control and Complications Trial) Tip1 DM liler, yoğun tedavi ve konvansiyonel tedavi verilen olmak üzere 2 gruba ayrılmış, aynı A1C düzeyinde olanlardan yoğun tedavi alan grupta, diğerine oranla retinopati oranının yaklaşık %50 daha az olduğu görülmüştür. Bu durumun daha yoğun tedavi alan hastaların gün içerisinde daha az glisemik dalgalanma yaşamasından kaynaklandığı bildirilmiştir. 83 Ne A1C ne de FRM glisemik değişkenliğin sensitif bir göstergesi değildir. Bu göstergelere ek olarak daha sensitif bir belirteçe ihtiyaç duyulmaktadır. Yapılan çalışmalarda 1,5-AG nin kısa süreli glisemik kontrolü ve postpransiyal hiperglisemiyi daha iyi yansıttığı belirtilmiştir. 82 1,5-AG, diyetle alınan ve altı karbonlu bir monosakkariddir. Normal insan serumunun bir komponentidir. 84 Günlük glisemik değişkenliğin göstergesi olarak kullanılan alternatif bir belirteçtir. 1,5-AG ilk kez 1888 yılında bitkilerde keşfedilmiştir. 84 İnsanlarda ise ilk defa 1972 29

yılında tanımlanmıştır. 1981 yılında ilk kez Akanuma ve ark. tarafından diyabetik hastalarda 1,5-AG serum konsantrasyonun azaldığı fark edilmiştir. 85 FDA tarafından 2003 yılında glisemik kontrolün kısa dönem belirteci olarak onay almıştır. 84 Normal glisemik aralıkta 1,5-AG nin %99 u proksimal renal tubuluslardan filtre ve reabsorbe edilir. Vücuda alımı ve üriner ekskresyonu arasında güçlü bir denge olduğundan serum konsantrasyon düzeyi oldukça stabildir. Renal absorbsiyonu, glukoz tarafından yarışmalı olarak inhibe edilir. Yirmi dört saatlik zaman içerisinde glukoz düzeyi, ekskresyon eşik değeri olan 180 mg/dl aşıldığında, glukoz, 1,5-AG ile yarışmalı inhibisyona girer ve 1,5-AG nin üriner atılımı artar, serum konsantrasyon düzeyi düşer. 86,87 Glukoz düzeyi normal sınıra geldiğinde; 1,5-AG reabsorbsiyonu artar; serum seviyesi normal aralığa döner. 7 1,5-AG kısa dönem (1-2 haftalık) ortalama glukoz düzeylerini ve glisemik dalgalanmayı yansıtırken; A1C 2-3 aylık, FRM ise 1-2 haftalık ortalama glukoz düzeyini yansıtır. Düşük serum 1,5-AG seviyesi dolaşımdaki glukoz seviyesinin yüksekliğini ve glukozüri varlığını yansıtır. 10 1,5-AG; postprandial glisemik dalgalanmaları A1C den daha iyi yansıtmaktadır. Ancak 1,5-AG nin tek başına glisemik kontrol ya da diyabetin komplikasyonlarını tespit edebileceğine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle klinik pratikte 1,5-AG sık kullanılmamaktadır. 8,9 Yapılan birçok çalışmada glukoz düzeyinde özellikle postprandiyal dönemde olan dalgalanmaların, diyabetin makrovasküler komplikasyon gelişimi ile korele olduğu görülmüştür. Ancak ne A1C nin ne de FRM nin glisemik dalgalanmaların iyi bir belirteci olmadığı ortaya konulmuştur. En sık kullanılan A1C ve FRM ancak uzun dönemdeki ortalama glukoz düzeyini yansıtabilir, hiperglisemik dalgalanmalar hipoglisemi ile dengelenebileceğinden glisemik dalgalanmaları yansıtmazlar. 13 1,5-AG normal değeri 12-40 µg/ml dir. Serum konsantrasyonu 10 µg/ml ise ortalama postprandiyal kan glukozu 185 mg/dl dir. 10 µg/ml üzerindeki ölçümlerde ise glukoz düzeyi 180 mg/dl nin altındadır. 1,5-AG, A1C nin doğru ölçülemeyeceği hemoglobinopati ve diğer anemi durumlarında, kısa dönemli glisemik kontrolün ve dalgalanmaların varlığı hakkında bilgi verebilir. 1,5-AG ölçümünün gestasyon döneminde kullanımı tartışmalıdır. Gebelikte böbrekte meydana gelen fizyolojik değişiklikler ve diğer hemodinamik değişiklikler nedeniyle yapılan bazı çalışmalarda 1,5-AG düzeyinin normalden farklı çıkacağı için kullanılması önerilmemektedir. 11 Ayrıca sağlıklı populasyonda 1,5-AG düzeyi kadınlarda erkeklere oranla daha düşük saptanabilir. Bunun nedeni olarak da renal fonksiyonlardaki fizyolojik değişkenlikler gösterilmiştir. 88 Hastaya iyi tedavi düzenlenmesi için yalnızca açlık glisemi ve tokluk glisemi düzeyi değil, gün içerisinde yaşanan hipoglisemi ataklarını ve postprandiyal hiperglisemi düzeyini 30

belirlemek gerekli ve önemlidir. Çünkü glisemik dalgalanmaların engellenmesi ile diyabet komplikasyonlarının ortaya çıkması önlenebilir. 1970-1980 yıllarında kendi kendine glukoz izlemi yönteminin (SMBG: Self Monitoring of Blood Glucose) klinik kullanıma girmesi ile diyabetlilerde glisemi takibi sağlanmış; yemek seçimi, fiziksel aktivite ve medikal tedavinin glisemik kontrol üzerindeki etkinliği hakkında daha fazla bilgi sahibi olunmuştur. SMBG ile hastalarda, eğer varsa hiperglisemi ve hipoglisemi farkındalığı sağlanarak yaşam tarzı değişiklikleri yapmaları sağlanır. SMBG yapılmasının glisemik kontrol üzerindeki etkisini araştıran birçok çalışma yapılmıştır. İskoçya da Tip1 DM lilerde sık aralıklarla yapılan SMBG nin; A1C seviyesinde azalma ile korelasyon gösterdiği saptanmıştır. 81 Kendi kendine glukoz ölçümü yapmak için parmak ucu lanset yardımıyla delinir, otomatik cihazın tek kullanımlık kan şeker ölçüm çubuğuna küçük bir damla kan örneği damlatılır ve ölçüm çubuğu otomatik cihaza bağlanır. Cihaz içerisinde glukoz oksidaz enzimi ile otomatik olarak kan glukozu ölçülür ve glukometre monitörüne belli bir süre içerisinde sonuç yansır. SMBG ölçüm sıklığı hastadan hastaya farklılık gösterir. İnsülin kullanan hastaların günde 4 defa; genellikle sabah açlık, yemeklerden önce ve yatmadan önce glukoz düzeylerini ölçmeleri önerilmektedir. İnsülin tedavisi altındaki Tip1 ve Tip2 DM lilerde glisemik kontrolü ile SMBG sıklığı arasında pozitif korelasyon mevcuttur. 81 Glisemik kontrolü sağlamak ve gebeliği sorunsuz tamamlamak için GDM ye sahip kadınların haftada en az 3 gün ve günde 4-7 kez öğün öncesi, postprandiyal ve gece SBMG yapması önerilir. 6 Yapılan çalışmalar klinik pratikte SMBG kullanımın az olduğunu göstermektedir. Hastaların hekimler tarafından SMBG yönünden daha sıkı eğitilmesi ve bilgilendirilmesi gerekmektedir. Ancak SMBG nin tedavi değerlendirilmesinde bazı kısıtlamalar mevcuttur. Bunlar; hastaların ölçüm tekniğini anlayamaması ve başaramaması, hekimlerin SMBG yapılması için yeterli teşvikte bulunmaması, hastaların parmak ucunda sürekli kan alınması nedeniyle rahatsızlık hissi duyması ve SMBG ölçümünün doğru zamanlamada yapılmaması olarak sayılabilir. 89 Ayrıca SMBG ile ölçülen glukoz düzeyleri her zaman doğruyu yansıtmayabilir. Bunun nedeni olarak da kapiller örneklerde arteryel ve venöz kanın karışımı gösterilebilir. 90 SMBG deki bu sınırlamalar nedeniyle diyabetiklerde kan glukoz düzeylerindeki değişimleri doğru olarak yansıtacak yöntemlere ihtiyaç duyulmaktadır. Glisemik değişkenliğin belirteçlerinden biri ortalama glukoz dalgalanma amplitüdüdür (MAGE: Mean Amplitude of Glucose Excursions). Ancak MAGE, klinik pratikte sık kullanılabilen bir ölçüm değildir. 15 Glukoz düzeyinde birbiri ardına gelen en yüksek pik değeri 31

ile en düşük dip değeri arasındaki aritmetik ortalama ile hesaplanır. MAGE hem sürekli glukoz monitör sistemi (CGMS: Continuos Monitoring of Blood Glucose) ile otomatik olarak hem de SMBG ölçümleri kullanılarak özel formül ile hesaplanabilir. 83 Glisemik değişkenliği gösteren birçok başka parametre de bulunmaktadır. M-value, Continuous Overlapping Net Glycemic Action (CONGA: Sürekli Çakışan Net Glisemik Olay), Mean of Daily Differences (MODD: Günlük Ortalama Değişiklik) ve Mean Absolute Difference (MAD: Ortalama mutlak değişkenlik) glisemik değişkenlik göstergesi olan parametreler olarak olarak gösterilebilir. 79 MAD% (mean absolute difference) değeri, günlük ortalama glukoz düzeyleri arasındaki dalgalanmaları gösteren bir parametredir. İyi glisemik kontrol sağlanması için MAD% değerinin <%28 in altında olması idealdir. Glisemik dalgalanmaları yansıtan en iyi parametrelerden biridir. 91 M- value; ideal bazal glukoz değerlerine göre ortaya çıkan glisemik değişkenlikleri yansıtmakla birlikte, ortalama glukoz düzeyini de yansıtabilir. MAGE geniş glisemik değişkenlikleri daha iyi gösterirken, CONGA gün içerisinde ortaya çıkan glisemik değişkenliği yansıtmaktadır. CONGA hesaplaması yapılabilmesi için CGM ihtiyacı vardır; SBMG ölçümleri ile hesaplanamaz. MODD ve MAD değeri ise günler arasındaki glisemik değişkenliği gösteren parametrelerdir. 79 Belirteçlerin hepsi aşağıda Tablo-4 te gösterildiği gibi günlük pratikte kullanılmayan matematiksel formüllerle hesaplanabilir. Tablo-4: Glisemik değişkenliklerin matematiksel formülleri 32

SMBG ile semptomatik hipoglisemi ve hiperglisemi belirlenebilir ancak bilinmesi gerekir ki çoğu hipoglisemi ve hiperglisemi değişkenlikleri asemptomatiktir ve bu durum SMBG ile gözden kaçabilir. 15 Glisemik dalgalanma amplitüdünün belirlenmesinde kullanılan en ideal yöntem sürekli glukoz monitörizasyonu yöntemidir (CGMS: Continuous Glucose Monitoring System). 16 İnsan hayatı boyunca kan glukoz seviyesi günlük her dakika değişim gösterir. Diyabette kan glukozunun günlük kontrolü amacıyla glukometre kullanılır ancak bu yöntemle sadece bakıldığı andaki glukoz seviyesi belirlenebilir. CGMS ile gün içerisindeki tüm glukoz dalgalanmaları tespit edilebilir. 15 Böylece hastalarda diyet, egzersiz ve mevcut medikal tedavinin glukoz düzeyleri üzerindeki etkisi hakkında bilgi sahibi olunabilir. 16 İki çeşit CGMS yöntemi bulunmaktadır. 1- Profesyonel CGMS: Diyabetlileri tedavi ve takip eden hekimler için retrospektif veri dökümü yapan yöntemdir. Hızlı ve kolay kullanımı mevcuttur. Hasta açısından rahat tolere edilebilir. Profesyonel CGMS kullanımı personel CGMS kullanımına göre çok daha basittir ve avantaj olarak hipoglisemi ya da hiperglisemi durumunda alarm vermez; bu nedenle veriler hastanın davranışından etkilenmez. 15 2- Personel (real time) CGMS: Hastalar için düzenlenmiştir. Hiperglisemi ya da hipoglisemi durumunda alarm vererek hastaların farkındalığını arttırır, yaşam tarzı değişiklikleri yapmalarını sağlar. 15 CGMS uygulamasının yararlı olduğu hastalar şöyle sıralanabilir. 15 HbA1c düzeyi ile SMBG ölçümleri arasında çelişki olanlar Nokturnal hiperglisemi ya da hipoglisemiden şüphenilen hastalar Hipogliseminin asemptomatik olduğu ya da hipoglisemiden haberdar olmayan hastalar Kendi kendine glukoz izlemi uygulamasını başaramayan hastalar Gebe diyabetliler 33

Profesyonel CGM ve Personel (real time) CGM cihazları Şekil-3a ve 3b de gösterilmiştir. Şekil 3a: Profesyonel CMG cihazı Şekil 3b: Personel (real time) CGM cihazı 91 Sürekli glukoz monitorizasyonu teknolojisinde, subkutan dokuya yerleştirilerek interstisyel sıvıdan belirli aralıklarla glukoz ölçümüne yarayan sensör kullanılır. Sensör 2 adet yarı geçirgen membrandan oluşur. Bu membran glukoz oksidaz enzimi içermektedir. Glukoz ve oksijen, yarı geçirgen membranı geçip glukoz oksidaz enzimi ile reaksiyona girdiğinde H2O2 (hidrojen peroksit) ile glukonik asit açığa çıkar. Hidrojen peroksit; hidrojen peroksidaz tarafından yıkılır ve iki adet H + (hidrojen) iyonu açığa çıkar. Hidrojen iyonları CGMS için gerekli olan elektronik sinyali meydana getirir ve cihazın kaydedici parçası tarafından sinyal kaydedilir. Hidrojen iyon sinyali ile glukoz düzeyi orantılıdır. Bu sayede interstisyel sıvıdaki glukoz düzeyi tespit edilebilir. 91 Aşağıda Şekil-4 ve Şekil-5 te sensör etki yeri ve mekanizması özetlenmiştir. Şekil-4: CGM sensör etki yeri 15 34

Glukoz + oksijen H 2 O 2 Hidrojen peroksidaz Yarı geçirgen membran Glukoz oksidaz enzimi Elektrod Glukonik asit Şekil-5: CGM sensör etki mekanizması 91 2 e O 2 2H + Sürekli glukoz monitor sistemi sensörü interstisyel sıvıdaki glukoz düzeyini ölçerken, glukometre ile kapiller damardaki glukoz düzeyi ölçülebilir. İki kompartman fizyolojik özellikler açısından birbirinden farklıdır. Bu nedenle ölçümler arası farklılıklar görülebilir. Ancak CGM kullanımının klinik pratikte yeri pahalı olması ve invaziv olmasından dolayı kısıtlıdır. 17 Profesyonel CGM in 3 ayrı komponenti bulunur. Glukoz sensörü Kaydedici Sensör yerleştirme aparatı Ayrıca ek olarak kaydedicinin şarj edilmesini ve verilerin bilgisayar yazılımına yüklenmesini sağlayan doc adı verilen aparatı mevcuttur. Sürekli glukoz monitör sensörü ön kol ya da abdominal subkutan dokuya, özel yerleştirme aparatı ile takıldıktan sonra, kaydedici aparat sensöre yerleştirilir. Özel yapıştırma bantları ile cihaz sabitlenir. İdeal sensör su geçirmez, hafif ve dikkat çekmeyecek özellikte olması gerekir. Bazen hastaların cildinde yapıştırıcıya karşı hipersensitivite gelişebilir. Sürekli glukoz ölçüm sistemi cihazı takılıyken hastalara SMBG yapmaları önerilir ve elde edilem SMBG ölçümleri CGMS kalibrasyonu için kullanılır. Sürekli glukoz ölçüm sistem cihazı vücutta takılıyken hastaların günlük yaşamlarına devam etmeleri önerilir. 15 Cihaz çıkarıldıktan sonra kaydedicide bulunan veriler bilgisayarda özel yazılım programına internet bağlantısı aracılığıyla yüklenir. Veriler; sensör bilgileri, günlük detaylı glukoz ölçümleri, ortalama glukoz dalgalanmaları, günlük ve ortalama en yüksek ve en düşük glukoz düzeyi ile sınır glukoz limitinin altında ve üzerinde geçen süreden oluşur; mevcut veriler her hastaya grafikler halinde dökümante edilir. 91 Sürekli glukoz monitör sistemi ile günlük detaylı sensör bilgileri dökümante edilebilir. Günden güne olan glukoz değişimleri, gece boyu, yemek öncesi ve sonrasındaki glukoz 35

düzeyleri belirlenebilir. Yine CMG verileri cihaz hastanın üzerindeyken en yüksek ve en düşük glukoz düzeyi ile ortalama glukoz düzeyi belirlenebilir. Glukoz ölçüm sayısı sensör ölçümü olarak belirtilir. Tüm gün boyunca ortalama olarak yaklaşık 288 defa glukoz ölçümü yapılır. Cihazın takıldığı ilk gün ve çıkarıldığı gün ölçüm sayısı tam değildir. Ancak değerlendirme yapılabilmesi için ölçüm sayısının >%50 olması gerekir. Ayrıca yine CGMS yöntemi ile günlük hipoglisemi ve hiperglisemi dalgalanma sayısı da belirlenebilir. Kan şekerinin sınır olarak belirtilen değerlerin üzerinde, arasında ve altında geçen zaman ile limit değerler üzerinde ve altında kalan eğri alanı da grafikler halinde dökümante edilebilir. 91 36

MATERYAL- METOD Bu prospektif çalışmaya İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı Diyabet Polikliniği ne Ocak-Temmuz 2014 tarihleri arasında başvuran, TEMD 2013 tanı kriterleri esas alınarak GDM tanısı konulmuş 33 hasta dahil edildi. Çalışmaya katılan tüm hastalar çalışma hakkında bilgilendirildi. Her hastadan Helsinki Deklarasyonu na uygun şekilde onam alındı. Çalışma için İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Etik Kurulu ndan onay alındı. (Dosya No: 2014/399) Çalışmada kullanılan CGM cihazı, tek kullanımlık sensörü ve 1,5-AG kit alımı; İstanbul Üniversitesi Rektörlüğü Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından 44800 no lu proje olarak desteklenmiştir. Çalışma Biçimi Çalışmaya dahil edilen hastalar, çalışma yürütücüsü hekim tarafından TEMD 2013 kriterleri göz önüne alınarak 50 gr tarama OGTT ile 1.saat 180 mg/dl olan veya tarama testinde 140-180 mg/dl olan ve 100 gr OGTT ile GDM tanısı alan gebeler arasından seçildi. TEMD 2013 kılavuzu; 50 gr tarama OGTT sonrasında tanı testi amacıyla 75 gr OGTT yi önermesine rağmen, çalışmaya katılan hastaların ilk başvuru yeri kadın doğum kliniği olduğu ve GDM taraması kadın doğum hekimleri tarafından yapıldığı için hastalar, genelde iki basamaklı ve 100 gr OGTT ile tanı alanlar arasından seçildi. Vakalar; demografik özellikler, aile öyküsü, gestasyon haftası, gebelik öncesi kilo, gebelik boyunca aldığı kilo, gebelik öncesi BKİ, ek hastalık, daha önce abortus, ölü doğum ya da iri bebek öyküsü olup olmadığı açısından sorgulandı. Çalışmaya dahil edilen her hastanın fizik muayenesi çalışmayı yürüten hekim tarafından yapıldı. Hastaların arter basıncı ölçülüp, sistemik muayenesi yapılarak poliklinik dosyasına kaydedildi. Her hasta fetus muayenesi açısından bağlı bulunduğu kadın doğum kliniği ile konsülte edildi. Mevcut sonuçlar da poliklinik dosyalarına kaydedildi. Hastaların A1C, FRM, TG, HDL, LDL değerlerine poliklinik dosya kayıtlarından ulaşıldı. A1C, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Klinik Biyokimya Laboratuarında HPLC yöntemi ile, FRM ise kolorimetrik yöntem ile çalışıldı. A1C referans aralığı: %4,8-5,6 ve FRM referans aralığı: 2.0-2,8 µmol/l idi. Çalışmaya 35. gebelik haftasında olup sadece diyet tedavisi altında olan hastalar dahil edildi. Glisemi düzeyini etkileyecek infeksiyon, stres, aktif hastalık ya da başka bir endokrinopatisi olanlar ile kronik karaciğer ve böbrek hastalıklarında 1,5-AG düzeyi yanlış 37

sonuçlanacağından hepatik ve renal sorunu olan gebeler çalışma dışı bırakıldı. Aşağıda Tablo- 5 te çalışmaya dahil edilme ve dışlanma kriterleri özetlenmiştir. Çalışmaya dahil edilme kriterleri Çalışmadan dışlanma kriterleri 35. Gebelik haftasında 35. Gebelik haftasında olmak olmak TEMD 2013 kriterlerine Çalışma için onamı olmamak göre GDM tanısı almak Kronik karaciğer ve böbrek yetmezliği, infeksiyon, Çalışma için onamı olmak aktif hastalık, başka bir endokrin hastalığı olmak İnsülin tedavisi alıyor olmak Sadece diyet tedavisi altında Anemisi olmak ( Hgb 12 mg/dl) olmak Tablo-5: Çalışmaya dahil edilme ve dışlanma kriterleri Çalışmaya toplam 33 hasta dahil edildi. Dahil edilen hastalar İstanbul Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı Diyabet Polikliniği nde değerlendirilerek CGMS özellikleri anlatıldı. Hastaların kol ekstansör yüzey subkutan dokuya özel aparat yardımıyla tek kullanımlık glukoz sensörü olan Enlite Glikoz Sensör yerleştirildi. Sensörün üzerine, verileri kaydetmek amacıyla Medtronic ipro kaydedici yerleştirilerek yapıştırma bandı ile sabitlendi. Hastalara, 72 saatlik ölçüm sırasında cihaz takılan kol üzerine yatmamaları, su değdirmemeleri ve travmadan kaçınmaları bilgisi verildi. Hastalara yürütücü hekimin iletişim bilgileri verilerek beklenmeyen bir durum karşısında hekim ile iletişime geçmeleri bilgisi verildi. Ayrıca CMG veri kalibrasyonunda kullanılmak amacıyla kahvaltı, öğle ve akşam yemeği öncesi aç karnına SMBG yapmaları istendi. Hastaların CGM ile 72 saat boyunca toplam glukoz ölçüm sayısı, üç gün içerisinde en yüksek, en düşük ve ortalama glukoz düzeyi, standart sapması, glukozda günlük mutlak ortalama değişkenlik (% MAD), glukoz düzeyindeki yüksek, düşük ve toplam dalgalanma sayısı ile sınır glukoz değerleri olan 70-140 mg/dl nin altında, arasında ve üzerinde kalan zaman aralığı ile limit glukoz değeri olan 70 mg/dl ve 140 mg/dl in üstünde ve altında kalan eğri alanı (AUC-above limit, AUC-below limit) tespit edildi. İki hasta, CGM kaydı sırasında veri kaybı olması nedeniyle çalışmadan çıkarıldı. Çalışma 31 hasta ile tamamlandı. Hastalar 72 saat sonunda İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı Diyabet Polikliniği ne tekrar çağrıldı ve Medtronic ipro kaydedici ile Enlite Glukoz Sensör çıkarıldı. Medtronic ipro kaydedicideki bilgiler doc adı verilen 38

ve bilgisayar ile bağlantı kurulmasını sağlayan aparata yerleştirilerek bağlantı kablosuyla bilgisayara bağlandı. Veriler, Medtronic tarafından özel olarak düzenlenen CareLink ipro Software isimli yazılım programına internet aracılığıyla yüklendi. Yetmiş iki saat boyunca yapılan toplam glukoz ölçüm sayısı, en yüksek, en düşük ve ortalama glukoz düzeyi, standart sapması, glukozda günlük mutlak ortalama değişkenlik, glukoz düzeyindeki yüksek, düşük ve toplam dalgalanma sayısı ile sınır glukoz değerleri olan 70-140 mg/dl nin altında, arasında ve üzerinde kalan zaman aralığı, AUC above/below limit verileri grafikler halinde dökümante edildi. Sonuçlar çalışmayı yürütücü hekim tarafından değerlendirildi. Glukoz ölçümlerinde referans aralığı 70-140 mg/dl olarak belirlendiğinden kan glukoz düzeyi 1.saat >140 mg/dl olan hastalar çalışmayı yürütücü hekim tarafından polikliniğe çağrılarak tedavisi yeniden düzenlendi. Aşağıda Şekil-6 da diyet tedavisi insülin tedavisi ile değiştirilen hastanın CGM verileri ve Tablo-6 da analizde kullanılan Medtronic ipro veri tanımlamaları gösterilmiştir. 39

Şekil-6: CGMS sonrasında mevcut diyet tedavisi insülin ile değiştirilen hasta verisi. Glukoz düzeyinde yaşanan toplam, yüksek ve düşük dalgalanma sayısı, AUC-above 140 mg/dl, AUC-below 70 mg/dl ile glukoz değerinin 140mg/dL in üzerinde, 70-140 mg/dl arasında ve 70 mg/dl in altında geçen zaman dilimleri görülmekte. Hastanın üç gün içerisinde en yüksek kan glukoz düzeyi 163mg/dL. TEMD-2013 kılavuzu 1. Saat PPG 140mg/dL olduğunda insülin tedavisi başlanmasını önermektedir. 40

VERİ Sensor value Highest Lowest Average % MAD Excursions Low excursions High excursions AUC Above Limit mg/dl/day AUC Below Limit mg/dl/day Duration distribution above 140 mg/dl hh:mm-% Duration distribution within (70-140 mg/dl) hh:mm-% Duration distribution below 70 mg/dl hh:mm-% TANIMLAMASI Günlük glukoz ölçüm sayısını gösterir Gün içerisinde ölçülen en yüksek glukoz düzeyidir. Gün içerisinde ölçülen en düşük glukoz düzeyidir. Günlük ölçülen ortalama glukoz düzeyini yansıtır. Glukoz düzeyinde günlük ortalama değişimi % olarak gösteren parametredir. Gün içerisinde glukoz düzeyindeki toplam dalgalanma sayısını belirten parametredir Gün içerisinde glukoz düzeyindeki 70mg/dL den düşük dalgalanma sayısını belirten parametredir. Gün içerisinde glukoz düzeyindeki 140mg/dL den yüksek dalgalanma sayısını belirten parametredir 140 mg/dl in üzerinde geçen glukoz düzeyini mg/dl/gün olarak belirten parametredir. Sınır değer olan 140 mg/dl in üzerinde kalan eğri alanını yansıtır. 70 mg/dl in altında geçen glukoz düzeyini mg/dl/gün olarak belirten parametredir. Sınır değer olan 70 mg/dl in altında kalan eğri alanını yansıtır. 140 mg/dl in üzerinde seyreden glukoz düzey zamanını saat:dakika olarak belirten parametredir. Ayrıca glukozun 140mg/dL nin üzerinde seyrettiği toplam süreyi % olarak yansıtır. 70-140 mg/dl arasında seyreden glukoz düzeyinin zamanını saat:dakika olarak belirten parametredir. Ayrıca glukozun 70-140mg/dL arasında seyrettiği toplam süreyi % olarak yansıtır. 70 mg/dl in altında seyreden glukoz düzeyinin saat:dakika olarak belirten parametredir. Ayrıca glukozun 70 mg/dl altında seyrettiği toplam süreyi % olarak yansıtır. Tablo-6: Medtronic ipro CGM veri bilgileri ve tanımlamaları 41

Hastalar CGM cihazı çıkarıldıktan sonra doğuma kadar çalışmayı yürüten hekim tarafından haftalık kontrole çağrıldı. Sürekli glukoz monitör sistemi takıldığı gün hastalardan 1,5-AG düzeyinin belirlenmesi amacıyla brakial venden 3ml kan alınarak 4000 rpm de 15 dakika santrifüj edildi. Plazma örneği ayrıştırılarak -80 C de saklandı. Tüm katılımcıların kan örneklerinde 1,5-AG düzeyi çalışma bitiminde toplu olarak İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı Endokrinoloji Laboratuarında çalışıldı. Bu işlem için hazır kaplanmış ELISA plağı kullanıldı. ELISA (YH Biosearch Labotatory ELISA kiti) ile ölçüldü. ELISA kiti en yüksek ölçülebilen düzeyler sırasıyla 32 ng/ml idi. 80 0 C de saklanan serum örneklerinin ölçümden önce oda ısısına gelmesi sağlandı. Her bir serum örneği sulandırılmadan 40µl kuyuculara konuldu. 1,5-AG ye özgü biyotinlenmiş 40 µl anti-1,5-ag antikoru ve 50 µl streptavidin-hrp eklendi. Daha sonra 1 saat 37 0 C de inkübe edildi, ardından yıkama işlemleri gerçekleştirildi. Her kuyuya 50 µl Kromojen A ve 50 µl Kromojen B eklenmesinden sonra örnekler karanlıkta inkübasyona bırakıldı. Stop solüsyonun eklenmesinin ardından plağın absorbansı 450 nm dalga boyunda ölçüldü. Doğum eylemi gerçekleştiğinde; çalışmayı yürüten hekim tarafından hastalarla iletişime geçilerek doğum tarihi, doğum sırasındaki gestasyon haftası, doğum şekli, bebek doğum tartısı, boyu, baş çevresi, neonatal komplikasyonlar ve doğum komplikasyon bilgileri kaydedildi. Doğum yapan her gebe postpartum 6-12. haftada karbonhidrat intoleransının varolup olmadığını taramak amacıyla OGTT yapılması konusunda bilgilendirilerek poliklinik kontrolüne çağrıldı. 42

İSTATİSTİKSEL ANALİZ Çalışmada elde edilen veriler değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS versiyon 22 programı kullanıldı. Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, en düşük, en yüksek, medyan, oran ve frekans değerleri kullanıldı. Değişkenlerin dağılımı Kolmogorov Simirnov testi ile kontrol edildi. Nicel verilerin analizinde Mann-Whitney u test kullanıldı. Korelasyon analizinde Spearman korelasyon analizi kullanıldı. p değeri 0,05 ten küçük olan veriler anlamlı olarak değerlendirildi. 43

BULGULAR Çalışma, GDM tanısı almış 31 hasta ile tamamlandı. %64,5 unda ailede diyabet yükü var olan, %51,6 sı multipar olan hastaların ortalama yaşı 31,9±6,9 (20-47) yıl idi. Çalışmaya dahil edildiklerinde gebelik haftası ortalama 35,8±0,7 (35-38) haftaydı. Gebelik öncesi BKİ ortalama 26,2±5,9 (17,3-44,1) kg/m 2 olan katılımcıların gebelik boyunca kilosunda 12,2±3,5 (5-19) kg artış oldu. Hastaların obstetrik öyküleri irdelendiğinde, %16,1 inde ölü doğum öyküsü, %67,7 sinde düşük öyküsü, %3,2 sinde iri bebek öyküsü olduğu öğrenildi. Bir hastada hipertansiyon, bir hastada feokromasitoma nedeniyle operasyon öyküsü, bir hastada alerjik astım ve bir hastada kronik hepatit B taşıyıcılığı gibi birliktelikler saptandı ve bunların hiçbiri hastanın çalışmadan çıkarılmasını öngören durumlar değildi. Çalışmada izlem süresince obstetrik muayenede iki fetusta Trizomi 21 şüphesi, bir fetusta yarık damak-dudak, iki gebede polihidroamniozis, bir gebede oligohidroamniozis saptandı. Hastaların demografik özellikleri aşağıda Tablo-7 de gösterilmiştir. Medyan Min-Max Ort.±s.s n n% Çalışma katılımcı sayısı (n) 31 Yaş (yıl) 32 20-47 31,9±6,9 Ailede Dm Öyküsü Var 20 64,5% Yok 11 35,5% Varsa Kaç Kişi I 9 29,0% II 5 16,1% III 6 19,4% Gestasyon Haftası 36 35-38 35,8±0,7 Beden Kitle İndeksi (kg/m 2 ) 26,4 17,3-44,1 26,2±5,9 Boy (cm) 159 147-170 160,2±5,7 Gebelik Öncesi Kilo (kg) 66 46-110 67,0±15,0 Gebelikte Aldığı Kilo (kg) 13 5-19 12,2±3,5 Tansiyon arteryel (mmhg) Sistolik 115 100-130 114,8±7,5 Obstetrik muayene Diastolik 70 60-90 72,4±8,9 Polihidroamnios 2 6,4% Oligohidroamnios 1 3,2% Trizomi 21 şüphesi 2 6,4% Yarık damak-dudak 1 3,2% Kaçıncı Gebelik I 5 16,1% II 10 32,3% III 8 25,8% IV 3 9,7% V 4 12,9% VI 1 3,2% Daha Önce Ölü Doğum Var 5 16,1% Yok 26 83,9% Daha Önce Düşük Öyküsü Yok 21 67,7% Var 10 32,3% Daha Önce İri Bebek Öyküsü Var 1 3,2% Yok 30 96,8% Ek Hastalık Var 4 12,9% Yok 27 89,1% Tablo-7: Hastaların demografik özellikleri 44

Elli gram glukozlu tarama testi ile 1.saat glukoz düzeyi 180mg/dL veya 100 gr OGTT ile iki patolojik değer pozitif olan gebeler GDM olarak kabul edildi. Elli gram glukoz tarama testi ile dört hastada 1.saat glukoz düzeyleri >180mg/dL olduğu için 100 gr OGTT yapılmadı ve tek basamaklı tanı yöntemi ile GDM kabul edildi. Elli gram glukoz tarama testinde; 1.saat glukoz düzeyi 140-180 mg/dl olan hastalara 100gr OGTT yapıldı ve en az iki değer pozitifliği saptanan 27 hastaya GDM tanısı konuldu. Gebelerin dahil edildiği başlangıçta yapılan OGTT glukoz düzeyleri aşağıda Tablo-8 de belirtilmiştir. n:31 Medyan Min-Mak Ort.±s.s. 50 gr glukozlu tarama testi n:31 100 gr OGTT n:27 1.saat glukoz(mg/dl) 163 140-220 170,0±23,9 0.saat glukoz (mg/dl) 93 68-105 91,7±8,8 1.saat glukoz (mg/dl) 197 130-225 195,3±22,0 2.saat glukoz (mg/dl) 168 107-196 165,1±18,9 3.saat glukoz (mg/dl) 145 49-175 135,2±32,4 Tablo-8: 50gr glukozla tarama ve 100gr OGTT sonucu elde edilen glukoz düzeyleri Glisemik değişkenliklerin araştırılması amacıyla biyokimyasal belirteç olarak A1C, FRM ve 1,5-AG düzeyleri bakıldı. A1C düzeyi % 5,0±0,3 (4,4-5,8), FRM düzeyi 2,1±0,2 (1,5-2,6) µmol/l, 1,5-AG düzeyi ise 17,0±4,9 (3-27,4) ng/ml olarak ölçüldü. Ayrıca hastaların mevcut TG, LDL, HDL düzeylerine de poliklinik veri kayıtlarından ulaşıldı. Tablo-9 da çalışma hastalarının biyokimyasal belirteç verileri gösterilmiştir. n:31 Biyokimya değerleri Biyokimya Belirteçleri Medyan Min-Mak Ort.±s.s. HbA 1c (%) 5,0 4,4-5,8 5,0±0,3 Fruktozamin (µmol/l) 2,2 1,5-2,6 2,1±0,2 1,5-Anhydroglucitol (ng/ml) 15,4 3,8-27,4 17,0±4,9 Trigliserid (mg/dl) 186 86-401 204,3±72,3 HDL (mg/dl) 64 40-110 65,5±17,3 LDL (mg/dl) 164 79-230 151,5±38,7 Tablo-9: Biyokimyasal belirteç verileri 45

Hastaların hedef glukoz değerleri maksimum 140 mg/dl, minumum 70 mg/dl olarak belirlendi; günlük glisemik değişkenliklerini saptayabilmek, glukoz düzeyinin 70-140 mg/dl nin altında, arasında ve üstünde geçen zaman aralığını belirleyebilmek, glukozdaki günlük dalgalanma sayılarını belirlemek amacıyla 72 saat süreyle CGM takıldı. Ayrıca CGM veri kalibrasyonunda kullanmak üzere hastalardan günde 3 kez SMBG yapması istendi. Yetmiş iki saat boyunca glukoz ölçüm sayısı 788,8±46,5 (604-848) idi. Üç gün boyunca en yüksek glukoz düzeyi ortalaması 131,1±22,5 (99-185) mg/dl, en düşük glukoz düzeyi ortalaması 54,7±11,6 (40-88) mg/dl, üç günlük ortalama glukoz düzeyinin ortalaması ise 86,1±10,3 (72-117) mg/dl olarak bulundu. Günlük glukoz değişiminin belirteci olan üç günlük ortalama %MAD değerinin ortalaması %6,7±3,1 (2,0-15,8) idi. Glukoz düzeyindeki dalgalanma sayısının ortalaması 5,8±3,6 (1-16), glukozdaki yüksek dalgalanma sayısı ortalaması 0,9±1,9 (0-7) iken; düşük dalgalanma sayısının ortalaması 4,8±3,6 (0-13) idi. Ayrıca kan glukoz düzeyinin 70 mg dl nin altında geçen zaman yüzdesi ortalaması %15,9±14,2 (min.%0-%46), glukoz düzeyinin 70-140 mg/dl arasında geçen zaman yüzdesi ortalama %82,8±13,7 (%54-%99) ve kan glukoz düzeyinin 140mg/dL nin üzerinde geçen zaman yüzdesi ortalaması ise %1,4±3,2 (%0-%14) idi. Kalibrasyon için kullanılan SMBG ile ölçülen glukoz değerlerinin ortalaması 82,9±10,2 (54,8-110,1) mg/dl idi. Aşağıda Tablo-10 da çalışma grubunun CGMS verilerinin ortalama düzeyleri özetlenmiştir. n:31 Medyan Min-Mak Ort.±s.s. Sensor ölçüm sayısı 800 604-848 788,8±46,5 Üç gün içerisinde ölçülen en yüksek glukoz düzeyi (mg/dl) 127 99-185 131,1±22,5 Üç gün içerisinde ölçülen en düşük glukoz düzeyi (mg/dl) 52 40-88 54,7±11,6 Üç günlük ortalama glukoz düzeyi (mg/dl) 85 72-117 86,1±10,3 SD 14 9-28 14,9±4,4 MAD % 5,8 2,0-15,8 6,7±3,1 Glukoz düzeyinde yaşanan toplam dalgalanma sayısı 6 1-16 5,8±3,6 Glukoz düzeyinde yaşanan toplam yüksek dalgalanma sayısı 0 0-7 0,9±1,9 Glukoz düzeyinde yaşanan toplam düşük dalgalanma sayısı 4 0-13 4,8±3,6 AUC Above-140 mg/dl 0,0 0,0-1,5 0,2±0,4 AUC Below-70 mg/dl 1,0 0,0-3,7 1,3±1,2 Glukozun üç gün boyunca 140 mg/dl in üzerinde seyrettiği toplam 0 0-14 1,4±3,2 zaman (%) Glukozun üç gün boyunca 70-140 mg/dl in arasında seyrettiği 86 54-99 82,8±13,7 toplam zaman (%) Glukozun üç gün boyunca 70 mg/dl in altında seyrettiği toplam 12 0-46 15,9±14,2 zaman (%) SMBG ile ölçülen ortalama glukoz 81,5 54,8-110,1 82,9±10,2 Tablo-10: CGMS ve SMBG verilerinin ortalama düzeyleri 46

Aşağıda Şekil 7 de CGMS ve SMBG ile izlemde 3 günlük ortalama glukoz ölçüm sayısı ile ortalama glukoz düzeyi ve aralarındaki korelasyon bulguları grafik olarak gösterilmiştir. 1000 800 600 400 200 CGMS ve SMBG ile 3 günlük izlem boyunca yapılan glukoz ölçüm sayısı 0 788,8±46,5 CGMS ve SMBG ile ölçülen 3 günlük ortalama glukoz ölçüm sayısı 9 100 90 80 70 60 50 CGMS ve SMBG ile 3 günlük izlem boyunca ölçülen ortalama glukoz düzeyi (mg/dl) 86,1±10,3 r: 0,767 p<0,001 82,9±10,2 CGMS ve SMBG ile ölçülen 3 günlük ortalama glukoz düzeyi (mg/dl) CGMS SMBG CGMS SMBG Şekil-7: CGMS ve SMBG ile ölçülen 3 günlük ortalama glukoz ölçüm sayısı ve ortalama glukoz düzeyi grafiği Aşağıda Şekil-8 de CGMS uygulamasında glisemik değişkenliğin normal ve hedef dışı düzeylerde kalma zamanı(%) grafik olarak gösterilmiştir. Şekil-8: CGMS ile ölçülen 3 gün boyunca glukozun hedef değerler olan 70-140 mg/dl arasında, 70mg/dL altında ve 140 mg /dl üzerinde geçen zaman yüzdesi oranı 47

Çalışma sonunda CGMS verileri incelenen hastalardan üçünün glukoz düzeyi 1.saatte 140 mg/dl in üzerinde saptandı ve insülin tedavisi başlanmak istendi. Bir hasta insülin kullanımını kabul etmeyerek diyet tedavisine devam ederken iki hastada bazal-bolus insülin tedavisine geçildi. Diğer 28 hastada mevcut diyet tedavisi devam edildi. Aşağıda Şekil-9 de tedavi değişikliği yapılan veya diyetle takip edilen hastaların yüzde oran grafiği gösterilmiştir. %6,4 n:2 %3,2 n:1 %90,4 n:28 DİYET İNSÜLİNE GEÇİLEN İNSÜLİN KABUL ETMEYİP DİYETLE DEVAM Şekil-9: İzlemde diyet ve insülin ihtiyacı olan hastaların sayısı ve yüzdesi Doğum tarihine dek izlenen hastaların doğum zamanı, doğum şekli ve bebek verileri doğum sonrası hastalar ile iletişime geçilerek kaydedildi. 14 hasta (%45,2) normal vaginal yolla doğum yaparken; 17 hasta (%54,8) sezaryan ile doğum yaptı. Bebek doğum ağırlığı ortalama 3142,9± 366,2 (2390-3800)gr idi. Bebek doğum boyu ortalama 47,7±2,6 (42-53)cm; bebek baş çevresi ortalaması ise 34,3±1,3 (32-38)cm idi. On üç bebekte yenidoğan sarılığı, birinde uzamış sarılık mevcuttu. İki bebekte doğum sonrası solunum sıkıntısı oluştu. Bu bebeklerden birinde yarık damak-dudak defekti mevcuttu. Bebeklerin hiçbirinde neonatal hipoglisemi saptanmadı. Bebeklerin birinde doğum sırasında göz enfeksiyonu mevcuttu. Uzamış sarılığı olan bir bebekte ise safra kesesi atrezisi şüphesi vardı. Aşağıda Tablo-11 de doğum ve bebek verileri belirtilmiştir. n:31 Medyan Min-Mak Ort.±s.s n n% Bebek Doğum Ağırlığı (gr) 3190 2390-3800 3142,9±366,2 Bebek Doğum Boyu (cm) 48 42-53 47,7±2,6 Bebek Baş Çevresi (cm) 34 32-38 34,3±1,3 Doğum Şekli Normal 14 45,2% Sezeryan 17 54,8% Uzamış Sarılık 1 3,2% İkter Yenidoğan Sarılığı 13 41,9% Yok 17 54,8% Solunum Sıkıntısı Var 2 6,5% Yok 29 93,5% Diğer neonatal Komplikasyonlar Safra kesesi atrezisi 1 3,2% Göz enfeksiyonu 1 3,2% Neonatal hipoglisemi 0 0% Tablo-11: Doğum sonrası bebek verileri ve ortalama değerler 48

Biyokimyasal Belirteçler ile CGMS Verileri Korelasyon Bulguları Glisemik dalgalanma parametreleri ile biyokimyasal belirteçlerin korelasyonu yönünden değerlendirilme yapıldı. HbA1c ile CGMS verileri olan; %MAD, glukozda üç gün içerisinde toplam, yüksek ve düşük dalgalanma sayısı, AUC above-140, AUC-below 70, glukoz düzeyinin 3 gün içerisinde 140 mg/dl üzerinde, altında ve 70-140 mg/dl arasında geçen süre yüzdesi ile üç gün içerisinde ölçülen en yüksek, en düşük ve ortalama glukoz değerleri arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. (p >0.05) Fruktozamin ve 1,5-AG değerleri ile CGMS verileri arasında da anlamlı korelasyon saptanmadı. (p>0,05) Aşağıda Tablo-12 de biyokimyasal belirteçler ile CGMS verileri korelasyon bulguları ile Şekil-10a ve Şekil-10b de 1,5-AG ile glisemik değişkenlik göstergeleri arasındaki korelasyon eğrileri gösterilmiştir. CGMS Verileri Üç gün içerisinde ölçülen en yüksek glukoz düzeyi (mg/dl) Üç gün içerisinde ölçülen en düşük glukoz düzeyi (mg/dl) Üç günlük ortalama glukoz düzeyi (mg/dl) SD MAD% Üç gün içinde glukoz düzeyinde yaşanan toplam dalgalanma sayısı Üç gün içinde glukoz düzeyinde yaşanan toplam yüksek dalgalanma sayısı Üç gün içinde glukoz düzeyinde yaşanan toplam düşük dalgalanma sayısı AUC Above-140 ortalaması AUC Below-70 ortalaması Glukozun üç gün boyunca 140 mg/dl in üzerinde seyrettiği toplam zaman (%) Glukozun üç gün boyunca 70-140 mg/dl in arasında seyrettiği toplam zaman (%) Glukozun üç gün boyunca 70 mg/dl in altında seyrettiği toplam zaman (%) Spearman Korelasyon Tablo-12: Biyokimyasal belirteçler ile CMGS verileri korelasyon bulguları HbA 1c Fruktozamin 1,5- Anhydroglucitol r -0,188 0,108 0,088 p 0,310 0,565 0,640 r 0,096-0,193-0,059 p 0,609 0,298 0,754 r -0,154 0,153-0,038 p 0,409 0,413 0,839 r -0,237 0,183 0,062 p 0,198 0,326 0,739 r -0,036-0,009 0,023 p 0,849 0,961 0,904 r 0,036-0,103 0,098 p 0,846 0,582 0,599 r -0,062 0,060 0,128 p 0,740 0,747 0,493 r 0,191-0,015 0,071 p 0,303 0,937 0,705 r -0,185-0,078 0,113 p 0,318 0,676 0,545 r -0,071 0,121 0,121 p 0,703 0,517 0,518 r -0,073 0,029 0,150 p 0,696 0,877 0,421 r 0,026 0,115-0,092 p 0,891 0,540 0,622 r 0,085-0,035 0,098 p 0,648 0,850 0,600 49

Şekil-10a: CGMS ile üç gün içerisinde ölçülen en yüksek glukoz değeri ile glisemik değişkenliğin göstergesi %MAD ortalamasının 1,5-AG ile korelasyon eğrileri. Her iki değişkenle 1,5-AG arasında anlamlı korelasyon saptanmamıştır. (p değeri sırasıyla:0,493-0,904) Şekil-10b: AUC-above 140 ve AUC-below 70 ile 1,5-AG arasındaki korelasyon eğrileri. Her iki değişkenle 1,5 AG arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. (p değerleri sırasıyla: 0,545-0,518) Hastaların CMGS kalibrasyonu amacıyla yaptıkları 3 günlük SMBG ile glukoz ortalaması ve CGMS ile belirlenen 3 günlük ortalama glukoz düzeyi arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı.(p <0,001) Aşağıda Tablo-13 de SMBG glukoz ortalaması ile CGMS ortalama glukoz düzeyi arasındaki korelasyon bulguları; Şekil-11 de ise korelasyon eğrisi gösterilmiştir. 50

SMBG ortalama glukoz Spearman Korelasyon CGMS ortalama glukoz r 0,767 p <0,001 Tablo-13: SMBG ile belirlenen üç günlük ortalama glukoz düzeyiyle; CGMS ile belirlenen üç günlük ortalama glukoz düzeyi arası korelasyon bulguları. Her iki değer arasında anlamlı pozitif korelasyon mevcut. p değeri< 0,001 Şekil-11: SMBG ile ölçülen üç günlük glukoz ortalamasının, CGMS ile belirlenen üç günlük ortalama glukoz düzeyi ile korelasyon eğrisi Biyokimyasal Belirteçlerin Korelasyon Bulguları Spearman Korelasyon yöntemi ile yapılan analizde FRM ve HbA1c arasında anlamlı korelasyon saptanmadı.(p:0,276) Ayrıca 1,5-AG ile FRM ve HbA1c değerleri arasında da anlamlı korelasyon saptanmadı. Aşağıda Tablo-14 ve 15 de biyokimyasal göstergelerin korelasyon bulguları gösterilmiştir. 1,5-Anhydroglucitol Spearman Korelasyon Fruktozamin HbA 1c r -0,098-0,099 p 0,600 0,597 Tablo-14: 1,5-Anhydroglucitolün, HbA1c ve Fruktozamin ile korelasyon bulguları. Her iki gösterge ile anlamlı korelasyon saptanmadı Fruktozamin Spearman Korelasyon HbA 1c r -0,202 p 0,276 Tablo-15: Fruktozamin ve HbA1c korelasyon bulguları. Her iki gösterge arasında korelasyon saptanmadı. Bebeklerin Doğum Demografik Özellikleri ile CGMS Verileri Arasındaki Korelasyon Bulguları Bebek doğum ağırlığı ile AUC- above 140 arasında anlamlı, hiperglisemide kalma süresi ve dalgalanma sayısı ile sınırda anlamlı negatif korelasyon saptandı. Ayrıca Şekil-12 de 51

gösterildiği gibi bebek baş çevresi ile %MAD arasında da negatif korelasyon saptandı. (r:- 0,459 p:0,009) Diğer veriler ile bebeğin demografik özellikleri arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. Aşağıda Tablo-16 da bebek verileri ile CGMS verileri ile bebek demografik özellikleri arasında korelasyon bulguları gösterilmiştir. n:31 CGMS verileri Üç gün içerisinde ölçülen en yüksek glukoz düzeyi (mg/dl) Üç gün içerisinde ölçülen en düşük glukoz düzeyi (mg/dl) Üç günlük ortalama glukoz düzeyi (mg/dl) SD MAD% Üç gün içerisnde glukoz düzeyinde yaşanan toplam dalgalanma sayısı Üç gün içerisinde glukoz düzeyinde yaşanan toplam yüksek dalgalanma sayısı Üç gün içerisinde glukoz düzeyinde yaşanan toplam düşük dalgalanma sayısı AUC Above-140 ortalaması AUC Below-70 ortalaması Glukozun üç gün boyunca 140 mg/dl in üzerinde seyrettiği toplam zaman (%) Glukozun üç gün boyunca 70-140 mg/dl in arasında seyrettiği toplam zaman (%) Glukozun üç gün boyunca 70 mg/dl in altında seyrettiği toplam zaman (%) Bebek Doğum Ağırlığı (gr) Bebek Doğum Boyu (cm) Bebek Baş Çevresi (cm) r -0,088-0,136-0,203 p 0,639 0,467 0,272 r 0,162 0,129-0,086 p 0,384 0,488 0,647 r 0,035-0,099-0,059 p 0,851 0,596 0,752 r -0,082-0,144-0,075 p 0,662 0,440 0,687 r -0,159-0,288-0,459 p 0,393 0,116 0,009 r -0,342-0,029-0,195 p 0,060 0,876 0,292 r -0,258-0,192-0,236 p 0,162 0,300 0,202 r -0,121 0,078-0,081 p 0,517 0,675 0,666 r -0,428-0,238-0,346 p 0,016 0,197 0,057 r -0,113 0,016 0,057 p 0,544 0,930 0,762 r -0,309-0,236-0,258 p 0,090 0,202 0,161 r 0,245-0,006 0,020 p 0,184 0,976 0,914 r -0,093 0,058 0,049 p 0,619 0,758 0,795 Spearman Korelasyon Tablo-16: CGMS verileri ile bebek demografik özellikleri arasındaki korelasyon bulguları Şekil-12: Glisemik değişkenlik göstergesi %MAD üç günlük ortalaması ile bebek baş çevresi arasındaki korelasyon grafiği. r:-0,459 p:0,009. Glisemik değişkenlik ne kadar fazla olursa bebeklerin baş çevresi negatif korele olarak daha küçük saptanmıştır. 52