.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Ak lc laç Kullan m Sempozyumu 14 Ocak 1999, stanbul, s. 77-85 Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu ÇOCUKLARDA LAÇ KULLANIMI Prof. Dr. Lale Sever Çocuklarda ak lc ve güvenli ilaç kullan m için, geliflim fizyolojisi ve farmakolojinin temel kurallar iyi bilinmelidir. Tedavi düzenlenirken, hastan n muayene bulgular n n yan s ra hasta ailesinin sosyo-kültürel ve ekonomik yap s da dikkate al nmal d r. LAÇ SEÇ M VE DOZ HESAPLANMASI Hastaya ait özellikler: Hastan n yafl, ilaç seçimini etkileyen bafll ca etkendir. Çocu un hem fizyolojik yafl hem de psikososyal geliflim durumu, uygulanacak tedavi yolunun seçimi, doz aral klar n n belirlenmesi ve tedavi sonuçlar ile ilgili parametrelerin izlenmesinde önem tafl r. Fizyolojik faktörler özellikle yenido anlar ve süt çocuklar nda ilaç seçimini etkiler (Tablo 1). Total vücut suyu, prematürelerde (total vücut a rl n n %85 i) ve yenido anlarda (%70-75) eriflkindekinden (%50-60) daha fazlad r. Benzer flekilde, yenido anlarda hücre d fl su kompartman da (total vücut a rl n n Tablo 1 Yenido anlarda ilaç tedavisini etkileyen fizyolojik faktörler Faktör Hiperbilirubinemi Gastrointestinal malabsorbsiyon Böbrek fonksiyonlar n n fizyolojik yetersizli i Karaci er fonksiyonlar n n fizyolojik yetersizli i laç ve etkileflimi Seftriakson ve sulfisoksazol gibi ilaçlar bilirubin yerine albumine ba lanarak kernikterusa yol açabilir. Baz ilaçlar n absorbsiyonu ilk ay boyunca güvenli de ildir. Böbrek yoluyla elimine edilen aminoglikozid gibi ilaçlar n doz aral klar daha uzun olmal d r. Karaci er yoluyla elimine edilen fenobarbital, morfin ve diazepam gibi ilaçlar için düflük dozda ve uzun doz aral klar ile kullan lmal d r. 77
SEVER, L %40 ) eriflkindekinden (%20) daha genifltir. Bu da suda eriyen ilaçlar n da - l m volümünü etkiler. Tam tersine, yenido anlarda ve özellikle prematürelerde vücut ya dokusu az oldu undan, digoksin gibi ya da eriyen ilaçlar birikmez. Yenido anlarda total protein ve albuminin plazma konsantrasyonlar düflüktür ve ilaçlar n proteine ba lanmas azal r. Bu durumda, ilaçlar n ölçülen total kan konsantrasyonu (proteine ba l ve serbest k s mlar n toplam ) terapötik s n rlar içinde oldu u halde serbest drog miktar fazla oldu undan toksik belirtiler ortaya ç kabilir. laçlar n eliminasyonu, karaci er ve böbrekler yoluyla gerçekleflir. Karaci erde drog metabolizmas iki basamakl d r. Birinci fazda ilaç molekülü suda iyi eriyen bir metabolite dönüflür, ikinci fazda ise metabolitler endojen moleküllerle konjuge edilir. Birinci faz reaksiyonlar (oksidasyon, reduksiyon ve metilasyon) 6. ayda maksimal matürasyona ulafl r. Yenido anlarda teofilinin ancak %10 u kafeine dönüflüp, %50 si de iflmeden idrarla at l rken hepatik enzimlerin geliflmesi ile teofilin klirensi artar ve ilac n yar lanma ömrü süt çocuklar nda 3-5 (eriflkinde 8 saat) saate iner. Karaci erdeki ikinci faz reaksiyonlar (glukronidasyon, asetilasyon, sulfasyon) yenido anda eriflkindekinin %50-70 i kadard r. Glukronid yap m ancak 3-4 yafllar nda eriflkin düzeyine eriflir. Böbrek fonksiyonlar yaflla iliflkilidir. Yaflam n ilk günlerinde glomerüler filtrasyon h z (GFR), vücut yüzeyine göre düzeltilse bile eriflkindekinin 1/3 ü kadard r. Birinci haftan n sonunda GFR %50 artar ve bir yafl nda eriflkin de- erine ulafl r. Bu durum, böbrek yoluyla at lan ilaçlar n dozlar n n hesaplanmas n etkiler. Örne in, gentamisin yenido anlarda ilk haftada 5mg/kg/gün miktar nda ve ikiye bölünerek kullan l r. Yedi günlükten büyük süt çocuklar nda ise günlük doz 7.5 mg/kg d r ve üçe bölünmesi uygundur. Benzer flekilde digoksinin böbrek klirensi yenido anda 33 ml/dak/1.73m 2 iken üç ayl k süt çocuklar nda 98 ml/dak/1.73m 2 ye yükselir. Fizyolojik faktörlerin yan s ra hastal klar da ilaçlar n kineti ini etkiler. Malnutrisyonlu süt çocuklar nda serum albumin düzeyinin düflüklü ü nedeniyle fentoin ve ibuprofen gibi ilaçlar proteine ba lanamad klar için serbet ilaç konsantrasyonu yükselir. Yenido andaki fizyolojik GFR düflüklü ünün d fl nda çocuklarda de iflik nedenlere ba l böbrek yetersizli i ortaya ç kabilir. Bu durumda ilaç dozlar n n ayarlanmas nda, eriflkinler için haz rlanm fl doz tablolar ndan yararlan labilir. Tablolarda, verilecek ilaç miktarlar ve doz 78
ÇOCUKLARDA LAÇ KULLANIMI aral klar hastan n kreatinin klirensine göre düzenlenmifltir. Çocuklarda eriflkindekine benzer biçimde 1.73 m 2 vücut yüzeyine göre dakikal k kreatinin klirensi pratik olarak afla daki formüle göre hesaplanabilir: Kreatinin klirensi (ml/dak/1.73m 2 )= K x boy (cm) Serum kreatinin (mg/dl) K: Çocuklar (1-13 yafl aras ) için 0.55, yenido an ve süt çocuklar için 0.45, adolesan dönemindeki k zlar için 0.57, erkekler için 0.7 dir. Bir k s m ilaçlar primer olarak karaci er enzim sistemleri ile parçaland klar halde metabolitleri böbrek yoluyla at labilir. Klinik olarak karaci er fonksiyonlar n n ölçülmesi kolay de ildir. laç metabolizmas n n etkilenme derecesi transaminaz yüksekli i veya serum albumin düzeyindeki düflüklü e paralel gitmeyebilir. Protrombin zaman n n uzad ileri derecedeki karaci er disfonksiyounda genellikle ilaç metabolizmas n n da etkilendi i bilinmektedir. Ancak bunun derecesini kesin olarak belirlemek mümkün de ildir. Karaci er yetersizli inde hepatik yoldan elimine edilen ilaçlar kullan lmak zorunda kal n rsa ilaç toksisite belirtileri dikkatle izlenmelidir. Tablo 2 de çocuklarda s k olarak kullan lan baz ilaçlar n eliminasyon yollar gösterilmifltir. Tablo 2 Pediyatride s k olarak kullan lan ilaçlar n primer eliminasyon yollar Böbrek yoluyla eliminasyon Penisilinler Sefalosporinler Aminoglikozidler Digoksin Ranitidin ve simetidin Furosemid Flukonazol Asiklovir Karaci er yoluyla eliminasyon Antikonvülzanlar (fentoin, karbamazepin) Asetaminofen Teofilin Steroidler Narkotikler (morfin, kodein) Benzodiazepinler (diazepam, lorazepam) Eritromisin Klindamisin laca ait özellikler: Terapötik indeks (Tolere edilebilen maksimum dozun, tedavi edici minmum doza oran ): Terapötik indeksi genifl (büyük) olan ilaçlar n beklenen etkiyi sa layan dozlar toksik belirtilere yol açan dozlar ndan çok daha küçüktür. Buna karfl l k terapötik indeksi dar (küçük) ilaçlar n teda- 79
SEVER, L vi edici dozlar ile toksik etkilere neden olan dozlar birbirine yak nd r. Genifl terapötik indeksli droglar daha güvenlidir ve dozlar nispeten kaba olarak hesaplanabilir. Organ yetersizli i durumlar nda da doz ayarlamalar daha kolayd r. Dar terapötik indeksli ilaçlar n dozlar ise daima dikkatli ve tam olarak hesaplanmal d r (Tablo 3). Tablo 3 Baz ilaçlar n terapötik indeksleri Genifl Penisilinler Sefalosporinler Asetaminofen buprofen Dekonjestan ve antihistaminikler Sukralfat Benzodiazepinler Ranitidin ve simetidin Dar Aminoglikozidler Antikonvülzanlar Kemoterapi ajanlar Katekolaminler (dopamin, epinefrin) Amfoterisin B Narkotikler (morfin, kodein) Heparin ve varfarin Lidokain Digoksin Teofilin Çocuklarda günlük veya doz bafl na ilaç miktarlar n n hesaplanmas nda bafll ca iki parametre kullan l r: 1. Vücut a rl 2. Vücut yüzeyi Bu parametrelere göre, çeflitli droglar n çocuk dozlar, ilaç rehberinde ve pek çok pediyatri kitab nda özel tablolarda gösterilmifltir. Vücut a rl na göre doz hesaplanmas basit, yayg n olarak kullan lan ve pek çok drog için uygun oldu u kabul edilen bir yöntemdir. Terapötik indeksi dar olan ilaçlarda hesaplanan dozun aynen kullan lmas gerekir. Buna karfl l k, genifl terapötik indeksli droglar için hesaplanan miktarlar daha kolay uygulanacak rakamlara yuvarlanabilir (örne in, 225 mg amoksisilin yerine 250 mg verilmesi gibi). Vücut a rl klar 30-40 kg n üzerindeki büyük çocuklarda kg bafl na hesaplanan ilaç dozlar eriflkinler için önerilen dozu aflabilir. Bu durumda eriflkin dozu üst s n r olarak kabul edilmeli, daha yüksek dozlar verilmemelidir. laç dozlar n n vücut yüzeyine göre belirtilmesi ve hesaplanmas daha do ru bir yöntemdir, ancak uygulamas zordur. Ayr ca, günlük pratikte s k olarak 80
ÇOCUKLARDA LAÇ KULLANIMI kullan lan pek çok drog için kg bafl na doz hesaplanmas na göre belirgin bir üstünlü ü de gösterilmemifltir. Ancak, terapötik indeksi dar olan ilaçlarda vücut yüzeyinin esas al nmas uygun olur. Hastan n vücut yüzeyini saptamak için vücut a rl n n ve boyunun bilinmesi gerekir. Daha sonra nomogram kullan larak (fiekil 1 ve 2) vücut yüzeyi saptanabilir. Hastan n boyu, boy skalas nda, a rl da a rl k skalas nda iflaretlenir. Bu iki noktay birlefltiren do runun vücut yüzeyi skalas n kesti i nokta vücut yüzeyini gösterir. Ayr - ca bilgisayar program nda, Vücut yüzeyi (m 2 ) = a rl k (kg) 0.51436 x boy (cm) 0.42246 x 0.0235 formülüne göre de vücut yüzeyi hesaplanabilir. Eriflkinler için önerilen dozlar n çocuklara uyarlanmas, genel olarak kabul gören bir yöntem de ildir. Ancak mutlaka yap lmas gerekiyorsa, eriflkin dozu afla daki formüle göre vücut yüzeyine oranlanarak, çocuk hasta için uygun doz bulunabilir: Çocu a uygun doz = Çocu un vücut yüzeyi (m 2 ) x Ortalama eriflkin dozu (mg/doz veya mg/gün) 1.73 (normal eriflkinin vücut yüzeyi) (mg/doz veya mg/gün) LAÇLARIN VER LME YOLLARI Oral yol: Oral tedavi ço u defa en ucuz ve kolay uygulanan yöntemdir. Yenido anlarda ve süt çocuklar nda a zdan ilaç kullan m güçlük yaratabilir. S k kusan küçük süt çocuklar nda ilac n emilip emilmedi inden emin olunamaz. Ayr ca yenido anlarda ilaçlar n gastrointestinal yoldan emilimleri eriflkinlerden ve büyük çocuklardan farkl özellikler gösterir. Asetaminofen, fenobarbital ve fentoin gibi baz ilaçlar n emilimi büyük çocuklara göre daha azken, ampisilin daha iyi emilir. Digoksin ve diazepam n emilimleri büyük çocuklardakinden farkl de ildir. Genel olarak a r hasta çocuklarda oral tedavi uygun de ildir. E er ilac n oral yoldan verilmesi düflünülüyorsa flurup ve tablet (veya kapsül) formlar aras nda seçim yapmak gerekecektir. Süt çocuklar ve küçük çocuklar için likid ilaçlar n kullan lmas daha kolayd r. Buna karfl l k büyük çocuklar genellikle tablet veya kapsüllerden hofllan rlar. Reçete yaz l rken çocu- un, ilac n formu ile ilgili tercihini sormak tedaviye uyumu kolaylaflt r r. Rektal yol: Kusan veya epilepsi nöbeti geçiren çocuklarda, ilaçlar n rektal yoldan uygulanmas ak lc bir seçim olabilir. Benzodiazepinler (özellikle de solüsyon formlar ) ve barbitüratlar rektal yoldan iyi emilen droglard r. Rektal diazem, konvülziyonlar s ras nda yayg n olarak kullan lmaktad r. Atropin de 81
SEVER, L Boy Vücut alan A rl k fiekil 1 Çocuklarda vücut alan n n boy ve a rl ktan hesaplanmas 82
ÇOCUKLARDA LAÇ KULLANIMI Boy Vücut alan A rl k fiekil 2 Adolesanlarda vücut alan n n boy ve a rl ktan hesaplanmas 83
SEVER, L rektal yoldan iyi emilen bir ilaçt r ve rektal uygulama, kas içi enjeksiyona göre klinik olarak daha etkili olmaktad r. Suppozituarlar n içindeki etkili maddenin da l m homojen olmayabilir. Bu nedenle yar m olarak kullan lmalar do ru de ildir. Parenteral yol: ntravenöz yoldan tedavi, ilac n da l m ve h zl bir biçimde belirli kan konsantrasyonuna ulaflmas aç s ndan en güvenilir yöntem oldu undan a r hasta çocuklarda tercih edilir. Süt çocuklar nda idame intravenöz s v miktar genellikle 40 ml/saatten daha azd r ve intravenöz yol periferde ise buradan verilen ilaçlar n sistemik dolafl ma ulaflmas uzun sürebilir. Bu nedenle, küçük çocuklarda acil durumlarda damar yolu mümkün oldu unca proksimalden aç lmal d r. ntramusküler enjeksiyonlarda, lokal ve ilaca ba l baz faktörler emilimi etkiler. Lokal faktörlerin en önemlisi kas içindeki dolafl md r. Dokular n kan ak m n n azald sistemik dolafl m bozukluklar nda ve ödemli hastalarda enjeksiyon yerinde emilim yavafllar. Kaslar n aktivitesi de ilaç absorbsiyonunda önemlidir. Hareketsiz süt çocuklar nda enjekte edilen droglar, uzun süre kas içinde kal r. K fi YE ÖZEL LAÇ DOZU Pek çok faktör kullan lan ilaçlar n kan konsantrasyonunu etkiler. Bu nedenle, ayn dozda ilaç kullan m herkeste ayn kan düzeyini sa lamaz. stenilem etkiyi elde etmek ve toksik yan etkilerden kaç nabilmek için baz ilaçlar n kan konsantrasyonlar n n ölçülmesi gerekir. Çocuklarda en s k olarak kan düzeyi tayini gerektiren droglar, digoksin, fenobarbital, teofilin, gentamisin ve aspirindir. laçlar n kan düzeylerinin ölçülmesi ve sonuçlar n de erlendirilmesinde dikkat edilecek baz noktalar vard r. Bunlardan en önemlisi, konsantrasyon tayininin ilac n kararl kan düzeyine ulaflmas için gereken süre geçtikten sonra yap lmas d r. Bu süre, genellikle ilac n yar lanma zaman n n 5 kat d r. Örne in, gentamisinin yar lanma ömrü 2-4 saattir; 8 saat aralarla 3 doz kullan ld ktan sonra birinci günün sonunda kararl kan düzeyine ulafl r. Buna karfl l k, yar lanma ömrü 24-36 saat olan fenobarbitalin kan konsantrasyonu ayn terapötik doz bir hafta süreyle uyguland ktan sonra kararl düzeye ulafl r ve ancak bundan sonra ölçülmesi anlaml olur. Baz ilaçlar n total vücut klirensleri, kan konsantrasyonu ile do rusal bir iliflki gösterir. Bu tip droglar için, doz ile kararl kan düzeyi aras nda da do rusal bir iliflki söz konusudur. Örne in ilac n kararl kan konsantrasyonu istenilen düzeyin yar s ise, istenilen düzeye ulaflabilmek için dozu iki kat na ç - 84
ÇOCUKLARDA LAÇ KULLANIMI kartmak gerekir. Ancak baz ilaçlar n klirensleri, doz ve kan konsantrasyonlar ile do rusal iliflki göstermez (örne in aspirin, fentoin, teofilin). Böyle ilaçlarda istenilen kan düzeyine ulaflmak amac yla, ço u defa klinik deneyime dayan larak doz ayarlamas yap l r. TEDAV YE UYUM laç tedavisinde baflar n n birinci koflulu, önerilen ilac n do ru olarak kullan lmas d r. Bunun da ön flart, reçeteye yaz lan ilac n sa lanmas d r. Çocuklar n tedavileri düzenlenirken mutlaka ailenin ekonomik olanaklar dikkate al nmal d r. laçlar herhangi bir sa l k sigortas kurumu yoluyla sa lanacaksa ilgili kurumun bürokratik kurallar n n bilinmesi ve bunlara uyulmas hasta ailesinin iflini ve dolay s yla ilac n teminini kolaylaflt r r. laç dozlar n n s kl da tedaviye uyumu etkileyen bir faktördür. Mümkün oldu u kadar az say da ve uzun aral klarla ilaç kullan lmas uyumda baflar y artt r r. Okula devam eden çocuklarda tedavinin okul saatlerine göre düzenlenmesi uygun olur. lac n tad n n hofla gitmemesi ve ilaca ba l olarak ortaya ç kan yan etkiler (örne in eritromisin veya nitrofurantoin kullan m na ba l gastrointestinal yak nmalar) tedaviye uyumu güçlefltirebilir. Özellikle uzun süreli ilaç kullanmak zorunda olan çocuklar n önemli bir k sm tedaviye uyumsuzdur. Antikonvülzif tedavi alanlar n 1/5 inin, ast m nedeniyle teofilin uygulananlar n 1/4 ünün düzenli ilaç kullanmad bilinmektedir. Kronik hastal klarda tedaviye uyumda hekimin rolü önemlidir. Hastal - n ve sonuçlar n n ve tedavinin gereklili inin tekrar tekrar ayr nt l olarak anlat lmas, her kontrolda ilaç isimlerinin ve dozlar n n yeniden gözden geçirilmesi ve tarife uygun kullan l p kullan lmad klar n n irdelenmesi uyumu kolaylaflt rabilir. KAYNAKLAR 1. Gelman CR, Rumack BH (editors): DRUGDEX Information Systems. Micromedex, 1995. 2. Hay WW, Groothuis JR, Hayward AR, Levin MJ (editors): Current Pediatric Diagnosis & Treatment, 13th ed. Prentice Hall International, 1997. 3. Loebstein R, Koren G. Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring in neonates and children. Pediatrics in Review 19: 423-428, 1998. 4. Radde IC, MacLeod SM. Pediatric Pharmacology & Therapeutics, 2nd ed. CV Mosby, 1993. 5. Yaffe SJ, Aranda JV. Pediatric Pharmacology. WB Saunders, 1992. 85