VİRAL HEPATİT DERGİSİ

VİRAL HEPATİT DERGİSİ Cilt: 7 Sayı: 3 Yıl: 2001

Editör: Prof. Dr. Emin TEKELİ Yayın Kurulu: Prof. Dr. İsmail BALIK Prof. Dr. İftihar KÖKSAL Prof. Dr. Hakan LEBLEBİCİOĞLU Prof. Dr. Reşit MISTIK Doç. Dr. Necla TÜLEK Prof. Dr. Gaye USLUER Yayın Sekreteryası: Uzm. Dr. Mustafa Aydın ÇEVİK Yard. Doç. Dr. Serhat BİRENGEL Arzu ALTINYOLLAR Yazı İnceleme Kurulu: Ayhan AKBULUT Halil DEĞERTEKİN Alaattin PAHSA Ulus AKARCA Abdülkadir DÖKMECİ Ömer POYRAZ Filiz AKŞİT İlyas DÖKMETAŞ Fatma SIRMATEL Mustafa ALTINDİŞ İsmail Hakkı DÜNDAR Mehmet TAŞYARAN Bilgehan AYGEN Can Polat EYİGÜN Nurdan TÖZÜN Selim BADUR Murat GÜNAYDIN Rüçhan TÜRKYILMAZ Yücel BATUR Faruk MEMİK Sercan ULUSOY İbrahim BAYDAR Ayhan Gazi KALAYCI Şemsettin USTAÇELEBİ Bülent BAYSAL Sabahattin KAYMAKOĞLU Özden UZUNALİMOĞLU Altınay BİLGİÇ Atilla ÖKTEN Şadi YENEN Vedat BULUT Necati ÖRMECİ Hasan ÖZKAN A.Tevfik CENGİZ Hatice ÖZENCİ Hasan ÇOLAK Yılmaz ÇAKALOĞLU Yusuf ÖZBAL Yazışma Adresi: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Tel: (0 312) 312 30 25 Fax: (0 312) 324 03 28 E.mail: vhsd@vhsd.org Yapım Kuantum P.A.P (0212) 292 92 27-28 Baskı Lebib Yalkın - Eylül 2001 Hesap Numarası: Türkiye İş Bankası, Samanpazarı Şubesi / ANKARA VHSD - 785627 Viral Hepatit Dergisi VHSD tarafından ücretsiz dağıtılmaktadır. Bu derginin basımı ve dağıtımındaki katkılarından dolayı Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi ne teşekkür ederiz.

VİRAL HEPATİT DERGİSİ YAZI KURALLARI 1. Viral Hepatit Dergisi, Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD) nin süreli bilimsel yayın organı olarak yılda üç sayı olarak yayınlanır. Derginin amacı, viral hepatitler konularında yapılan klinik ve deneysel araştırmalar, ilginç olgu bildirimleri, derlemeler türünden yazılar ile okuyucu arası bilgi alışverişini sağlamak; özellikle VHSD nin kuruluş amacı olan konularda ülkemizin bilimsel gelişimine katkıda bulunmaktadır. Dergide basılan çalışmalarla ilgili görüşler ve bunlara yayın sahibinin cevaplarına Editöre Mektup bölümünde yer verilir. 2. Derginin yayın dili Türkçe dir. Yazıların Türk Dil Kurumu nun Türkçe sözlüğüne ve yeni yazım kılavuzuna uygun olması gerekir. 3. Yayın Kurulu yayın koşullarına uymayan bilimsel yazıları yayımlamak, gerektiğinde düzeltmek üzere yazarına geri vermek, biçimce düzeltmek, yazarın iznini alarak kısaltmak yetkisine sahiptir. Yazılar teslim tarihi göz önüne alınarak Yayın Kurulu nun belirlediği sıraya göre yayımlanır. Gönderilen yazılar, isimleri gizli tutulan konuyla ilgili üç inceleme kurulu üyesi tarafından değerlendirildikten sonra en az iki olumlu görüş karşılığında yayınlanmaya hak kazanır. 4. Yazılar A4 büyüklüğünde beyaz kağıda solda 3, sağda 2 cm boşluk bırakılarak ve 2 satır aralıklı olarak, bilgisayarda, imla ve yazım hataları olmayacak şekilde yazılmalı ve bilgisayar disketi ile birlikte 3 nüsha halinde gönderilmelidir. 5. Fotoğrafları parlak kontrast kağıda basılmış ve arkaları numaralandırılmış olmalıdır. Grafikler siyah çini mürekkebi ile aydınger kağıda veya beyaz kağıda şablonla çizilmelidir. Şekil, grafik ve fotoğraflar Şekil 1, 2, 3 vb. olarak sıralanmalı ve bu sıraya göre metinde belirtilmelidir. Her şeklin altına numarası ve açıklayıcı bir cümle yazılmalıdır. Tablolar için, tablonun sol üst tarafına numarası Tablo 1, 2, 3 vb. olarak verilmeli, yanında açıklayıcı kısa bir başlık bulunmalıdır. 6. Yazılar, Türkçe başlık, İngilizce başlık, Yazar isim ve soyadları, Özet (50-100 kelime), Anahtar kelimeler, Summary (İngilizce başlık ve İngilizce özet) (50-100 kelime), Giriş, Gereç ve Yöntem, Bulgular, Tartışma, Kaynaklar kısımlarını içermelidir. Kaynaklar için örnek: Badur S, Ağaçfidan A, Dedeoğlu F ve ark (6 isimden fazla olanlar için): HCV infeksiyonunun serolojik tanısında çeşitli ELISA ve RIBA tekniklerinin değeri ve PCR yöntemi ile HCV-RNA sı araştırılması. Klinik Derg, 1992, 5: 70-73. Yenen OŞ: Hepatit C virüsü (HCV) molekül özellikleri ve serolojik tanı, K. Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit 94, 1.Baskı Kitabında s 133, 1994, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. Sykes G: Disinfection and Application, 2. baskı, S. 136, 1967, FN Spon Co, London. Kaynaklar, metinde geçiş sırasına göre sıralanmalı; metinde kaynak verilirken yazar adı kullanılıyor ise kaynak numarası yazar adının yanına yazılmalıdır. Dergi isimleri Index Medicus daki kısaltmalar ile yazılmalıdır. 7. Daha önce sunulmuş bildiriler, yer ve tarih belirtmek koşuluyla yayımlanabilir. Bu durum ilk sayfa altında belirtilmelidir. 8. Yayınlanan yazıların bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlarına aittir. Yazarlara telif ücreti ödenmemektedir. Gönderilen yazılar iade edilmez.

Editör den Degerli meslektaşlarım, Bilindiği gibi dergimizin formatı ve hakemli sistemi değişmitir. Bu değişiklik derginin hem fiziksel hem de içerik açısından kalitesini arttırmaya ve sizlere dergi kanalıyla verilecek hizmetin değerini yükseltmeye yönelik bir çabanın ifadesidir. Burada hemen ifade etmeliyim ki bu çabalarımız nedeniyle olumlu tepkiler almaktayız. Takdir edersiniz ki iyi bir dergi olabilmenin yolu, o derginin hedeflerine uygun danışma kurulu üyelerinin oluşturulması, oluşan bu kurulun sorumluluklarını layıkıyle yerine getirmesi iyi olur. Makale-yazar-kabul yazısından oluşan üçgen her zaman kısa sürede oluşmaz. Kimi zaman yazar editöre, danışmanlara sitem eder. Eder çünkü, yazısı zamanında dergide çıkmamıştır. Diğer yanda danışma kurulu üyesi görevini yapmanın huzuru içinde olmak ister. Bunun için kendisine gönderilen bilimsel yazıyı en iyi biçimde gözden geçirir, basılmaya uygun hale geldikten sonra dergiye öyle gönderir. Düzen böyle olunca da gecikme nedeniyle geçici kırgınlıklar olabilir. Bizler kaliteli, ilkeli, camiamızın hizmetinde uzun ömürlü bir dergimiz olsun istiyoruz. Bunun için çok çalışalım, emek verelim, iyi bir ürününüz olsun istiyoruz. Kısa vadede kaybettiklerimizin önemli olmadığını, uzun vadede doğruların bizim olmasını istiyoruz. Sizlerin müsbet yaklaşımı sayesinde dergimiz günden güne gelişip olgunlaşacak, ileride indekslere kabul edilecek düzeylere gelecektir. O günleri görmek ümidiyle... Saygılarımla Prof. Dr. Emin TEKELİ

İçindekiler Fulminan ve Subfilminan Seyir Gösteren 50 Viral Hepatit Olgusunun Değerlendirilmesi... 355 Paşa Göktaş, Serpil Akın-Ertem, Diler Coşkun, Seyfi Özyürek, Emin Karagül, Fatma Metin Kronik Hepatit C li Hastalarda İnterferon Alfa 2b- Ribavirin Kombinasyon Tedavisi... 360 İsmail Balık, Osman Memikoğlu Kronik B Hepatitinde İnterferon-a Standart Monoterapisi ile İnterferon-a+Lamivudin Kombinasyonunun 364 Etkinlik ve Güvenirlilik Yönünden Karşılaştırılması... Güven Çelebi Yunus Gürbüz, Rüçhan Türkyılmaz Fulminan Karaciğer Yetmezliği Olgularının Değerlendirilmesi... 371 Z. Özkurt, S. Erol, M. Ertek, S. Kölgelier, M. Parlak Akut ve Kronik Viral Hepatitli Hastalarda Lipid Peroksidasyonu ve Oksidasyona Direncin İncelenmesi... 374 Birgül Kaçmaz, Elmas Öğüş, Hatice Paşaoğlu, Dilek Kılıç, Necla Tülek, Fatih Bakır Akut Viral Hepatit Olgularının Değerlendirilmesi... 379 Zülal Özkurt, Serpil Erol, Mustafa Ertek, Mehmet A. Taşyaran Hepatit B Aşılama Sonuçları... 383 Şaban Gürcan, Ömür Aydın, Reşit Mıstık Hepatit B Aşısına Yanıtsız Olgularda Doku Tiplerinin İncelenmesi...... 385 Hatice Hasman, Ali Şengül, Nurcan Baykam, Başak Dokuzoğuz, Levent Doğancı Hepatit B virüsü İnfeksiyonunun Seroprevalansı... 388 Mehmet S. Tekerekoğlu, İbrahim H. Özerol, Yunus Bulut, Melek Ayan, Rıza Durmaz Hepatit B Virüs DNA sının Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) ve Hibrit Yakalama Sistemi ile Belirlenmesi... 390 C. Eroğlu, A. Pekbay, Ş. Esen, S. Havuz, M. Sünbül, M. Günaydın, H. Leblebicioğlu HCV İnfeksiyonunda ELISA, RIBA ve b-dna Yöntemlerinin Karşılaştırılması... 393 Tekin Karslıgil, Ragıp Belgin, İclal Balcı, Fahriye Ekşi İstanbul Üniversitesi Bakırköy Sağlık Yüksekokulu Birinci Sınıf Öğrencilerinin Hepatit B virüsü İle Karşılaşma ve Hepatit B İle İlgili Bilgi Durumlarının İncelenmesi... Gülçin Bozkur, Meral Madenoğlu Kıvanç, Afet Öztürk, Hacer Karanisoğlu 397 Hemodiyaliz Hastalarında Hepatit G/GB Virüs-C İnfeksiyonu... 400 Yücel Üstündağ, Hande Arslan, Nedret Hızel, Sedat Boyacıoğlu, Nurhan Özdemir Anti HCV Seropozitif Hemodiyaliz Hastalarının Çocuklarında Anti-HCV Seroprevalansı... 405 Bünyamin Dikici, M. Emin Yılmaz, Mehmet Boşnak, Yasin Sarı, İ. Hamdi Kara Şanlıurfa İlinde HBsAg, Anti-HBs ve Anti-HCV Seroprevalansı... 408 Gönül Aslan, Mustafa Ulukanlıgil, Adnan Seyrek Kuzey Kıbrıs Bölgesi Kan Donörlerinde Askerlerde ve Normal Populasyonda Hepatit B, C ve HIV 411 Enfeksiyonu Sıklığı... Mustafa Altındiş, Sebahattin Yılmaz, Tansel Dikengil Mersin İlinde HBsAg, Anti-HBs, Anti-HCV ve Anti-HDV Seroprevalansı... 416 Nuran Delialioğlu, Candan Öztürk, Gönül Aslan Dört Yaş ve Altı Çocuklarda Hepatit B Seroprevalansı... 419 Işıl Maral, Seçil Özkan, Ufuk Beyazova, M. Ali Bumin

FULMİNAN VE SUBFULMİNAN SEYİR GÖSTEREN 50 VİRAL HEPATİT OLGUSUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ Paşa GÖKTAŞ, Serpil AKIN-ERTEM, Diler COŞKUN, Seyfi ÖZYÜREK, Emin KARAGÜL, Fatma METİN Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İSTANBUL. * 11th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases-2001 İstanbul da bildiri olarak sunulmuştur. Özet Bu çalışmada, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği nde Ekim 1990-2000 arasında izlenen fulminan ve subfulminan seyirli 50 viral hepatit olgusu değerlendirilmiştir. İyileşen ve kaybedilen olgularda yaş, etyoloji, ansefalopati öncesi sarılık süresi, protrombin zamanı ve bilirubin düzeyi gibi prognoza etki eden faktörler karşılaştırılmıştır. Olguların 7 (%14) si, A, 37 (%74) si B, 6 (%12) sı non-a non-b hepatiti olarak saptanmıştır. Genel mortalite oranı %68 olarak bulunmuştur. A hepatitli olguların 5(%71) i iyileşirken, B hepatitli olguların 29 (%78 )u ve non-a non-b hepatitli olguların 3 (%50) ü kaybedilmiştir. İyileşen 16 olgunun hepsi, 40 yaş altında saptanmıştır. İyileşen olguların 7 (%22) sinde, kaybedilen olguların 25 (%78) inde ansefalopati öncesi sarılık süresi 7 günden uzundur. Protrombin zamanı iyileşen olguların 2 (%12) sinde, kaybedilen olguların 15 (%88) inde 50 saniyeden uzun olarak saptanmıştır. Çalışmamızda, bilirubin düzeyinin prognoza etkisi net olarak gösterilememiştir. Anahtar Kelimeler: Fulminan hepatit, prognostik faktörler. Summary EVALUATIN OF 50 VIRAL HEPATITIS CASES WITH FULMINANT AND SUBFULMINANT COURSE In this study, 50 cases of viral hepatitis with fulminant and subfulminant course were evaluated which were followed by Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology in Haydarpasa Numune Research and Education Hospital, between October 1990 and October 2000. The ones who survived and who died were compared according to the factors like age, etilogy, duration of jaundice until onset of encephalopathy, prothrombin time and serum bilirubin level which were known to effect prognosis. Seven (14%), 37 (74%) and 6 (12%) of the cases were A,B and non-a non-b hepatitis respectively. Mortality ratio was found to be 68%. While 5 (71%) of hepatitis A cases were surviving, 29 (78%) of hepatitis B cases and 3 (50%) of non-a non-b hepatitis cases died. All of the 16 surviving cases were under the age of 40. Duration of jaundice until onset of encephalopathy was longer than 7 days in 7(22%) of cases who survived, 25(78%) of cases who died. Prothrombin time was longer than 50 seconds in 2 (12%) of cases who survived and 15 (88%) of cases who died. The effect of serum bilirubin level on prognosis wasn t clearly shown in our study. Key Words: Fulminant hepatitis, prognostic factors. Giriş Fulminan hepatit, daha önce kronik karaciğer hastalığı belirti ve bulguları olmayan kişilerde hepatik ansefalopati ile birlikte gelişen akut karaciğer yetmezliği olarak tanımlanmaktadır (1, 2).

Etyolojide sıklıkla infeksiyöz ajanlar, ilaçlar ve toksinler bulunmakta, Budd-Chiari Sendromu, iskemi ve hipertermi gibi çeşitli nedenler nadiren yer almaktadır (2, 3). İnfeksiyöz ajanların başında, primer hepatotrop virüsler olan A, B ve non-a non-b (NANB) hepatit virüsleri yer almakta, virüs tipleri bölgelere göre farklı dağılımlar göstermektedir. Fulminan karaciğer yetmezliğinde mental durum değişiklikleri, beyin ödemi, sistemik ve portal dolaşım değişiklikleri, renal ve pulmoner yetmezlik, asid-baz ve elektrolit bozuklukları, infeksiyonlar ve koagülopati sık karşılaşılan komplikasyonlardır (1, 2, 3). Bu olgularda mortalite yüksek oranlarda olup, etyolojide yer alan herhangi bir ajana yönelik etkin tedavi bulunmamaktadır. Fulminan hepatite neden olan etkene göre prognoz değiştiğinden, etyolojik ajan temel alınarak, her olgu bireysel olarak değerlendirilmeli ve tedavi yönlendirilmelidir (1). Bununla birlikte, orthotopic karaciğer transplantasyonu spontan iyileşme olasılığı düşük olgularda hayat kurtarıcı olabilmektedir (1, 2, 4). Bu çalışmada, kliniğimizde son 10 yılda izlenmiş fulminan ve subfulminan viral hepatit olgularında, klinik ve labaratuvar özellikler ile iyileşen ve kaybedilen olgularda prognoza etki eden faktörlerin incelenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem Çalışmaya, kliniğimizde Ekim 1990 ve Ekim 2000 yılları arasında izlenen 50 fulminan ve subfulminan seyirli viral hepatit olgusu alınmış, virüs dışı nedenlerle fulminan seyir gösteren veya kısa sürede kaybedilmesi nedeniyle yeterli inceleme yapılmayan olgular değerlendirme dışı bırakılmıştır. Tüm olgular genel olarak yaş, cinsiyet, hastanede yatış süresi, virüs tipi ve bulaş yolu, klinik ve laboratuvar özellikleri açısından değerlendirilmiş, iyileşen ve kaybedilen olgularda yaş, etyoloji, ansefalopati öncesi sarılık süresi, protrombin zamanı ve serum bilirubin düzeyi gibi prognoza etki eden faktörler karşılaştırılmıştır. İstatistik analizlerde Student s t testi kullanılmıştır. Bulgular Fulminan ve subfulminan viral hepatitli 50 olgunun 15 i kadın, 35 i erkek olup, yaş ortalaması 33.57 dir. Olguların hastanede yatış süresi ortalama 25.4 gün olarak belirlenmiştir (1-119 gün arası). 1990-95 arası ilk beş yıllık dönemde izlenen, toplam 620 akut viral hepatit olgusunun 34 (%5.48) ünün, 1995-2000 arasında izlenen toplam 559 akut viral hepatit olgusunun 16 (%2.86) sının fulminan ve subfulminan seyirli olduğu belirlenmiş, ikinci beş yıllık dilimde akut viral hepatit olgularının fulminan seyir oranında belirgin azalma gözlenmiştir (t=2.231, p<0.05). Olguların 11 (%22) inde olası bulaş yolu tanımlanabilmiş, 7 olguda alkol ve 1 olguda Romatoid artrit nedeni ile kortikosteroid kullanımı öyküsü alınmıştır. Serum AST ve ALT düzeyleri %84 (42/50) olguda 1000 IU/L üzerinde olup, total protein 20 (%40) olguda 6 gr/dl nin, albümin düzeyi 27 (%54) olguda 3 gr/dl nin altında bulunmuştur.yüzde 40 olguda hipoglisemi, %20 olguda renal fonksiyon bozukluğu olduğu belirlenmiştir. Olguların klinik ve laboratuvar bulgu özellikleri Tablo I de yer almaktadır. Serolojik incelemelerde, 7 (%14) olguda anti-hav IgM, 37 (%74) olguda anti-hbc IgM pozitif saptanmış olup, HBsAg, anti-hbc IgM, anti-hav IgM ve anti-hcv negatif olan 6 (%12) olgu NANB hepatiti olarak kabul edilmiştir. Bu olgularda EBV ve CMV infeksiyon göstergeleri negatif olarak belirlenmiş, hepatotoksik madde kullanım öyküsü bulunmamıştır. Anti-HBc IgM pozitifliği ile fulminan hepatit B olarak tanımlanan 37 olgunun 17 (%45.9) sinde HBsAg negatif saptanmıştır. Olguların mortalite oranı %68 (34/50) olup, 25 (%73.5) olgu ilk on gün içinde kaybedilmiştir. İyileşen olguların hepsi 40 yaşın altındadır. A hepatitli olguların %71 i iyileşirkin, B hepatitli olguların %78 i ve NANB hepatitli olguların %50 si kaybedilmiştir. İyileşen olguların %22 sinde, kaybedilen olguların %78 inde ansefalopati öncesi sarılık süresi 7 günden uzun olup, iki grup

arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (t=2.73, p<0.05). Protrombin zamanı iyileşen olguların %12 sinde, kaybedilen olguların %88 inde 50 saniyeden uzun saptanmış, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (t=2,13, p<0.05). İyileşen ve kaybedilen olguların prognostik faktörler yönünden dağılımı Tablo II de yer almaktadır. Tartışma Çalışmaya alınan fulminan ve subfulminan 50 viral hepatitli olgunun kliniğe geliş anında, tümünde belirgin ikter, %76 sında flapping tremor, %59 unda fetor hepaticus, %71 inde karaciğer matitesinde küçülme ve %14 ünde asit saptanmıştır. %84 olguda serum AST ve ALT düzeylerinin 1000 IU/L nin üzerinde olduğu, ortalama 3.53 günde hızla düştüğü gözlenmiştir. Serum transaminaz değerlerinin prognoz üzerine etkileri belirgin olmamakla birlikte, fulminan seyirli olgularda kısa sürede hızlı düşüş olduğu bilinmektedir (3). Yoshiba ve ark. (4), fulminan viral hepatit olguları ile ilgili incelemlerinde, serum transaminazlarının B hepatitlerde belirgin olarak daha yüksek olduğunu, C hepatitlerin tümünde, NANB hepatitlerin çoğunda iki veya daha fazla pik değerlerinin gözlendiğini bildirmişlerdir. Fulminan hepatitlerde aşırı katabolizmadan dolayı, kronik karaciğer hastalarına oranla daha ciddi protein kaybı ve dolayısıyla hipoalbüminemi gelişmektedir (1,3). İzlediğimiz olguların da %40 ında total protein, %54 ünde albümin değerlerinin normal sınırların altında olduğu gözlenmiştir. Olgularımızın %40 ı belirgin hipoglisemi ile klinik seyir göstermiştir. Hepatik glukoz salınımında ve glukoneogenezde yetersizlik, serum insulin konsantrasyonunda değişmelerden dolayı fulminan hepatitli olgularda hipoglisemiye eğilim vardır ve klinik seyirde yakından izlenmesi gereklidir (1). Fulminan hepatitlerde, olgunun geliş anında var olan ve klinik seyirde değişmeden kalan statik değişkenler ve hastalığın seyri esnasında değişim gösteren dinamik değişkenler olmak üzere iki tip klinik değişken, prognozun değerlendirilmesinde klinisyene yardımcı olmaktadır (2, 5). Statik değişkenlerden olan, olguların yaşı ve etyoloji fulminan hepatitlerin prognozu ile yakından ilişkilidir. İyileşme oranları 10 ve 40 yaş arası olgularda %30-35 iken, 10 yaş altı ve 40 yaş üzeri olgularda %10 olarak bildirilmektedir (2, 5, 6). Olgularımızda 40 yaş altındakilerin iyileşme oranı %43 olarak belirlenmiş olup, kaybedilen olguların tümü 40 yaşın üzerinde saptanmıştır. Çalışma grubumuzda 10 yaş altı olgu bulunmamaktadır. O Grady ve ark (5). 11-40 yaş arasındaki 147 olguda iyileşme oranını iyileşme oranını %32.6, 11 yaş altındaki 29 olguda %10.3 ve 40 yaş üzerindeki 104 olguda %7.8 bildirmektedirler. Etyoloji en önemli statik değişken olup, ölüm oranları A hepatitinde %0.4, B hepatitinde %1,2 ve NANB hepatitinde %2.5 olarak bildirilmektedir. (2, 5, 6). Literatürde, A hepatitlerin %0.14-0.35 inde fulminan seyir olabileceği bildirilmekte, ancak son yıllarda özellikle Kuzey Avrupa ülkelerinde bu oranın arttığı ve fulminan hepatitlerin %20 ye yakınının A hepatit olduğu rapor edilmektedir (7). Bu duruma, hepatit A virüsü ile yaşamın ileri dönemlerinde karşılaşma ve olumsuz seyrin yaşla parallellik göstermesinin neden olduğu düşünülmektedir. Çalışmamızda olguların %14 ü A hepatiti, %74 ü B hepatiti ve %12 si NANB hepatiti olarak belirlenmiş, genel mortalite oranı %68 olarak bulunmuştur. A hepatitli olguların %71 i iyileşirken, B hepatitli olguların %78 i ve NANB hepatitli olguların %50 si kaybedilmiştir. O Grady ve ark (5) bir çalışmada iyileşme oranlarını hepatit A da %44.7, hepatit B de %23.3 ve NANB hepatitlerde %9; bir başka çalışmalarında ise (8), hepatit A da %66.7, hepatit B de %38.9 ve NANB hepatitlerde %20 olarak bildirilmektedir. Gimson ve ark (9), A hepatitlerde iyileşme oranı %43.4, B hepatitlerde %16.6 ve NANB hepatitlerde %9.3 olduğunu, hepatit A olgularda karaciğer hasarının ve protrombin zamanı maksimum uzama değerinin daha az, serebral ödem gelişiminin daha nadir görüldüğünü bildirmiştir. Çalışmamızda olguların %74 gibi büyük bir kısmında hepatit B virüsü, fulminan hepatit etkeni olarak saptanmıştır. Frohburg ve ark (10), 33 fulminan hepatit olgusunun %94 ünde viral etyoloji saptadıklarını ve bunların %67 sinin hepatit B olduğunu rapor etmişlerdir. 37 hepatit B li olgumuzda tanı anti-hbc IgM pozitifliği ile konulmuş olup, bu olguların 17 (%45.9) sinde HBsAg negatif saptanmıştır. Fulminan hepatitlerde, HBsAg nin negatif olması ve tanının anti-hbc IgM pozitifliği ile konulması sık karşılaşılan bir durumdur. Bunun, aşırı immun yanıt sonucu HbsAg nin hızla temizlenip ölçülemeyecek düzeylere inmesi, anti-hbs ve anti-hbe

titrelerin artması ile olduğu düşünülmektedir (11). Bernuau ve ark (12), 115 fulminan hepatit B li olguyu değerlendirmiş, HBsAg pozitif olan olgularda iyileşme oranını %17, HBsAg negatif olgularda bildirmişler, serumda HBsAg nin negatif olmasının iyi bir gösterge olabileceği belirtmişlerdir. Son yıllarda, prekor mutant HBV suşları ile fulminan hepatitler arasında ilişki kurulmuştur. Prekor mutant hepatit B virüslerinin HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu esnasında görüldüğü bildirilmektedir (13-15). Mutant virüs ile ciddi hepatit seyri bildirilmekle birlikte nedeni tam olarak açıklanmıştır. Olgularımızdan 14 ünde anti-hbe, 1 inde HBeAg pozitif olarak saptanmıştır. Bu durumda etkenlerin bir kısmının prekor mutant HBV suşları olabileceği düşünülmüştür. Çalışmada olguların %12 sinde etken saptanamamış ve NANB hepatiti olarak değerlendirilmiştir. NANB virüsleri fulminan hepatitlerin %45 inde sorumlu olarak bildirilmekte, diğer etkenlerden daha mortal seyrettiği belirtilmektedir (5,9,16). Taiwan gibi A ve B hepatitinin endemik olduğu ülkelerde, erişkin hepatitlerinin ancak %10 unun A veya B hepatiti olduğu, %25 inin olasılıkla NANB hepatiti, kalanlarının ise HBsAg taşıyıcılarındaki reaktivasyon veya bunlarda HDV yada NANB virüslerle süperinfeksiyon gözlenen tanımlanmamış hepatitler olduğu bildirilmektedir. Chu ve ark (17), fulminan NANB olgularının yarısında, fulminan seyir gösteren HBsAg taşıyıcılarının ise %20 sinde hepatit C virüsünün etken olduğunu rapor etmişlerdir. Féray ve ark (18), fulminan hepatit olgularında tek başına HCV-RNA pozitifliği saptamadıklarını, ancak HBV-HCV koinfeksiyonunun fulminan hepatit riskini artırabileceğini bildirmişlerdir. Taiwan da yapılan benzer araştırmada (19), fulminan hepatitlerde multipl viral ajanların rol oynayabileceği belirtilmektedir. Gordon ve ark (20) ise, başlangıç laboratuvar bulgularının bilgi vermediği, 3 hafta sonra HCV-RNA ve anti-hcv nin pozitifleştiği, HCV ye bağlı bir fulminan hepatit olgusu bildirmektedir. Çalışmamızda NANB hepatiti olarak değerlendirilen olguların hiçbirinde anti-hcv pozitifliği saptanmamış, ancak bu olgularda HCV-RNA bakılamamıştır. Çeşitli çalışmalarda, fulminan seyirli NANB hepatiti olarak değerlendirilen olgularda HBV nin sorumlu olabileceği gösterilmiştir (21-23). Yanı sıra NANB hepatitlerinde, non A, non B, non C, non D, non E virüsü olarak yorumlanabilecek başka bir ajanın da sorumlu olabileceği fikri doğmuştur (24, 25). Fulminan hepatitlerde dinamik değişkenler; hepatit ansefalopatinin derecesi, protrombin zamanı, serum faktör V, bilirubin, a-fetoprotein, kreatinin düzeyi ve arteriyel ph olarak bildirilmektedir (2). Serum bilirubin düzeyinin 18 mg/dl nin üzerinde olması olumsuz prognoz göstergesi olarak kabul edilmektedir (2,5). Olgularımızın total bilirubin düzeyleri ortalama olarak 23.7 mg/dl dir. Bilirubin değeri 18 mg/dl altında olan 19 olgunun 15 (%79) i, 18 mg/dl üzerinde olan 31 olgunun 19 (%61) u kaybedilmiştir. Bulgular değerlendirildiğinde, serum bilirubin düzeyinin prognoza olumsuz etkisi net olarak gösterilememiştir. Ansefalopati öncesi sarılık süresinin 7 günden kısa olması iyi prognoz göstergesi olarak kabul edilmektedir (3). O Grady ve ark (5), ansefalopati öncesi sarılık süresi 7 günden kısa olan olgularda iyileşme oranını %34, uzun olanlarda %6.7 olarak bildirmektedir. Çalışmamızda da benzer bulgular elde edilmiş, ansefalopati öncesi sarılık süresi 7 günden kısa olan olguların %50 si, 7 günden uzun olanların %22 si iyileşmiştir. Protrombin zamanı prognozu belirleyen önemli bir dinamik değişken olarak çalışmamızda da gözlenmiştir. İyileşen olgularımızın %12 sinde, buna karşın kaybedilen olgularımızın %88 inde protrombin zamanı 50 saniyeden uzun olup, iki grup arasında istatistiksel olarak belirgin fark vardır. Statik ve dinamik değişkenler spontan iyileşme olasılığın tahmininde önemli veriler sağlamaktadır. Fulminan hepatitli olgularda, bu değişkenlerin dikkatle belirlenmesi ve değerlendirmelerin sürdürülmesi tedavi yaklaşımlarında kolaylık sağlayabilir. Çalışmamızda, HBV nin fulminan hepatit olgularında önde gelen etken olduğu, HBV nin etken olması, ileri yaş gibi statik ve ansefalopati öncesi sarılık süresi, protrombin zamanı gibi dinamik değişkenlerin olumsuz prognozdan belirgin derecede sorumlu olduğu sonucuna varılmıştır. KAYNAKLAR

1. Fingerote RJ, Bain VC. Fulminant hepatic failure. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1000-1010. 2. Hoofnagle HJ, Carithers RL et al. Fulminant hepatic failure: Summary of a workshop. Hepatol 1995; 21: 240-52. 3. Sherlock S, Dooley J. Fulminant hepatic failure, in: Diseases of the liver and biliary system, 9th ed. Blackwell Scientific Publications 1993; p: 102-103. 4. Yoshiba M, Dehara K et al. Contribution of hepatitis C virus to non-a, non-b fulminant hepatitis in Japan. Hepatol 1994; 19(4): 829-35. 5. O Grady JG, Alexander GJM et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroentreol 1989; 97: 439-45. 6. Hoofnagle JH. Fulminant viral hepatitis, in: Principles and Practice of Infectious Diseases, eds: Mandell, Douglas, Benett, 3rd ed. Churchil Livingstone USA 1990; p: 1015. 7. O Grady JG. Management of acute and fulminant hepatitis A. Vaccine 1992; 10 (Suppl 1): 521-3. 8. O Grardy JG. Gimson AES et al. Controlled trials of charcoal hemoperfusion and prognostic factors in fulminant hepatic failure. Gastroentreol 1998; 94: 1186-92. 9. Gimson AE. White YS et al. Clinical and prognostic differences in fulminant hepatitis type A,B and non-a non-b. Gut 1983; 24 (12): 1194-8. 10. Frohburg E, Stolzel U et al. Prognostic indicators in fulminant hepatic failure. J Gastroenterol 1992; 30: 571-5. 11. Yenen OŞ. Viral Hipatitler. İnfeksiyon Hastalıkları, ed:topçu AW, Söyletir G, Doğanay M. Nobel Tıp Kitabevleri İstanbul 1996; s: 664-91. 12. Bernuau J, Goudeau A et al. Multivariate analysis of prognotic factors in fulminant hepatitis B. Hepatol 1986; 6 (4): 648-51. 13. Omata M, Ehata T et al. Mutations in the precore region of hepatitis B virus DNA in patients with fulminant and severe hepatitis. N Eng J Med 1991; 324: 1699-1704. 14. Liang TJ, Hasegawa K et al. Does the precore mutant of HBV cause fulminant hepatitis? Hepatol 1992; 15: 166-7. 15. Carman WF, Fagan EA et al. Association of a precore genomic variant of hepatitis B virus with fulminant hepatitis. Hepatol 1991; 14: 219-222. 16. Takahashi Y, Shimizu M. Aetiology and prognosis of fulminant viral hepatitis in Japan: A multicenter study. The study group of fulminant hepatitis. J Gastroenterol Hepatol 1991; 6 (2): 159-64. 17. Chu CM, Sheen IS, Liaw YF. The role of hepatitis C virus in fulminant viral hepatitis in an area with endemic hepatitis A and B. Gastroenterol 1994; 107: 189-95. 18. Féray C, Gigou M et al. Hepatitis C virus RNA and Hepatitis B virus DNA in serum and iver of patients with fulminant hepatitis. Gastroenterol 1995; 104: 549-55. 19. Wu JC, Chen CL et al. Multiple viral infection as the most common cause of fulminant and subfulminant viral hepatitis in an area endemic for hepatitis B: Application and limitations of the polymerase chain reaction. Hepatol 1994; 19: 836-40. 20. Gordon FD. Anastopoulos H et al. Hepatitis C infection: A rare cause of fulminant hepatic failure. Am J Gastroenterol 1995; 90: 117-20. 21. Kuwada SK, Patel VM et al. Non-A, non-b fulminant hepatitis is also non-e and non-c. Am J Gastroenterol 1994; 89: 57-61. 22. Sallie R, Rayner A et al. Occult HBV in NANB fulminant hepatitis. Lancet 1993; 341: 123. 23. Fukai K, Yokosuka O et al.etiologic considerations of fulminant non-a,non-b viral hepatitis in Japan: Analyses by nucleic acid amplification method. J. Infect Dis 1998; 178: 325-33. 24. Liang TJ, Jeffers L et al. Fulminant or subfulminant non-a, non-b viral hepatitis: The role of hepatitis C and E viruses. Gastroenterol 1993; 104: 556-62. 25. Sallie R, Silva AE et al. Hepatitis C and E in non-a non-b fulminant hepatic failure: A polymerase chain reaction and serological study. J Hepatol 1994; 20: 580-88.

KRONİK HEPATİT C Lİ HASTALARDA İNTERFERON ALFA 2b- RİBAVİRİN KOMBİNASYON TEDAVİSİ İsmail BALIK, Osman MEMİKOĞLU Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA Bu çalışma 9-11 Kasım 2000 Ankara, V. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu nda tebliğ edilmiştir. Özet Hepatit C virüs infeksiyonları dünyada ve ülkemizde yaygın görülen infeksiyonlar arasındadır. Siroz ve karaciğer kanserinin en sık nedenleri arasında yer alır. Son zamanlara kadar kronik hepatit C tedavisinde interferon alfa tek seçenek idi. Bu tedaviye yanıt ortalama %20 dolaylarındaydı ve sıklıkla nüks görülüyordu. İnterferon alfa 2b ve ribavirin (INF+RIB) kombinasyonu çalışmalarından elde edilen sonuçlar daha ümit verici görülmeye başlaması nedeniyle biz de kombinasyonun etkinliğini araştırmak için bu çalışmayı 1996 yılında başlattık. Bu çalışmaya 14 kadın, 12 erkek toplam 26 hasta alındı. Çalışma popülasyonu 16 sı hiç tedavi almayan (naive), 10 u da interferon tedavisine rağmen yanıt alınamayan ya da nükslü kronik hepatik C li hastalardan oluşuyordu. Hastalarda HCV RNA sı PCR ile pozitif ve ALT-AST düzeyleri normalin 2-3 katı yükseklikteydi. Hastalara rekombinan interferon alba-2b (Intron A) haftada 3 günde 3MÜ subkutan ve ribavirin 1000-1200 mg peroral 6 ay boyunca uygulandı. Altıncı ayın sonunda (tedavi sonu yanıt) 22 hastada yanıt (HCV RNA negatif, ALT-AST normal) alınırken, üç hasta yanıtsızdı. (HCV RNA pozitif, ALT-AST yüksek). On ikinci ayda yapılan kontrolde tedaviye yanıt veren 22 hastanın 3 ünde nüks (HCV RNA pozitif, ALT-AST yüksek) görüldü. Daha önce tedavi almamış 16 hastanın 13 ünde kalıcı yanıt alınırken, 1 inde hiç yanıt alınamadı, 1 inde nüks görüldü. Daha önceden interferon tedavisi alan 10 hastanın 6 sında tam yanıt alınırken, 2 sinde nüks görüldü, 2 sinde de yanıt alınamadı. Sonuç olarak, INF+RİB kombinasyon tedavisinin, INF monoterapisine göre daha etkin olduğu ve kadın ve genç hastalarda tedaviye yanıtın daha iyi olduğu gözlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Kronik viral hepatit C, interferon, alfa, ribavirin. Summary CHRONIC HEPATIT C TREATMENT WITH INTERFERON ALPHA 2b-RIBAVIRIN COMBINATION THERAPY Hepatitis C virus (HCV) infections have been a common health problem not only all over the world but also in Turkey as well. It is the most common etiologic agent of hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Interferon alpha is the only choice of treatment of chronic hepatitis C infections till nowadays. The result of this treatment is about %20 and relaps is commonly seen. Results of combination therapy with interferon alpha2b and ribavirin (IFN+RIB) are more successful, so we aimed to efficiency of combination therapy and then start investigate in 1996. The study group is consist of 26 patients in which 16 patients did not initially received a course of interferon monotherapy and in which 10 patients were relapsed.the patients HCV RNA were positive by PCR and AST-ALT were 2-3 folds than normal. Three million units of recombinant interferon alpha2b (Intron A) is given subcutaneously three times a week and ribavirin 1000-1200 mg is administered orally for 6 months. 22 patients responded at the end of 6 months (HCV RNA negative, ALT-AST high). 3 of 22 patients relapsed at the end of 6 months (HCV RNA positive, AST-ALT high). Thirteen of 16 patients that are not take any interferon treatment before are

sustained responders. The remaining 3 patients are; 1 was nonresponder, 1 was relapsed and 1 was excluded from the study because of adverse effects. Six of 10 patients who were initially failed to respond a course of interferon monotherapy achieved a sustained response 2 of 10 patients were relapsed and the remainning 2 patients failed to achive any response. As a result, INF+ RIB combination therapy is more effective than a course of INF monotherapy and female and young patients response is better than others. Key Words: Chronic hepatitis C, interferon-alpha, ribavirin. Giriş Viral orjinli karaciğer hastalıkları ülkemizin en önemli sağlık sorunlarından biridir. Tüm dünyada, yaklaşık 500 milyon insanın hepatit C virüsü (HCV) ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir. Hepatit C enfeksiyon gerek akut, gerekse kronik aşamalarında büyük oranda asemptomatik seyretmektedir. Akut hepatit C de iyileşme oranının ancak %15 kadar olması, kalan yaklaşık %85 vakanın kronikleşme, siroz ve hepatosellüler karsinoma ilerlemesi nedeniyle önemli bir hastalıktır (1). Kronik C hepatit tedavisinde standart ilaç olan interferon-alfa (IFN-a) ile kalıcı yanıt oranının %10-20 gibi tatmin edici olmaktan uzak boyutlarda olması, doğal olarak yeni potansiyel antiviral ajanlarının tek başlarına veya IFN-a ile birlikte denenmesi sonucunu getirmiştir. Bir nükleozoid anaoğlu olan ribavirinin kronik C hepatitinde kullanımına dair 1991 den bu yana yayınlar mevcuttur. Ribavirinin tek başına kullanımının yarar sağlamadığı konusunda şüphe yoktur. Ancak IFN-a ile kombine kullanımı, daha önceden tedavi görmemiş hastalarda tek başına IFN-a ile elde edilen kalıcı yanıt oranının iki katının üzerine çıkarmakta ve daha önceden IFN-a tedavisi ile yanıt alınıp nüks olmuş hastalarda da %70-80 e varan oranlarda kalıcı yanıt elde edilmesini sağlamaktadır (2). IFN-a 2b ve ribavirin kombinasyonu çalışmalarından elde edilen sonuçlar daha ümit verici görülmeye başlaması nedeniyle biz de kombinasyonun etkinliğini araştırmak için bu çalışmayı henüz bu kombinasyonla ilgili çalışmaların dünyada devam ettiği dönemlerde, 1996 yılında başlattık. Elde ettiğimiz verileri meslektaşlarımızla paylaşmanın yararlı olacağı düşüncesiyle bu makaleyi ele aldık. Gereç ve Yöntem Bu çalışmaya anti HCV veya HVC RNA sı pozitif, karaciğer enzim yüksekliği normalin 2-3 katı olan, bilinen başka hastalığı olmayan (TSH normal, HIV ve HBsAg seronegatif, hemoglobin A1c <%8, alfa fetoprotein normal sınırlarda, hamilelik testi negatif) yaşları 25-65 arasında değişen hastalar çalışmaya alındı. 1996-1999 arasında yaşları 28-64 arasında değişen (ortalama 47.1) 14 kadın, 12 erkek toplam 26 hasta alındı. Çalışma popülasyonu 16 sı naive (daha önceden tedavi almamış) 10 u IFN-a 2b tedavisine rağmen yanıt alınmayan ya da nükslü hastalardan oluşmaktaydı. Hastaların HCV RNA sı PCR ile pozitif ve ALT-AST düzeyleri normalin 2-3katı (117.9-76 U/L) yükseklikteydi. Hastalara rekombinan IFN-a 2b (Intron A) haftada 3 gün, günde 3 Milyon Ünite (MÜ) subkutan ve ribavirin 1000-1200 mg (<60kg 1000mg, >60kg 1200mg) peroral 6 ay boyunca uygulandı. Tedavi sonunda ALT normal ve HCV-RNA negatif ise tedavi sonu yanıt, ALT yüsek ve HCV RNA pozitif ise yanıtsızlık, hem tedavinin hem de tedavi sonrası 6 aylık izlemenin sonunda ALT normal ve HCV RNA negatif ise kalıcı yanıt, yanıtlı hastada tedaviden sonraki 6 ay içinde ortaya çıkan ALT yükselmesi ve HCV RNA pozitifliği nüks olarak değerlendirildi. Bulgular Çalışma sırasında, daha önceden tedavi almamış bir kadın hasta hemoglobin düzeyinde ciddi bir düşme görüldüğü için 5. ayda çalışmadan çıkarıldı. Altıncı ayın sonunda 22 hastada (%88) yanıt

(HVC-RNA negatif, ALT-AST normal sınırlarda) alınırken, üç hastada (%12) yanıt alınamadı (HCV- RNA pozitif, ALT-AST yüksek). On ikinci ayda yapılan kontrollerde tedaviye yanıt veren 22 hastanın 19 unda (86.4) kalıcı yanıt (ALT normal ve HCV RNA negatif), 3 ünde (%13.6) nüks (HCV-RNA pozitif, ALT-AST yüksek) gözlendi. Daha önceden tedavi almamış 15 hastanın 13 ünde (%86.7) kalıcı yanıt alınırken, birinde (%6.7) yanıt alınamamış, birinde de (%6.7) nüks görülmüştür. Daha önceden interferon tedavisi alan ancak yanıt alınamayan 10 hastanın 6 sında (%60) kalıcı yanıt alınırken, ikisinde (%20) nüks gözlenmiş, ikisinde de (%20) yanıt alınamamıştır. Çalışmayı tamamlayan kadın hastaların 12/15 (%80) tam yanıt alınırken, 2/15 (%13.3) yanıt alınamadı ve 1/15 (%6.7) hastada da nüks görüldü. Erkek hastalarda bu oran sırasıyla 9/12 (%75), 1/12 (%8.3) ve 2/12 (%16.7) olarak bulundu. Altıncı ayın sonunda tedaviye yanıt alınan hastalardan 13 ü (%59.9) 50 yaşın altındayken, 9 u (%41.1) 50 yaşın üstündeydi. 6.ayın sonunda hiç yanıt alınamayan hastaların ve yanıt alınıp 12. ayda nüks görülen hastaların hepsi de 50 yaşın üstündeydi. Tartışma Epidemiyolojik ve klinik bilgilere göre HCV, dünyada kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinomanın en önemli sebeplerinden birisidir. Türkiye de anti HCV seropozitifliği %1 dolayındadır. Ancak kronik hepatit-sirozlu hasta havuzunda HCV nin kapladığı yer giderek artmaktadır (%25)(3). Anti HCV pozitif ve ALT 6 aydan fazla yüksek ve histolojik tanısı kronik hepatit olan ve karaciğer hastalığı kompanse dönemde olan her hasta tedaviye alınmalıdır. Hepatit C li hastada tedavinin amacı kalıcı yanıt (hem tedavinin hem de tedavi sonrası 6 aylık izlemenin sonunda ALT normal ve HCV RNA negatif) sağlamaktadır. HCV RNA nın negatifliğini esas alan kalıcı yanıt sağlanmış hastalarda daha sonra nüks olma ihtimali %10 nun altındadır. (3). Hepatit C tedavisinde tek başına etkin olduğu gösterilmiş ilaç grubu interferon, özellikle interferon alfa dır. Ancak hızlı gelişmelerin yaşandığı hepatit C tedavisi konusunda yeni yaklaşımlar geliştirilmiştir. Bunlardan en önemlisi, interferon ile kombine ribavirin tedavisidir. Antiviral ilaçlar içinde bir guanozin analoğu olan ribavirin ile çalışmalar yapılmış ancak tedavinin kesilmesinden sonra hastaların büyük çoğunluğunda erken nüks geliştiği görülmüştür (3, 4). İnterferon alfa ve ribavirin kombine tedavisinin gerek naive hastalarda gerekse IFN-a tedavisine yanıtsız kalan ve nüks eden hastalarda etkili olduğu gösterilmiştir. Yapılan pilot çalışmalarda nüks görülen hastalarda %80 devamlı kalıcı cevap sıklığı görülürken, cevap sıklığı görülürken, cevap vermeyenlerde bu oran %10-25 bulunmuştur (3). Chamello, Bracoiner, Lai M-Y ve Reichard ile arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmalarda naive hastalarda devamlı kalıcı yanıt sıklığı sırasıyla %47, 50, 43 ve 36 bulunmuştur (5,6,7,8). Ülkemizde, IFN-a tedavisine cevapsız veya nükslü ve gerekse naive hastalarda IFN-a ve ribavirin kombine tedavisi uygulaması çok merkezli bir çalışma olarak devam etmektedir. Yüz yetmiş sekiz hastayı içeren erken sonuçlara göre; bu hastalarda kombine tedavi ile tedavi sonrası cevap oranı yüksektir (%64) ancak bu yanıt alınan hastaların da yarısından çoğunda (%65) tekrar nüks gelişmektedir (3). Biri Avrupa da diğeri ABD de yapılan ve toplam 1744 hastayı içeren 2 büyük merkezli, randomize ve kontrollü çalışmaların sonuçları Tablo-2-3 de özetlenmiştir (9-10). Naive hastalarda kombinasyon tedavisini tercih etmenin nedenlerini arasında, tedaviye yanıtı en çok etkileyen iki faktör; HCV genotipi ve viral yük başta gelmektedir. Genotip 1b ve 4 de tek başına IFN-a tedavisinin etkinliğinin çok az olduğu bilinmektedir ve ülkemizde de genotip 1b nin görülme oranı %90 civarındadır. IFN-a tedavisinin tek başına yetersizliğinin bir diğer nedeni de viral yükün 2 Eq/m1 veya üzerinde olmasıdır. Ülkemizde de hastaların %50 sinden fazlasında HCV-RNA yükü bu değerin üzerindedir (3,11). Bu verilere de dayanarak çalışmamızda genotip tayini ile viral yük tayini ekonomik nedenlerle yapılmamıştır. Ancak tedavi sonunda yanıt oranlarımızın iyi olması bize genotip 1b dışındaki tiplerle infekte olma ve viral yükün düşük olması ihtimalini düşündürmektedir.

Çeşitli çalışmaların sonuçları 40 yaş altındaki kronik hepatit C enfeksiyonu olan hastalarda tedaviye yanıtın daha iyi olduğu gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda da yanıt alınan hastaların yaş ortalaması 46.3 olarak bulunmuştur. Bu da bizim çalışmamızdaki iyi oranlar bulmamızdaki bir diğer neden olabilir. Yanıt alınamayan ve nüks görülen hastaların yaş ortalaması sırasıyla 60 ve 60.6 bulunmuştur. Kronik hepatit C tedavisinde olumlu prediktif faktörlerden birisi de kadın cinsiyettir (3). Çalışmamıza katılan 14 kadın hastanın 12 tanesinde tedavi sonu yanıt alınmıştır. Nükslü hastalarda yapılan çok merkezli 345 hasta içeren bir çalışmada, 6 aylık IFN-a 2b (3MU/haftada 3 gün) ve ribavirin (1000-1200 mg/gün oral) kombine tedavisi ele sağlanan tedavi sonu ve kalıcı yanıt oranları sırasıyla %82 ve %49, tek başına IFN-a 2b ile tedavi edilenler sırasıyla %47 ve %5 bulunmuştur (11). Yanıtsız hastalarda İFN-a ve ribavirinle kombine yapılan bir çalışmada genotipe ve hastalık evresine bağlı olarak %5 ile 29 arasında değişen kalıcı yanıt bildirilmektedir (3). Sonuç olarak Türkiye de hastaların çoğunluğunun genotipi 1b ve viral yük 2x10-6Eg/ml nin üzerinde olması; bugüne kadar yapılan çalışmada interferon monoterapisi ile alınan olumsuz sonuçları açıklamaktadır. Artık ülkemizde hem naive hem de nükslü hastalarda mutlaka interferon ve ribavirin kombine tedavisinin uygulanması, kronik C hepatitinin standart tedavisi olarak kabul edilmelidir. KAYNAKLAR 1. Birengel S. Akut Viral Hepatit C. Gastroenterohepatoloji (Türkiye Klinikleri Journal of Gastroenterohepatology). 2001, 12 (2): 129-133. 2. Şentürk H. Kronik C Hepatit Tedavisinde Ribavirin+İnterferon Kombinasyonu, Çakaloğlu Y, Ökten A, Kronik Viral Hepatitlerde Tedavi Yaklaşımları.Bilimsel Tıp Yayınevi.1998:63-68 3. Çakaloğlu Y. Kronik C Hepatit Tedavisi. Kılıçturguy K, Badur S, Viral Hepatit 2001. Viral Hepatitle Savaşım Derneği. 2001: 213-225. 4. Reichard O, Anderson J, Schvarcz R, Weiland O. Ribavirin treatment for chronic hepatitis. C. Lancet 1991, 337: 1058-1061. 5. Chamello L, Cavaletto L, bernardnello E, et al. The effect of interferon-alfa and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1995, 23 (suppl.2): 17-21. 6. Bracoiner J, Paulsen O, Engman K, Widell A. Combined alpha-interferon and ribavirin treatment for chronic hepatitis C virus infection. Scand j Infect Dis. 1995, 27: 325-329. 7. Lai M-Y, Kao J-H, Yang P-M, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996, 111: 1307-1312. 8. Reichard O, Norkrans G, Fryden A, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alfa-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998, 351: 83-87. 9. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo, G, Bain V, Heathcote J, Zuezem S, Trepo C, Albrecht J, for the International Hepatitis Interventional Group (IHIT). Randomised trial of interferonalfa 2b plus ribavirin for 48 weeks or of 24 weeks versus interferon alfa2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virüs. Lancet 1988, 352: 1426-1432. 10. McHutchinson Jg, Gordon SC, Schiff ER, Schiffman ML, Lee WM, Rutgi VK, Goodman ZD, Ling M-H, Cort S, Albrecht JK, for the hepatitis Interventional Therapy Group. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Nengl Med 1998, 339: 1485-1492. 11. Davis G, Esteban_Mur R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon SC, Trepo C, Schiffman ML, Zuezem S, Craxi A, Ling M-H, Albrecht J, for the International Hepatitis Interventional Therapy Group. Interferon alfa-2 balone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998, 339: 1493-1499.

KRONİK B HEPATİTİNDE İNTERFERON-a STANDART MONOTERAPİSİ İLE İNTERFERON-a + LAMİVUDİN KOMBİNASYONUNUN ETKİNLİK VE GÜVENİLİRLİK YÖNÜNDEN KARŞILAŞTIRILMASI Güven ÇELEBİ, Yunus GÜRBÜZ, Rüçhan TÜRKYILMAZ SSK Ankara Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Özet Kronik hepatit B tedavisinde alfa-interferonun etkinliği sınırlıdır. Daha etkin tedavi yöntemleri sürekli araştırılmaktadır. Son yıllarda, klinik denemelerde en sık kullanılan ilaç bir nükleozid analoğu olan lamivudindir. Bu çalışmanın amacı, immun sistemi normal erişkin hastalarda; 24 haftalık interferon-alfa monoterapisi ile 24 haftalık lamivudin + interferon-alfa kombinasyonunu karşılaştırmaktır. Daha önce interferon veya antiviral tedavi almamış, HBeAg(+) veya HBeAg(-) toplam 27 (14+13) olgu değerlendirilmiştir. Tedavi sonunda hiçbir olguda HBsAg kaybı oluşmamıştır. Monoterapi alan grupta HBV-DNA negatifleşmesi %57,1 ve kombinasyon tedavisi alan grupta %84,6 dır. Tedavi sonrası 6. ay izlemleri tamamlanan 13 (6+7) olgunun sonuçlarına göre; tek başına interferon tedavisi %66 oranında kalıcı yanıt oluşturmuştur, kombinasyon tedavisi kalıcı yanıt sağlayamamıştır (p 0,009). Her iki tedavi formu da iyi tolere edilmiştir. Anahtar Sözcükler: Hepatit B, lamivudin, alfa-interferon. Summary COMPARISION OF ALPHA-INTERFERON MONOTHERAPY AND ALPHA-INTERFERON PLUS LAMIVUDINE COMBINATION FOR EFFICACY AND SAFETY IN CHRONIC HEPATITIS B Alpha-interferon therapy has a limited effect in chronic hepatitis B patients. More effective therapy routes have been continuously investigated. Lamivudine, a nucleoside analogue, is the most favorable drug recently used in clinical trails. The aim of this study was to compare the efficacy of alpha-interferon monotherapy (duration 24 weeks) with alpha-interferon plus lamivudine combination (duration 24 weeks) in immunocompetent and adult patients with chronic hepatitis B. 27 patients (14 HBeAg positive and 13 HBeAg negative), who had not taken interferon or antiviral agents before the study, were evaluated. Loss of HBsAg occured in none of the patients. Loss of HBV-DNA was 57,1% in monotherapy group and 84,6% in combination group at the end of the treatment. According to post treatment follow-ups (24 weeks after cessation of therapy) of 13 patients, sustained HBV-DNA response was obtained in 4 of 6 patients (66%) in monotherapy group and none of the 7 patients (0%) in lamivudine group (p 0,009). Both therapy forms were well tolareted. Key Words: Hepatitis B, lamivudine, alpha-interferon. Giriş Kronik HBV enfeksiyonu dünya üzerinde 350 milyondan fazla kişiyi etkilemektedir (1,2). Bu hastaların bir kısmında siroz ve hepatosellüler karsinoma gibi ölümcül komplikasyonlar gelişmektedir (3-7). HBV enfeksiyonunu, hastaların çoğunluğunda ve kesin olarak eradike edebilecek bir tedavi yöntemi henüz bulunamamıştır. Kronik hepatit B tedavisinde kullanılan FDA onaylı tek ilaç interferon alfadır (8,9). Ancak, interferonun terapötik etkinliği sınırlıdır ve bu etki sadece seçilmiş hasta gruplarında ortaya çıkmaktadır (4,10). İnterferonun yetersiz etkinliği nedeniyle, kronik hepatit B tedavisinde diğer seçenekler araştırılmaktadır. Viral enfeksiyonların

tedavisinde kullanılan nükleozid analogları bunların başında gelmektedir. Kronik hepatit B tedavisinde; nükleozid analogları arasında etkinliği ve güvenilirliği en fazla olan ilaç, lamivudindir (11). Lamivudin, son iki yıldır kronik hepatit B tedavisinde kabul görmüş ve pek çok ülkede onay almıştır (12). Bu çalışmada daha önceden interferon veya antiviral tedavi almamış, immun sistemi normal, erişkin hasta grubunda 24 haftalık a-interferon monoterapisi ile 24 haftalık a-interferon + lamivudin kombinasyonu etkinlik ve güvenilirlik yönünden karşılaştırılmıştır. Gereç ve Yöntem Hasta seçim kriterleri Bu klinik çalışmaya, yaşları 15-60 arası olan kronik hepatit B li hastalar alındı. Çalışma protokolüne Temmuz 1998 de başlandı. En az 6 aydır HBsAg pozitifliği bilinen, HBV-DNA sı pozitif olan, son 6 ay içinde en az 3 kez normalin 1.5 katı veya daha yüksek ALT değeri tespit edilen, daha önceden interferon ya da antiviral tedavi almamış, immun sistemi normal olgular protokole alındı. HBeAg pozitifliği veya negatifliği, hasta seçim kriteri olarak kullanılmadı. HBV enfeksiyonu ile birlikte anti-hcv, anti-hdv veya anti-hiv pozitifliği bulunan olgular çalışma dışında tutuldu. Diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, otoimmun hastalık, kalp yetmezliği, siroz, immun yetmezlik, psikoz-depresyon gibi ciddi psikiyatrik hastalık ve malign hastalığı olanlar çalışmaya alınmadı. Gebelik veya emzirme döneminde olan kadın hastalar ve son 6 ay içerisinde immun sistemi baskılayıcı ilaç kullanım öyküsü olan hastalar çalışma dışında tutuldu. Başlangıçta; lökosit sayısı < 3000/mm3, trombosit sayısı < 100000/mm3, serum albümini < 3 gr/dl; serum total bilirubini > 2 mg/dl ve PT değeri üst sınırdan 2 sn daha uzun olanlar çalışma dışında tutuldu. Tüm hastalar batın USG ile değerlendirildi. Hem olası diğer ayırıcı tanılar, hem de hemanjiyom gibi biyopsiye engel oluşturabilecek durumlar dışlandı. Çalışma protokolü kriterlerini taşıyan ve biyopsi yapılmasına engeli olmayan olgular, kliniğimize yatırıldı. Tüm olguların biyopsi öncesinde ve tedaviye başlamadan önce yazılı onayları alındı. Karaciğer aspirasyon biyopsileri tek merkezde, aynı patolog tarafından değerlendirildi. Patolojik incelemede kronik HBV enfeksiyonu dışında malignite, siroz gibi bulguların saptandığı olgular çalışmadan çıkarıldı. Karaciğer histolojisi normal olan olgular protokolün dışında tutuldu. Çalışma Yöntemi Hastalar rastgele yöntemle iki gruba ayrıldı. I. grup, INF-a monoterapisi; II. grup, INF-a + lamivudin kombinasyonu aldı. Birinci gruba; IFN-alfa 2b (24 hafta süreyle, haftada 3 gün, 10 milyon IU/gün SC yolla) verildi. İkinci gruba 24 hafta süreyle; IFN-alfa 2b (SC yolla, haftada 3 gün, 10 milyon IU/gün) + lamivudin (oral yolla, her gün 150 mg) verildi. Tedavinin başında, sonunda ve tedavi bitiminden 6 ay sonra; serolojik olarak HBsAg, anti-hbs, HBeAg, anti-hbe ve HBV-DNA; tam kan sayımı, ALT, AST, total protein, albümin, total bilirubin, direkt bilirubin, üre, kreatinin, T3, T4, TSH ölçümleri yapıldı. Tedavinin başında antinükleer antikor (ANA), serum demiri, total demir bağlama kapasitesi ve serum ferritini ölçüldü. Tedavinin sonunda veya daha sonra kontrol karaciğer biyopsisi yapılmadı. HBV-DNA ölçümleri, hastanemiz mikrobiyoloji kliniğinde PCR (polymerase chain reaction) yöntemiyle yapıldı. Hastanemizde bulunmadığından, hibridizasyonla kantitatif HBV-DNA ölçümü yapılamadı. Hastalar, tedaviye başlandıktan 1 hafta sonrasına kadar, tedaviye uyum ve ilacı tolere etme yönünden kliniğimizde yatırılarak izlendi. Birinci haftadan sonra her 4 haftada bir ayaktan değerlendirildi. Bu izlemler, 24 haftası tedavi süresi olmak üzere toplam 52 hafta sürdürüldü. Her izlemde; ALT, AST, üre, kreatinin, lökosit, trombosit, Hb ve Htc değerleri ölçüldü. Yan etkiler yönünden hastalar sorgulandı, gerektiğinde fizik inceleme yapıldı ve bulgular kaydedildi. İzlemlerde; ilacı/ilaçları kullanmayan ya da düzensiz kullandığı tespit edilen hastalar bu protokolden çıkarıldı. Tedaviye yanıt kriterleri

HBsAg ve HBV-DNA nın negatifleşmesi ve ALT nin normale dönmesi "tam yanıt" olarak nitelendirildi. "Kısmi yanıt" ise; HBsAg pozitifliğinin devam etmesiyle birlikte HBV-DNA nın negatifleşmesi olarak tanımlandı. HBV-DNA pozitifliğinin sürmesi "yanıtsızlık" olarak değerlendirildi. HBV-DNA nın negatifleşmesi "temel yanıt kriteri" olarak kabul edildi. HBV-DNA negatifleşen olgularda, ALT seviyesinin normalleşmesi ve HBeAg nin negatifleşmesi (HBeAg+ olanlarda) yanıtı tamamlayıcı kriterler olarak değerlendirildi. Bu kriterlere göre; 24 haftalık tedavinin bitiminde elde edilen yanıta, "tedavi sonu yanıt" denildi. Aynı şekilde, tedavi bitiminden sonraki 6. ayda yanıt kriterleri halen varlığını sürdürüyorsa, "kalıcı yanıt" terimi kullanıldı. İstatistik Değerlendirme Çalışma sonunda elde edilen veriler; Ki-kare (chi-square) ve Mann-Whitney U- Wilcoxon Rank Sum W Test ile değerlendirildi. Sonuçlar Hasta Popülasyonu Çalışma protokolü kriterlerini taşıyan ve 24 haftalık tedavileri tamamlanmış, toplam 27 olgu değerlendirmeye alındı (Tablo 1). Monoterapi (I. grup) ve kombine terapi (II. grup) alan olgu sayısı sırasıyla 14 ve 13 idi. I. gruptaki 14 kişinin 3 ü kadındı, II. grubun tamamı erkekti. I. gruptaki olgular, 15-38 yaşları arasındaydı, yaş ortalaması 27,5 ti. II.gruptakiler, 18-54 yaşları arasındaydılar ve yaş ortalamaları 33,5 idi. Enfeksiyon yaşını tespit etmek için, akut hepatit B tablosunun oluştuğu tarihi bilmek gerekir. Olguların çoğunluğunun, geçirilmiş akut hepatit öyküsü yoktu. Bu yüzden enfeksiyon yaşının saptanması mümkün olmadı. Ancak HBsAg nin ilk tespit edildiği tarih temel alınırsa, her iki grup için ortalama süre (yıl) birbirine eşitti. Yukarıda sayılan özellikler açısından, I. ve II. grup benzerdi ve aralarında istatistiksel fark yoktu. Başlangıçta; I. gruptaki 14 kişinin 8 inde (%57,1) ve II. gruptaki 13 kişinin 7 sinde (%53,8) HBeAg pozitifti. HBeAg negatif olanların tamamında anti-hbe pozitifti. Her iki gruptan birer kişide; HBeAg ve anti-hbe nin birlikte pozitifliği mevcuttu. Monoterapi grubundan; 2 olgunun knodell skoru yetersiz biyopsi materyali nedeniyle belirtilmemişti; knodell skoru, 12 kişinin 5 inde (%41,7) 8 den küçük (minimal/hafif aktivasyon) ve 7 sinde (%58,3) 8 veya daha büyüktü (orta/ileri aktivasyon). Kombinasyon tedavisi alanlardan; minimal/hafif aktivasyon saptanan 6 (%46,2), orta/ileri aktivasyon saptanan 7 (%53,8) kişi vardı. Tedaviye başlamadan önceki ALT ortalaması; I. grupta 143,5 IU/L, II. grupta 157,3 IU/L idi. Tedaviye verilen yanıta en fazla etki eden bu faktörler yönünden, gruplar benzerdi ve aralarında istatistiksel fark yoktu (Tablo 2). Tedavi Yanıtları Her iki grupta da hiçbir hastada HBsAg negatifleşmedi. Tedavi sonunda; INF alan 14 olgunun 8 inde (%57,1), INF+LAM alan 13 olgunun 11 inde (%84,6) HBV-DNA negatifleşti. Kombinasyon tedavisi daha fazla oranda HBV-DNA negatifleşmesi sağladı ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. I. grupta; başlangıçta HBeAg ni pozitif olan ve tedavi sonunda HBV-DNA sı negatifleşen tüm olgularda HBeAg de negatifleşti. Tedavi öncesinde HBeAg ni pozitif olan ve tedavi sonunda HBV-DNA sı kaybolmayan olguların hiçbirinde HBeAg negatifleşmedi. II. grupta başlangıçta HBeAg ni pozitif olan ve tedavi sonunda HBV-DNA sı kaybolan 7 olgunun 6 sında HBeantijeni negatifleşti, diğer 1 olgunun HBe-antijen pozitifliği HBV-DNA nın kaybolmasına rağmen devam etti. Her iki grupta da HBe-antijen kaybolan olguların tamamında HBe-antikorları oluştu. Başlangıçta her iki grupta 1 er olguda HBeAg ve anti-hbeag nin birlikte pozitifliği mevcuttu, bu olguların her ikisinde de tedavi sonunda HBV-DNA ve HBeAg negatifleşti, HBe-antikorları pozitifliğini sürdürdü. I. grupta; başlangıçtaki %57,1 olan HBeAg pozitifliği, tedavi sonunda %35,7 ye düştü. II. grupta da benzer oranda bir düşme görüldü (%53,8 den %15,4 e düştü) ve iki grup arasında istatistiksel fark yoktu (Tablo 2). Başlangıçta HBeAg pozitifliği ile HBV-DNA klirensi arasındaki ilişki her iki grup için ayrı ayrı değerlendirildi: I. grupta başlangıçta; HBeAg(+) olan 8 olgunun 3 ünde (%37,5) ve HBeAg(-) olan 6 olgunun 5 inde (%83,3) tedavi sonunda HBV-DNA negatifleşti.

II. grupta başlangıçta; HBeAg(+) olan 7 olgunun 6 sında (%85,7) ve HBeAg(-) olan 6 olgunun 5 inde (83,3) tedavi sonunda HBV-DNA negatifleşti. I. grupta başlangıçta HBeAg ni negatif olguların, pozitif olanlara göre daha fazlasında HBV-DNA klirensi oluştu, ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. I. gruptan 6 olgunun, II. gruptan 7 olgunun tedavi bitiminden sonraki 6. ay izlemleri tamamlandı. Bunların hiçbirinde HBsAg kaybolmadı. I. gruptaki 6 olgunun 3 ünün tedavi sonunda HBV-DNA sı negatifti ve bunlar 6 aylık tedavisiz izlem sonunda da HBV-DNA(-) kaldılar, yani kalıcı yanıt oluşturdular. I. gruptaki diğer 3 kişinin tedavi sonunda HBV-DNA sı pozitifti ve bunlardan 1 inin HBV-DNA sı 6 aylık tedavisiz izlem sonunda negatifleşti. II. gruptaki 7 olgunun hepsinin tedavi sonunda HBV-DNA sı negatifti ancak bu olguların tümünde 6 aylık tedavisiz izlem sonunda HBV- DNA tekrar pozitifleşti. Sonuç olarak; 52. hafta izlemleri tamamlanan I. gruptaki 6 olgunun 4 ünde kalıcı yanıt oluştu, II. gruptaki 7 olgunun hiçbirinde kalıcı yanıt oluşmadı. Gruplar arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p< 0,009). Tedavi şekli ve ALT değişimi arasındaki ilişki araştırıldı (Tablo 2, Şekil 1-2): Tedavi sonunda, I. gruptaki tüm olguların ALT ortalaması 143,5 tan 72,5 e düştü, II. grupta bu düşüş daha belirgindi (157,3 ten 60,3 e düştü). I. grupta ALT düzeyleri: HBV-DNA negatifleşen 8 olgunun; 4 ünde normalleşti, 2 sinde normalin 1,5 katının altına indi, 1 inde azaldı ancak normalin 1,5 katının üstünde kaldı, 1 inde değişmedi. HBV-DNA pozitif kalan 6 olgunun; 1 inde normale döndü, 3 ünde normalin 1,5 katının altına indi, 2 sinde tedavi başlangıcındaki seviyeye göre yükseldi. II. grupta ALT düzeyleri: HBV-DNA negatifleşen 11 olgunun; 7 sinde normalleşti, 1 inde azaldı ama normalin 1,5 katının altına inmedi, 3 ünde yükseldi. HBV-DNA pozitif kalan 2 olgunun ALT düzeyi normale indi. Sonuçta; hem ALT seviyesinde azalma miktarı hem de ALT si normalleşen olgu sayısı yönünden kombinasyon tedavisi daha üstün görünmektedir ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Kalıcı HBV-DNA yanıtı oluşan ve relaps gelişen olguların ALT eğrileri incelendi: Kalıcı yanıt sağlanan olgularda ALT normal sınırlar içinde kalmayı sürdürürken, relaps gelişen olgularda ALT nin yeniden yükseldiği görüldü (Şekil 3). Tedavi gruplarından bağımsız olarak, tedavi sonunda HBV-DNA nın kaybolması ile; knodell skoru, başlangıçta HBeAg nin pozitif veya negatif olması ve tedaviden önceki ALT seviyesi arasındaki ilişki araştırıldı (Tablo 3, Şekil 4): Tedaviden önce; HBeAg(+) olan 15 olgunun 9 unda (%60), HBeAg( ) olan 12 olgunun 10 unda (83,3) HBV-DNA tedavi sonunda negatifleşti. Görüldüğü gibi; istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte başlangıçta HBeAg negatif olanların (pozitif olanlara göre) daha fazlasında HBV-DNA negatifleşti. HBV-DNA yanıtı ile HBeAg serokonversiyonu 1 olgu dışında birliktelik gösterdi: Tedavi öncesinde HBeAg pozitif olan ve tedavi sonunda HBV-DNA yanıtı oluşmayan hiçbir olguda HBeAg negatifleşmedi. HBV-DNA yanıtı oluşan olguların ise yalnızca 1 inde HBeAg negatifleşmedi. Karaciğerinde; orta-ileri derecede aktivasyon saptanan 14 hastanın 9 unda (%64,2), minimal-hafif derecede aktivasyon saptanan 11 hastanın 9 unda (%81,8) HBV-DNA tedavi sonunda kayboldu. Başlangıç ALT değeri; normalin 2 katından daha yüksek (380 IU/L) olan 16 olgunun 13 ünde (%81,2), 2 kattan daha az yüksek (< 80 IU/L) olan 11 olgunun 6 sında (%54,5) HBV-DNA tedavi sonunda negatifleşti. ALT seviyesi normalin 2,5 katından daha yüksek olanlar (3100 IU/L) ile 2,5 kattan daha az yüksek (< 100 IU/L) olanlar arasındaki tedaviye yanıt oranları da benzerdi, sırasıyla 11/14 (%78,5) ve 8/13 (%61,5). Olguların yalnız 3 ü kadın olduğu için cinsiyet ile yanıt arasındaki ilişki değerlendirilemedi. Grupların Yan Etki Yönünden Karşılaştırılması Her iki tedavi şekli genellikle iyi tolere edildi. İlacı/ilaçları kesmeyi, ara vermeyi ya da dozunu azaltmayı gerektirecek ciddi bir yan etki görülmedi. Özellikle tedavinin başlangıç döneminde ateş, miyalji, titreme gibi semptomlarla seyreden grip benzeri tablo, tüm hastalarda görüldü. Her iki hasta grubu da bu semptomları iyi tolere etti. Lamivudin alan olgularda, bu semptomların daha hafif ya da daha ağır seyrettiği izlenimi edinilmedi. Hematolojik yan etki yönünden Lökosit, Hb, Hct, trombosit takipleri yapıldı. Her iki grubun da tedavi öncesinde lökosit, Hb, Hct, trombosit ortalama değerleri normal sınırlar içindeydi ve gruplar arasında fark yoktu. Tedavi sonunda bu değerlerde belirgin bir değişme olmadı, tüm ortalama

değerler normal sınırlar içinde kalmayı sürdürdü. Hastalar tek tek ele alındığında tedavi süresince; anemi gelişen olgu görülmedi, her iki gruptan az sayıda olguda geçici, trombositopeni ve lökopeni gelişti. Ancak doz azaltmak veya tedaviye ara vermek gerekli olmadı. Sonuçta; her iki tedavi şeklinde de kan tablosunu bozucu belirgin bir etki saptanmadı (Tablo 4). Kanın biyokimyasal testlerinden; total protein, albümin, total bilirubin, direkt bilirubin, üre ve kreatinin izlendi. Tedavi gruplarında, kan biyokimyası testlerinde belirgin bir anormallik gelişmedi (Tablo 4). Hastalar tiroid fonksiyonları yönünden takip edildi: Tedavi öncesinde; I. gruptan 1 kişide T4, II. gruptan 1 kişide T3 değeri hafif yüksekti, ancak TSH değerleri normaldi. Tedavi sonunda; monoterapi alan 2 kişide, T3 ve T4 ün birlikte hafif yüksekliği görüldü, TSH ları normaldi ve klinik olarak hipertiroidi bulgusu yoktu. INF+LAM tedavisi alanlarda, tiroid fonksiyon testi bozukluğu daha sık görüldü. Bunların 7 sinde, tedavi sonunda anormal test sonuçları ortaya çıktı: 3 olguda tek başına T3 yüksek, 1 olguda tek başına T4 yüksek ve 3 olguda T3 ve T4 birlikte yüksekti. T3-T4 ün birlikte yüksek olduğu 3 olgunun 2 sinde TSH baskılanmıştı ve TSH baskılanan olguların 1 inde klinik olarak hipertiroidi gelişti. Tiroid fonksiyon testlerindeki bu tür anormallikler, tedavi kesildikten bir kaç ay sonra tamamen normale döndü. Sonuç olarak; INF+LAM alan grupta, daha fazla oranda tiroid fonksiyon testi bozukluğu görüldü. Ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Tartışma Bizim çalışmamızda, olguların hiçbirinde tedavi sonunda HBsAg negatifleşmedi. 24 haftalık tedavi sonunda; tek başına INF alan 14 olgunun 8 inde (%57,1), INF+LAM alan 13 olgunun 11 inde (%84,6) HBV-DNA negatifleşti. Lamivudin alan grupta, daha fazla oranda HBV-DNA klirensi oluştu ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Gerçekten de lamivudin, tek başına veya interferon alfa ile kombinasyon halinde verildiğinde 1-3 ay gibi kısa sürede ve hastalarının %90 ından fazlasında HBV-DNA yı baskılamaktadır (13-16). İnterferon alfa, bu kadar çabuk ve yüksek oranlarda HBV-DNA süpresyonu sağlayamamaktadır. Bu açıdan değerlendirildiğinde lamivudin, HBV ye karşı oldukça etkindir. Ancak asıl mesele, tedavi sonunda elde edilen bu yüksek yanıt oranının ilaç kesildikten sonra ne ölçüde devam edeceğidir. Lamivudin ile yapılan 6 aylık denemelerin, ortak sonucu tedavi kesildikten sonra hastaların hemen hemen hepsinde HBV- DNA nın tekrar serumda belirmesidir (9,17,18). Bu çalışmada, tedavi bitiminden sonraki 6. ay izlemleri hastaların çoğunda henüz tamamlanmamıştır. Bu yüzden kalıcı yanıtlar konusunda sağlıklı yorumlar yapabilmek için henüz veriler yeterli değildir. Yine de, tedavi bitiminden sonraki 6 aylık tedavisiz izlem dönemi tamamlanan 13 olgunun sonuçları değerlendirilirse: INF grubundan 6 olgunun 2 sinde, INF+LAM grubundan 7 olgunun hepsinde PCR ile HBV-DNA pozitif bulunmuştur. Gruplar arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p< 0,009). Eğer diğer hastaların sonuçları da bu paralelde gelişirse, lamivudin kesildikten sonra görülen yüksek nüks oranı maalesef bizim çalışmamızda da ortaya çıkacaktır. Eldeki yetersiz verilerin ışığında; kombinasyon tedavisinin tek başına INF tedavisi kadar bile kalıcı HBV-DNA yanıtı oluşturamaması dikkat çekicidir. Bu çalışmaya alınan hastalar, HBeAg pozitifliği yönünden homojen değildir. Bu nedenle tedaviye yanıt kriterleri belirlenirken, HBV-DNA nın kaybolması temel ölçüt olarak alınmıştır. HBV-DNA kaybolan olgularda; ALT nin normalleşmesi ve HBeAg nin negatifleşmesi (HBeAg+ olanlarda) olumlu yanıtı tamamlayıcı öğeler olarak kabul edilmiştir. 24 haftalık tedavi sonunda; I. grupta HBV-DNA negatifleşen 8 olgunun 4 ünde (%50), ALT değerleri de normalleşmiştir. Bu oran II. grupta %63,6 dır (11 olgunun 7 sinde). Serum HBV-DNA ölçümü için hibridizasyon gibi kantitatif veya PCR gibi kalitatif yöntemler kullanılabilmektedir. Bizim hastanemizde hibridizasyon yöntemi bulunmadığından, bu çalışmada tüm HBV-DNA tesbitleri PCR yöntemiyle yapılmıştır. PCR son derece duyarlı bir yöntemdir ve buna bağlı olarak bazı yanlış değerlendirmeler ortaya çıkabilir (19-21). Hibridizasyon yöntemiyle saptanma sınırının altında olan (negatif olan) çok az miktardaki HBV- DNA, PCR yöntemiyle pozitif olarak saptanabilir. Bu durum, birincisi hasta seçimi sırasında aslında

HBV-DNA negatif (hibridizasyonla) olguların çalışmaya alınmasına sebep olabilir. İkincisi; tedavi sonunda aslında negatifleşmiş (hibridizasyonla) HBV-DNA nın PCR ile pozitif bulunarak, tedavi başarısının daha düşükmüş gibi değerlendirilmesine neden olabilir. Bütün bunlar olasılık dahilinde olmakla birlikte, her iki grup için de aynı yöntem kullanıldığından ve olası sapmalar yönünden her iki grup eş olasılık taşıdığından; HBV-DNA tespitinde PCR kullanılmasının, iki grup arasındaki başarı ve başarısızlık oranlarını çok fazla değiştirmeyeceği kanısındayız. Ayrıca, HBV-DNA kalıcı yanıtı oluşan veya relaps gelişen olguların ALT değişim eğrileri bu kanımızı doğrular niteliktedir. Çünkü HBV-DNA kalıcı yanıtı ile ALT normalizasyonu genellikle birliktelik göstermektedir. Yurt dışında yapılan çalışmaların çoğunda; tedavi öncesinde HBeAg(-) olguların interferona yanıt oranları HBeAg(+) olanlara göre düşük bulunmuştur (22-24). Bundan dolayı tedavi öncesi HBeAg pozitifliği, tedaviye yanıtı olumlu etkileyen prediktif faktörlerden biri olarak kabul edilmektedir. Oysa, Türkiye de elde edilen sonuçlar bunu desteklememektedir. İstanbul da yapılmış ve hastalara değişik dozlarda 6 ay INF-alfa verilmiş iki çalışmanın (n=24 ve n=29) uzun süreli sonuçlarına göre, kalıcı yanıt oranları sırasıyla şöyledir: HBeAg(+) olgularda %14-21, HBeAg(-) olgularda %30-27. Yine İstanbul da, tek başına veya değişik kombinasyonlar halinde 6 ay süreyle INF-alfa uygulanmış; 28 HBeAg(+) hastanın %43 ünde, 24 HBeAg(-) hastanın %62 sinde kalıcı yanıt elde edilmiştir (8). Bizim çalışmamızda, tedavi sonrası izlem sonuçları olguların çoğunda henüz tamamlanmadığından, kalıcı yanıtlar konusunda değerlendirme yapabilmek için veriler yeterli değildir. Ancak elde edilen verilere göre kalıcı HBV-DNA yanıtı oluşan 4 olgunun 3 ünde başlangıçta HBeAg negatiftir, HBV-DNA relapsı oluşan 9 olgunun yalnızca 2 sinde başlangıçta HBeAg negatiftir. Hangi tedaviyi aldığına bakılmaksızın tüm olgular değerlendirildiğinde; başlangıçta HBeAg(+) olanların %60 ında, başlangıçta HBeAg(-) olanların %83,3 ünde tedavi sonunda HBV-DNA klirensi sağlanmıştır. Gruplar ayrı ayrı değerlendirildiğinde de, başlangıçta HBe-antijeninin pozitif veya negatif olması HBV-DNA klirensi açısından anlamlı fark oluşturmamıştır. Bu sonuçlar, İstanbul dan bildirilen sonuçlar ile uyuşmaktadır. Eğer ülkemizde, iyi planlanmış ve daha çok sayıda hasta ile yapılmış çalışmalar da benzer sonuçları gösterirse, belki de kronik hepatit B de tedavi yanıtını etkileyen prediktif faktörleri ülkemiz özelinde yeniden belirlemek gerekecektir. Tedavi başarısına etki eden prediktif faktörlerden biri tedavi öncesi ALT düzeyi, bir diğeri de histolojik aktivite indeksi (Knodell skoru) dir. ALT düzeyinin normalin 2,5 katından daha yüksek olması ve karaciğerde orta veya ileri derecede aktivasyon bulunması tedavi başarısını olumlu etkilemektedir (24-26). Bu çalışmada; ALT düzeyi tedavi başında normalin 2,5 katından daha yüksek olanlar ile normalin 2,5 katından daha az yüksek olanların HBV-DNA klirensi yönünden aralarında anlamlı fark olmadığı görüldü (sırasıyla; %78,5 ve %61,5). Bu ilişki, ALT düzeyi 2 kattan daha yüksek olanlar ve olmayanlar şeklinde gruplandırılıp araştırıldığında da, tedavi başarısı açısından gruplar arasında anlamlı fark bulunmadı. Karaciğerinde, minimal-hafif derecede aktivasyon saptananlar ile orta-ileri derecede aktivasyon saptananlar arasında HBV-DNA klirensi yönünden anlamlı fark görülmedi. Bu bulgular, literatürde yayınlananlar ile uyumlu değildir. Bu durum, yukarıda tartışıldığı gibi; ülkesel, bölgesel veya hasta popülasyonu ile ilgili farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir. Ancak şunu belirtmek gerekir ki, sonuçlarla ilgili bir genelleme yapmak için, bu çalışmadaki hasta sayısı yeterli değildir ve geniş serilerle, çok merkezli ve iyi planlanmış çalışmalara gereksinim vardır. İnterferon tedavisi sırasında istenmeyen etkiler nedeniyle hastaların %20 sinde dozu azaltmak, %5 inde tedaviyi kesmek gerekmektedir (7,26). Bizim çalışmamızda hiçbir hastada, tedaviyi kesmek, tedaviye ara vermek veya doz azaltmak gereği ortaya çıkmadı. Dolayısıyla, her iki tedavi grubunda da ilaçların çok iyi tolere edildiği söylenebilir. İnterferona bağlı olarak ortaya çıkan grip benzeri tablo, özellikle tedavinin ilk günlerinde hemen hemen tüm olgularda gözlendi. İnterferonun sık görülen yan etkilerinden biri kemik iliği süpresyonudur (27). İlacı kesmeyi ve dozu azaltmayı en çok gerektiren yan etki ise trombositopeni ve lökopenidir. Bu çalışmada; hiçbir olguda tedaviye bağlı gelişen anemi görülmedi. Her iki grupta da az sayıda hastada geçici, trombositopeni ve lökopeni oluştu. Lökosit, trombosit ve hemoglobinin ortalama değerleri açısından iki grup arasında fark oluşmadı. Aynı zamanda bu ortalama değerler, normal sınırlar içerisinde kaldı. Tedavi süresince, yalnız INF alanların 2 sinde, INF+LAM alanların ise 7 sinde tiroid