Yağ Asitlerinin Biyosentezi Prof. Dr. Fidancı
Yağ asitlerinin sentezi özellikle karaciğer ve yağ dokusu hücrelerinde iki şekilde gerçekleşir. Bu sentez şekillerinden biri yağ asitlerinin, hücrenin sitoplazma kısmında, yeniden yapılması, diğeri ise hücre içinde esasen mevcut olan yağ asitlerinin, mitokondri ve mikrozomlarda, iki karbon atomlu birimlerin ilavesiyle daha uzun zincirli yağ asitlerine dönüştürülmesidir. Yağ asidi sentezi için gerekli olan Asetil CoA'lar mitokondride oluşmaktadır. Ancak sentez sitoplazmada gerçekleştirilmektedir.
Bu nedenlede Asetil CoA'ların mitokondri zarını geçerek sitozole taşınmaları gerekir. Fakat mitokondri zarı asetil CoA için geçirgen değildir. Bu durumun aşılması için asetil CoA birimleri mitekondrial Asetil CoA Sitrat Sentetaz enzimi aracılığı ile okzalasetat ile birleşmekte ve sitrat meydana getirir. Sitrat trikarboksilat transport sistemi aracılığı ile sitoplazmaya transfer edilmektedir.
Sitoplazmaya transfer edilen sitrat Sitrat Liyaz ve ATP harcanması ile yeniden okzalasetat ve Asetil CoA ya ayrılmaktadır. Sitoplazmaya gelen Asetil CoA yağ asidi sentezine katılır. Sitoplazmadaki okzalasetat ise Malat Dehidrogenaz enziminin yardımıyla malata dönüşerek dikarboksilat transport sistemi aracılığı ile tekrar mitekondri içerisine taşınır. Mitekondri içerisine taşınan malat, okzalasetata dönüşerek döngü tamamlanır.
Yağ asidi sentezi malonil CoA ile başlamaktadır. Yağ asidi sentezinde zincir uzaması malonil CoA dan iki karbonun zincire katılması ile olmaktadır. Bunun için Asetil CoA birimleri önce Malonil CoA ya çevrilmelidir.
Malonil CoA, asetil CoA dan sentezlenmektedir. Bunun için bir CO 2, Asetil CoA Karboksilaz aracılığı ile moleküle katılır. Asetil CoA Karboksilaz enzimi gayet kompleks bir enzim olup prostetik grubunda lizin aminoasitine amid bağı ile bağlı biotin içermektedir. Biotinil grup geçici olarak CO2 taşınmasına hizmet eder
Asetil CoA + ATP + CO2 Malonyl CoA + ADP + Pi
Yağ asidi senetezi Yağ Asidi Sentetaz sistemi denilen yedi enzimden oluşan bir kompleks tarafından başarılmaktadır.
Yağ asidi sentaz bir multienzim kompleksidir. Yağ Asiti Sentetaz enzim sisteminde yedi aktif merkez bulunmaktadır. Enzim kompleksi hücre sitoplazmasına lokalize olmuştur Dört aşamalı bir olay (döngü) ile zincir iki karbon uzatılır Asetil CoA ve NADPH kullanır Olaylar palmitata kadar devam eder (C16)
Yağ Asiti Sentetaz enzim sisteminde iki adet sülfhidril grubu vardır. Açil taşıyıcı protein (ACP) ısıya dayanıklı bir proteindir ve prostetik grubunda 4' fosfopentatein vardır. 4' Fosfopentatein yapısında pantotenik asit ve sülfidril grubu bulunmaktadır. ACP'in görevi koenzim A'nın yağ asidi oksidasyonundaki görevi ile analogdur. Yağ asidi zincirinin uzamasında ACP açil grupları ile esterleşmektedir. ACP'ya bağlı olan 4' Fosfopentatein kolu adeta yüzer gibi hareket ederek açil grubunu sistemdeki bir enzimin aktif merkezinden diğer enzimin aktif merkezine taşımaktadır. Diğer sülfhidril grubu ise yağ asidi sentetaz sistemine bağlı spesifik sistein amino asidindedir.
Yağ asitlerinin sentezinde ilk reaksiyon ACP Açiltransferaz tarafından katalize edilmekte ve asetil CoA'nın asetil grubu yağ asidi sentetaz sisteminin spesifik sistein amino asidine bağlanmaktadır. Ikinci reaksiyonda ise malonil CoA nın malonil grubu fosfopentatein'in sülfidril grubuna taşınmaktadır. Reaksiyon ACP Maloniltransferaz tarafından katalize edilmektedir. Kondenzasyon basamağına geçmeye hazır olan sistemde asetil grubu sisteinin SH grubuna ve malonil grubu da fosfopentateinin SH grubuna bağlı haldedir. Malonil grup Asetil grup Malonil CoA- ACP transasetilaz Asetil CoA-ACP transasetilaz H- S- H- S- ACP KS YAĞ ASİDİ SENTAZ
Ketoacyl ACP Synthase Malonyl CoA ACP transferase Acetyl CoA ACP transacetylase Ketoacyl ACP reductase Enoyl ACP reductase Hydroxyacyl ACP dehydratase ACP = acyl carrier protein Fatty Acid Synthase
Kondenzasyon Yağ asidi sentezinin zincir uzama basamağında sisteinin sülfidril grubunda bulunan asetil grubu, fosfopentatein'in sülfidril grubundaki malonil grubuna transfer edilmekte, kondenzasyon reaksiyonu ile de asetoasetil (3 Ketoaçil ACP) grubu oluşmaktadır. Reaksiyonda malonil CoA'daki karboksil grubu CO2 halinde ayrılmaktadır. Reaksiyon 3 Ketoaçil ACP Sentetaz tarafından başarılmaktadır.
1. Redüksiyon Asetoasetil ACP grubu 3. karbondaki keto grubundan redüklenmekte ve elektron donörü olarak NADPH + H + rol oynamaktadır. Bunlar pentoz fosfat yolunda üretilmektedir. Reaksiyon sonunda D 3 hidroksibutiril ACP meydana gelmektedir. Reaksiyon 3 Ketoaçil ACP Redüktaz tarafından başarılmaktadır. Burada oluşan D 3 hidroksibuturil grubu, yağ asidi oksidsyonunda oluşan L 3 hidroksiaçil ara metaboliti ile aynı stereoizomere sahip değildir.
NADPH + H+ Kaynağı
Dehidratasyon D 3 Hidroksibuturil ACP 3 Hidroksiaçil ACP Dehidrataz enzimi tarafından dehidrate edilerek trans 2 buteniol ACP oluşmaktadır.
2. Redüksiyon Yağ asidi sentezinin bu aşamasında 2 ve 3. karbon arasındaki çift bağ redüklenerek açılmakta ve butiril ACP oluşmaktadır. Reaksiyonda NADPH + H + elektron donör ve redüktör molekül olarak rol oynamaktadır. Satürasyon basamağı Enoil ACP Redüktaz enzimi tarafından gerçekleştirilmektedir. Daha sonra butiril grubu fosfopentatein'in SH grubundan sisteinin SH grubuna nakledilmektedir. Başlangıçta asetil grubunun bağlandığı sisteinin SH grubuna şimdi butiril grubu bağlanmıştır.
Cost = (n 2)ATP + 2(n 2)NADPH
Uzamış yağ asidi zinciri KS üzerine yerleşir Bir diğer malonil grup ACP nin SH grubu üzerine eklenir H
Yağ asidi sentezinde zincir uzaması ve 2 karbon ünitesinin zincire katılması için reaksiyonların yeni baştan başlaması lazımdır. Bunun için fosfopentatein'in SH grubuna ikinci bir malonil grubu bağlanır ve malonil grubunun karboksil grubu CO2 şeklinde kaybolurken, aktif metilen karbonuna, sisteinin SH grubuna bağlı olan butiril grubu transfer edilir ve 6 karbonlu açil grubu meydana gelir. Üçüncü karbondaki keto grubu sentetaz sisteminin daha sonraki üç basamağında redüklenerek doygun hale getirilerek 6 karbonlu heksanoil grubu meydana gelir. Bu heksanoil grubu daha sonra fosfopentatein'in SH grubundan yine sisteininin SH grubuna transfer edilmektedir.
Yağ asitlerinin biyosentezinin ve yıkımının karşılaştırılması β Oksidasyon Mitokondride görülür Biyosentez Stoplazmada görülür
Palmitik Oksidasyon ve Asidin Sentezi Arasındaki Farklılıklar : 1 Yağ asidi sentezi hücre sitoplazmasında, oksidasyonu ise mitekondri içerisinde olmaktadır. 2 Yağ asidi sentezinde açil grbu taşıyıcısı ACP, oksidasyonda ise koenzim A'dır. 3 Yağ asidi sentezinde her seferinde 2 karbon ünitesi malonil CoA ile zincire ilave edilmekte, oksidasyonda ise asetil CoA halinde kopmaktadır. 4 3 Hidroksiaçil grubu biyosentezde D, oksidasyonda ise L konfigürasyondadır. 5 Biyosentezde elektron donörü akseptörü NADPH+H +, oksidasyonda FAD + ve NAD + dır. 6 Biyosentez olayına CO 2 karışmasına rağmen, oksidasyonda CO 2 kullanılmamaktadır.
Yağ Asidi Metabolizmasının Regülasyonu