FETAL MALNÜTRİSYONUN KLİNİK SKORLAMASI (CANSCORE) VE AİLENİN SOSYOEKONOMİK DURUMU İLE İLİŞKİSİ

T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Klinik Şefi: Dr. Sami HATİPOĞLU FETAL MALNÜTRİSYONUN KLİNİK SKORLAMASI (CANSCORE) VE AİLENİN SOSYOEKONOMİK DURUMU İLE İLİŞKİSİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Mustafa Özgür TOKLUCU İstanbul-2006

TEŞEKKÜR Hastanemizde bize uygun, huzurlu ve güvenli çalışma ortamı hazırlayan çok değerli başhekimimiz Sn. Dr. Zafer Çukurova ya sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki bilgi ve beceri edinmemde, ilgi ve yardımlarını hiç bir zaman esirgemeyen ve tez çalışmamda üstün bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, hekimliğin, tıp sanatını uygulamak olduğunu öğreten, çok değerli hocam Dr. Sami Hatipoğlu na sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Rotasyonlarım sırasında çalışma şansı yakaladığım Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefleri Sn. Doç. Dr. Kadir Savan a, Doç. Dr. Can Tüfekçi ye, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biokimya Bölüm Şefi Sn. Dr. Nezaket Eren e, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şef Vekili Sn. Dr. Nuray Uzun a teşekkürlerimi sunarım. Tezimin hazırlanmasında bana yardımcı olan İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Ana Bilim Dalı Öğretim görevlilerinden Doç. Dr. Nurhan İnce ye ilgisinden ve etik davranışından dolayı teşekkürlerimi sunarım. Asistanlığım boyunca dostça bir çalışma ortamını paylaştığım, her zaman destek ve yardımlarını gördüğüm tüm çocuk kliniği uzman ve asistan arkadaşlarıma ve dostlarıma teşekkür ederim. Doğduğum günden beri sevgi ve sıcaklıklarını her zaman yanımda hissettiğim, bana ait tüm güzel şeyleri borçlu olduğum, bugünlere gelmemde en büyük katkılara sahip, haklarını hiç bir zaman ödeyemeyeceğim anneme, ablama ve rahmetli babama sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. M. Özgür Toklucu 2

KISALTMALAR: CANSCORE: Clinical Assessment of Nutritional Status : Nütrisyonel Durumun Klinik Skorlaması FM: Fetal Malnütrisyon SD: Standart Deviasyon: Standart Sapma PI: Ponderal İndeks HİE: Hipoksik İskemik Ensefalopati İUGG: İntrauterin Gelişme Geriliği LBW: Low Birth Weight (Düşük Doğum Ağırlıklı) AGA: Appropiate for Gestational Age (Gestasyon Yaşına Uygun) LGA: Large for Gestational Age (Gestasyon Yaşına Göre İri) SGA: Small for Gestational Age(Gestasyon Yaşına Göre Küçük) YD: Yenidoğan Zn: Çinko CMV: Sitomegalovirüs VZV: Varicella Zoster Virüs D.M: Diabetes Mellitus n: Sayı ÜSİ: Üriner Sistem İnfeksiyonu 3

İÇİNDEKİLER: I. GİRİŞ VE AMAÇ... 5 II. GENEL BİLGİLER... 7 II.1. İNSİDANS... 9 II.2. FETAL BÜYÜME VE GELİŞME... 10 II.3. FETAL BÜYÜME VE GELİŞMEYİ YAVAŞLATAN FAKTÖRLER... 14 II.3.1. FİZYOLOJİK OLAN NEDENLER... 16 II.3.2. PATOLOJİK OLAN NEDENLER... 16 II.4. TANI... 21 II.4.1. PRENATAL TANI... 22 II.4.2. NEONATAL TANI... 27 II.5. MORBİDİTE VE MORTALİTE... 29 III. GEREÇ VE YÖNTEMLER... 35 III.1. MUAYENE VE ÖLÇÜM... 35 III.2. VERİLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE ANALİZİ... 39 IV. BULGULAR... 40 V. TARTIŞMA... 60 VI. SONUÇ... 69 VII. ÖZET... 71 VIII. KAYNAKLAR... 73 IX: EKLER EK 1. CANSCORE UYGULAMA FORMU... 85 EK 2: CANSCORE ANKET FORMU... 86 EK 3. LUBCHENKO (DENVER) İNTRAUTERİN GELİŞME EĞRİLERİ... 87 4

I. GİRİŞ VE AMAÇ: Yenidoğan bebeklerin doğumdan sonraki dönemde ilk muayeneleri oldukça önemlidir. Bu muayeneler sırasında yenidoğanın ipucu olarak verdiği belirtilerden, fizik muayene bulgularımızdan ve baş çevresi, boy, kilo gibi bazı ölçümlerden yararlanılarak bebeğin olası komplikasyonlar açısından risk grubunda olup olmadığı saptanır. Bu amaçla geliştirilmiş pek çok yöntem vardır (1). Günümüzde asıl amaç, intrauterin dönemdeyken fetal büyüme ve gelişmeyi etkileyen faktörleri ve fetusun bunlardan ne derece etkilendiğinin saptanmasıdır. Ancak herhangi bir nedenle bu mümkün olmadı ise postnatal dönemdeki ilk muayenelerin önemi artmaktadır. Yenidoğanın ilk fizik muayenesi ekstrauterin hayata adaptasyonu engelleyebilecek bozukların tespiti için doğum odasında yapılmalıdır. Miadında doğan ve sorunu olmayan bebekler ilk 24 saatte hastaneden taburcu edilebileceğinden, erken muayene, gebelik ve doğum ile ilgili anamnez önem kazanır. İlk 24 saatte hastaneden çıkan bebeklerde fiziki ve metabolik problemler daha sonra ortaya çıkabileceğinden 2-3.günde bebeklerin tekrar muayenesi uygundur. Yenidoğan muayenesinin en önemli yanlarından biri de annenin bebeği ile ilgili sorulara cevap vermek olduğu için, bebek eğer mümkünse anne ile birlikte bulunduğu yerde muayene edilmelidir (2). Günümüzde İntrauterin gelişme geriliği olan ve/veya gestasyon yaşına göre ölçümleri (baş çevresi, boy ve kilo) toplum normallerinin altında olan bebekleri saptamakta kullanılan yöntemlerle fetal malnütrisyonlu bebeklerin bir bölümü yanlışlıkla nutrisyonel durumu iyi olarak değerlendirilmektedir (3). Bu nedenle fetal malnütrisyonu saptamak için, term olduğu bilinen bebeklerde toplum normallerine göre yapılmakta olan değerlendirilmelerden bağımsız olarak kullanılabilecek, uygulaması kolay ve hızlı uygulanabilen bir yöntem geliştirilmiştir. Bu yöntem CANSCORE 5

(Clinical Assessment of Nutritional Status: Nutrisyonel durumun klinik değerlendirilmesi) yöntemidir (3). Preterm doğum ve İntrauterin gelişme geriliği ile düşük sosyoekonomik düzey arasında güçlü pozitif bir korelasyon vardır. Annede beslenme yetersizliği, anemi, hastalık; yetersiz prenatal bakım; ilaç kötü kullanımı; doğum komplikasyonları, annenin abortus, preterm bebek doğurma öyküsü olması düşük sosyoekonomik düzeyi olan ailelerde daha sık görülür. Fetal büyümede sistematik farklılıklar annenin kilosu, boyu, doğum sayısı, bebeğin kilosu, ailenin sosyal sınıfı, sigara içimi ve diğer faktörlerle ilişkili olduğu da tanımlanmıştır(4). Çalışmamızın amacı, bu yöntemi (CANSCORE: Clinical Assessment of Nutritional Status: Nutrisyonel durumun klinik değerlendirilmesi) kullanılarak Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniklerinde 01/Ocak/200501/Haziran/2005 tarihleri arasında doğan bebeklerde fetal malnütrisyon oranını ve fetal malnütre bebeklerin AGA ve SGA bebekler arasındaki dağılımı belirlemek; fetal malnütrisyon ile ailenin sosyoekonomik durumu arasındaki ilişkiyi saptamaktır. 6

II. GENEL BİLGİLER: Büyüme ve gelişmesini tamamlamadan doğan bebeklere ait literatürler 1940 lara kadar uzanır (1). Ancak küçük yenidoğanın modern kaynaklarda tanınması ve tanımlanması 1919 dadır. Ylppo bir çok küçük çocuk normal uzunlukta gebeliğin ürünü olarak tanımlanırken doğum ağırlığı 2500 gramın altında doğan tüm çocuklara prematüre denilmesini önermiştir(5). 1919-1962 yılları arasında 2500 gramın altında doğan tüm bebekler prematüre olarak tanımlanırdı (6). 1947 de McBurney bu bebekler için küçük term bebek tanımını kullanmıştır. Ancak intrauterin büyüme ve gelişmenin bireysel farklılıklar gösterdiği ve gestasyon yaşına uygun seyretmediğinde fetal ölüme dahi neden olabileceği 1967 yılında Battaglia ve Lubchenko nun yayınından sonra yaygın kabul görmüştür (7). Bu yayında gebelik yaşı için küçük (SGA) bebekleri, gebelik yaşına göre ağırlıkları 10. persentilin altında olarak tanımlamışlardır (7). 1963 te Denver dan Lubchenko ve çalışma arkadaşları, belirli bir gebelik haftası için beklenen fetal boyutun böylece büyümenin normal değerlerini ortaya koyma çabası içerisinde, gebelik yaşı ile doğum ağırlıklarının ayrıntılı karşılaştırmalarını yayınlamışlardır (8). Fetal Malnütrisyon ise ilk kez Scott ve Usher tarafından 1964 ta tipik klinik özellikleri ile tanımlanmıştır. Clifford aşırı malnütre bebeklere Dismatür demiştir. Pick ise1954 te üç bebekte fetal malnütrisyon saptamıştır. (3). Grünwald ise 1963 te düşük doğum ağırlıklı bebeklerin yenidoğan dönemindeki sorunlarına dikkat çekmiştir (2). Gestasyon yaşına uygun büyüme ve gelişme göstermemiş bebekler için fetal malnütre bebek, intrauterin gelişme geriliği (IUGG) olan bebek, gestasyon yaşına göre küçük (SGA: Small for Gestational Age) bebek gibi bir çok isim verilmiştir. Günümüzde bunların farklı veya benzer etyolojik faktörlerle oluşabileceği ve aslında farklı durumları ifade ettikleri gösterilmiştir (9). 7

İUGG: Fetusun büyüme potansiyelini olumsuz yönde etkileyen faktörler nedeni ile fetal büyüme paterninin gerekenden düşük olmasıdır (9). SGA ise bebeğin kilosunun gestasyon yaşına uygun olarak saptanmış toplum normallerinin altında (-2SD, <%5, <%10, <3. persentil ) olmasıdır (1,8,10,11,12,). Bu normaller kullanıldığında patolojik büyüme geriliği olmayan ancak normal genetik varyasyonlar nedeni ile küçük olan bebek SGA kabul edilir. Aynı zamanda genetik büyüme potansiyeline ulaşamamış, ama daha önce belirlenmiş toplum normallerinin üzerinde doğan bebekler ise hatalı olarak AGA (Appropriate for Geatational Age: Gestasyon yaşına uygun) kabul edilir. İUGG tanımı genetik büyüme potansiyeline ulaşamamış ama AGA olarak tanımlanmış bebekleri de içine alır (9,13,14,15). İUGG olan bebeklerin tümü SGA olmadığı gibi, SGA bebekler de İUGG ne neden olan olumsuz faktörlerle hiç karşılaşmamış olabilir (3,9). Fetal Malnütrisyon (FM) ise, ne İUGG ne de SGA ile eş anlamlı değildir. İUGG ve/veya SGA olan bebekte Fetal Malnütrisyon bulunması şart değildir. Biri diğeri olmadan da meydana gelebilir (3,16). İUGG olan bebekler simetrik ve asimetrik diye ikiye ayrılırlar. Bu ayrımda amaç büyüme potansiyeli azalmış bebekle, FM a bağlı olarak büyümesi duraklamış olanı ayırmaktır (15,18). Fetal Malnütrisyon her ülkede ve her türlü sosyoekonomik düzeyde görülebilecek bir durum olarak ilk defa Usher tarafından tanımlanmıştır (3,15,19). Fetal Malnütrisyon herhangi bir doğum kilosunda ortaya çıkabilir. Fetal Malnütrisyon klinik olarak cilt altı yağ dokusunun ve kas kitlesinin normal miktara ulaşamaması yada belirgin intrauterin kaybı ile karakterizedir. Fetal Malnütre bir bebeğin kilo, boy ve baş çevresi normal sınırlarda olabilir veya olmayabilir (3). 8

II.1. İNSİDANS: Toplumdaki SGA insidansı, SGA yı tanımlamada kullanılan kriterlere göre değişir. İngiltere de tüm canlı doğumların %7 si LBW (Low Birth Weight: Düşük Doğum Ağırlıklı) iken 1/3 SGA dır. Fakir ve malnütrisyonun olduğu ülkelerde tüm canlı doğumların %50 si LBW, bunların da 2/3 ünün SGA olduğu tahmin edilir (13). -2SD (Standart Deviasyon = Standart Sapma) sıklıkla %2,5 düzeyine tekabül ettiğinden 10. persentilin altı SGA olarak alındığında tanımlama sınırları içine giren bebeklerin büyük kısmı diğer sınıflamada SGA olmayacaktır (2). Hollanda da yapılan bir çalışmada 37 gestasyon haftasını tamamlamış 2991 canlı doğan bebekten 374 ünün (%12,5), Amsterdam gelişme eğrilerine göre, 10. persentilin altında olduğu saptanmıştır (15,20). Hacettepe Üniversitesi nin 1980 yılında Ankara Doğumevi nde yaptığı 1018 olguluk bir seride SGA insidansı %8,9 olarak bulunurken, Hacettepe Üniversitesi Devamlı Bakım Ünitesi nde yatan prematürelerin %28 nin SGA olduğu saptanmıştır (21). Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi nde 1 Temmuz 1993 30 Nisan 1994 tarihleri arasında olan canlı doğumlar değerlendirilmiş ve SGA insidansı %7,63 olarak bildirilmiştir (15,22). Amerika Birleşik Devletleri nde SGA insidansı %5-20 olarak bildirilirken, FM insidansı %2-3 oranında tespit edilmiştir. Gelişmekte olan ülkeler için bu oran %8-10 olarak tahmin edilmiştir (15,19). Oklahoma Üniversitesi nde yapılan bir çalışmada 1382 canlı doğan bebekten 153 (%11) ü SGA olarak saptanmış olup 1994 yılında Amerika Birleşik Devletleri nde yayınlanmıştır (3). Preterm bebeklerde neonatal mortalite hızı yüksek olmasına rağmen SGA bebeklerde fetal ölüm hızı artmıştır. Neonatal ölüm riski ise aynı ağırlıktaki bir AGA bebeğe göre SGA 9

bebekte daha azdır. Ölümlerin en sık sebebi ise asfiksi olup yaşayan SGA bebeklerde gerek yenidoğan dönemi ile ilgili, gerekse daha sonra pek çok problem olmaktadır. SGA bebeklerde ekstrauterin büyüme hızları yavaş ve büyümeyi yakalama oranları düşüktür. Nörolojik ve fiziki gelişimleri geri kalabilmektedir (2). II.2. FETAL BÜYÜME VE GELİŞME: İnsan fetusunun büyümesi, birbirini takip eden doku ve organ büyümesi, farklılaşma ve substratların anne tarafından karşılanması, bunların plasental transferi ve genom tarafından yönlendirilen fetal büyüme potansiyelince belirlenen matürasyonla karakterizedir (23). Genellikle fetusların gebeliğin ilk yarısındaki büyüme eğrileri aynıdır. Büyümedeki yavaşlama genellikle ikinci yarıda ortaya çıkar (13). Fetal kilo alımı ikinci trimesterde sabitken, üçüncü trimesterde artar ve terme yakın azalır (9). Erken ve geç fetal büyüme 20 ile 38 inci gebelik haftaları arasında lineer seyreder (24). Kilo alımının arttığı bu dönemde doğum ağırlığının %85 i tamamlanmış olur. Terme yakın kilo alımının azalması ise uterus büyüklüğü ve plasental fonksiyonların sınırlayıcı etkisine etkisine bağlanmıştır (9). Fetal büyüme 3 ayrı hücre büyüme safhasına ayrılmıştır (23,25). Başlangıç fazı olan hiperplazi ilk 16 hafta boyuncadır ve hücre sayısında hızlı bir artışla karakterizedir. 2. faz ki 32. haftaya kadar uzar hem hücresel hiperplaziyi hem de hipertrofiyi içerir. 32 haftadan sonra fetal büyüme hücresel hipertrofi ile olur ve bu faz boyunca maksimum fetal yağ ve glikojen depolanması meydana gelir. Bu 3 hücre büyüme fazları boyunca görülen fetal büyüme oranları 15. haftada 5gr/gün, 24. haftada 15-20 gr/gün, 34. haftada 30-35 gr/gün dür (23). Owen ve arkadaşları 1996 da 274 normal gebelikte ultrasonu kullanarak insan fetusunun büyüme hızını ölçmüşlerdir ve fetal büyüme hızında gebeliğin son yarısında anlamlı bir biyolojik varyasyon olmuştur (26). 10

Kilo alımındaki değişikliklerle beraber organizmanın bileşiminde de değişiklikler olur. Terme doğru total vücut sıvısında ve ekstrasellüler sıvıda azalma olur. Eş zamanlı olarak protein ve yağ miktarı artar. Doku proteinlerindeki artış aşamalı olarak ortaya çıkarken yağ artışı üçüncü trimestere kadar gecikebilir. Yağ depolanması başladığında, subkutan ve derin dokularda, protein depolanmasından çok daha hızlıdır (9). Naismith 1966 da fetusun bir parazit gibi davrandığını yazmıştır. Fakat gösterilmiştir ki, fetus Ig G hariç tüm doku proteinlerini ve lipidlerini kendisi sentez etmektedir. Anneden geçen besinlerin yalnızca %2-4 ünü kullanmakta ve kalan %96-98 i ise plasenta ve maternal sirkülasyona geri dönmektedir (3,9). Fetusun temel enerji kaynağı glukozdur. Maternal keton arttığında fetus bunu enerji kaynağı ve aminoasit, protein ve lipid öncüsü olarak kullanabilir. Bu sayede fetus annenin kısa süreli açlık durumunu tolere edebilirken annede açlık uzadığında fetal gelişim olumsuz yönde etkilenmektedir (27). Fetal gelişimin yeterliliği için endokrin ortam da önemlidir. İnsülin (28,29), insülin benzeri polipeptid hormonlar (IGF-1: İnsulin like growth factor-1) (30), EGF (Epidermal Growth Factor: Epidermal Büyüme Faktörü)(1), gelişmede önemli rol alır. Tiroid hormonları, korticosteroidler, büyüme hormonu, prolaktin daha çok postnatal büyümede etkilidirler (15,31). İnsülin ve insülin benzeri büyüme faktörü I (IGF-I) ve II (IGF-II) nin fetal büyümenin ve kilo alımının düzenlenmesinde rolü olduğuna dair önemli kanıtlar vardır. İnsülin, fetal pankreatik β- hücreleri tarafından özellikle gebeliğin ikinci yarısı boyunca salgılanır ve somatik büyüme ve yağlanmayı uyardığına inanılır. Yapısal olarak proinsülin-benzeri polipeptidler olan insülin benzeri büyüme faktörleri, gelişimin erken dönemlerinden itibaren fetusun neredeyse tüm organları tarafından üretilirler ve hücre bölünmesi ve farklılaşmasının güçlü uyarıcısıdırlar. Verhaeghe ve arkadaşları 1993 te umblical dolaşımdaki IGF-I, IGF-II ve 11

fetal insülinin fetal büyüme ve kilo alımı ile bağlantılı olduğunu fakat IGF-I in doğum ağırlığı ile en iyi korelasyonu gösterdiğini bulmuşlardır (23,32). Obesite geninin ve onun protein ürünü olan ve yağ dokusunda sentezlenen leptinin bulunmasından bu yana, leptinin maternal ve umblikal dolaşımdaki seviyelerine ilişkin araştırmalar artmıştır. Fetal seviye ilk iki trimester boyunca yükselir ve bu doğum ağırlığı ile korelasyon gösterir (23). Fetal büyüme yeterli miktarda besin varlığına bağlıdır. Fetusun maruz kaldığı hem fazla hem de eksik maternal glukoz varlığının fetal büyümeyi etkilediği gösterilmiştir. Bu çerçevede, aşırı glisemi makrozomi yaparken düşük glukoz seviyeleri fetal büyüme geriliği ile bağlantılıdır. Gerçekte, orta derecede diyabetik bir annenin makrozomik bebeği, aşırı maternal glukoz varlığının etkilerine prototipik bir örnektir. Bu bebeklerin karakteristikleri fetal hiperinsülinizmi ve artmış IGF-I ve II umblikal kord seviyelerini içermektedir (23). Aminoasitler ve yağlar gibi diğer besin maddelerinin maternal-fetal transferinin fizyolojisi ile ilgili nispeten daha az bilgi vardır. Maternal aminoasit seviyelerindeki yükselme, fetusdaki çoğu aminoasitlerin seviyesinin yükselmesine neden olmuştur.büyüme geriliği gösteren fetuslarda, postnatal protein eksikliği durumlarında görülen biyokimyasal değişikliklere benzer aminoasit bozuklukları tespit edilmiştir (23). Her ne kadar gebelikle birlikte lipid metabolizmasında spesifik değişiklikler olsa da plazma trigliserid, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve total kolesterollerin hepsi normalde gebelik boyunca yükselir. Bunların fetal etkilerine ilişkin çalışmalar sınırlıdır. Jones ve arkadaşları 38 tane büyüme geriliği olan bebeği incelemişler ve periferal yağ dokusu eksikliği ile birlikte dolaşımdaki trigliseridlerin kullanımında aksaklık olduğunu tespit etmişlerdir (23,33). Fetal hipoksinin derecesi oldukça anlamlı ölçüde fetal hiperkapni, asidoz, laktik asidemi, hipoglisemi ve eritroblastozis ile korele çıktığı gösterilmiştir (23). 12

Kwashiorkor hastası çocuklarda, muhtemelen azalmış aminoasit alımından dolayı, esansiyel olmayan aminoasitlerin esansiyel aminoasitlere oranı artmıştır. Büyüme kısıtlılığı olan bebeklerin umblikal damar kanındaki glisin/valin oranı ölçülmüş ve protein eksikliği olan ve Kwashiorkor hastası çocuklardakine benzer oranlar bulunmuştur. Protein eksikliği Fetal hipoksemi ile de ilişkilidir (23). Ayrıca büyüme kısıtlılığı olan fetuslar fetal hipoksemi derecesi ile korele olarak hipertrigliseridemi sergilerler. Ayrıca, hipoglisemik, büyüme kısıtlılığı olan fetusların yağ dokusunu mobilize ettiklerini ve hipertrigliserideminin fetal yağ depolarının lipolizi sonucu olduğu ortaya atılmıştır (23). Diğer bulgular ise büyüme kısıtlılığı olan fetusların trombositopenik olabileceği ve platelet bozukluk derecesinin büyüme kısıtlılığı, hipoksemi ve laktik asidemi derecesi ile korele olduğu yönündedir (23). Büyüme kısıtlılığı gösteren fetuslarda plazma adenozin konsantrasyonları yükselmiştir. Bunun kronik asfiksiye adaptif bir cevabı temsil ettiği varsayılmıştır. Büyüme kısıtlılığı olan fetuslarda epidermal büyüme faktörünün (EGF) fonksiyonunda bozulmanın yanısıra interlökin-10 (IL-10), plasental Atrial Natriüretik Peptid ve plazma Endotelin-1 konsantrasyonlarında yükselmeler tanımlanmıştır. Bu bulgular, bu durumun başlangıcında anormal immün aktivasyonun ve anormal plasentasyonun muhtemel bir rolüne işaret etmektedir (23). Ayrıca hayvanlarda endotel kökenli, lokal olarak etki eden bir vazorelaksan olan nitrikoksit in kronik eksikliğinin, azalmış fetal büyüme ile sonuçlandığı gösterilmiştir (23). 13

II.3. FETAL BÜYÜME VE GELİŞMEYİ YAVAŞLATAN FAKTÖRLER: Fetal Malnütrisyon sadece annenin beslenme durumuna bağlı değildir. Fetal malnütrisyona neden olan anneye ait diğer faktörler aynı zamanda İUGG ne de neden olmaktadır. Yine de İUGG olgularının ancak %25-30 unda buna neden olabilecek anneye ait hastalıklar saptanabilir (13,19). Farklı bir yayında da %52 sinde hiç bir neden bulunamadığı yazılmıştır (34). Tüm bebeklerin %3-10 unun büyüme kısıtlılığı gösterdiği tahmin edilmektedir. Doğum ağırlığı sadece gebelik süresi ile değil aynı zamanda fetal büyüme hızı ile de yönlendirilmektedir (23). FM pek çok nedenle ortaya çıkabilecek kompleks bir durumdur. FM un sorunsuz gebelik geçiren ve beslenme durumu iyi, fetal malnütre olmayan bebek doğuran annelerle benzer olan gebeliklerde de görülmesi konunun karmaşıklığını ortaya koymaktadır(19). İntrauterin gelişme geriliği (İUGG) olan bebeklerin ağırlık, boy ve baş çevreleri ölçümlerinin birlikte değerlendirilmesi, büyüme geriliğine yol açan nedenlerin zamanlamasına ilişkin fikir verebilir. Buna göre iki ayrı tip İUGG tanımlanabilir. Simetrik ve Asimetrik İUGG dir. Simetrik İUGG: Ağırlık, boy ve baş çevresi orantılı olarak küçüktür ve fetal büyüme hücresel hiperplazinin hakim olduğu gebeliğin erken dönemlerinde etkilenmiştir. Tüm İUGG olan bebeklerin yaklaşık %20-30 u bu gruba girer. Baş çevresi, boy ve ağırlık genel olarak aynı persentillerdedir veya baş çevresi mikrosefalideki gibi vücuda oranla nispeten küçüktür. başka bir neden olmaksızın yapısal etyolojiye bağlı olanlarda vücudun orantılı olarak küçük olması dışında özellik yoktur. Derialtı yağ dokusu normaldir, dismorfik bulgu yoktur. Ancak kromozom anomalileri, konjenital enfeksiyonlar veya çeşitli konjenital sendromlara bağlı simetrik büyüme geriliği olan bebeklerde neden olan hastalığın özgül bulguları (trizomilerin tipik görüntüsü, intrauterin enfeksiyonlarda karaciğer yada dalak büyüklüğü, sarılık, deri 14

döküntüleri, göz patolojileri, vb.) saptanabilir (2,35). Asimetrik İUGG ise; Boy ve baş çevresi korunurken ağırlık, gestasyona göre düşüktür.büyüme geriliği 24-25. haftadan sonra ortaya çıkmıştır. Gebeliğin son trimesteri, hücre hipertrofisi, ağırlık artışı ve somatik organ büyümesinin gerçekleştiği dönemdir. Bu dönemde, özellikle uteroplasental nedenlerle fetusun beslenmesinin bozulması asimetrik gelişme geriliğine neden olur. Beyin büyümesi korunurken adrenal, derialtı yağ dokusu, retiküloendoteliyal sistem, karaciğer büyümesi ve glikojen depolanması geri kalır. Gestasyon yaşına göre düşük ağırlıklı yenidoğanların yaklaşık %70-80 i bu gruptadır. Fetusdaki hiposi durumlarında beyne giden kan akımı kendi otoregülasyon sistemi sayesinde sabit kaldığı için baş büyümesi normal seyrine devam eder. Örneğin Class D diabette veya uterus kan akımının ileri derecede bozulduğu durumlarda baş ve beyne giden kan akımı korunamaz. Bu bebeklerde baş çevresi de azalmıştır. Asimetrik gelişme geriliği olan bebeklerde deri kıvrımı kalınlığında azalma tanıda önemli bir bulgudur. Baş gövde ve ekstremitelere göre büyük, sütürler açık, ön fontanel geniştir. Yüz zayıftır ve yaşlı adam yüzü görünümü vardır. Derialtı yağ dokusu azalmıştır, deri kurudur, pullanma ve soyulmalar görülebilir. Verniks kazeoza azalmış veya hiç yoktur. Karın çökük, göbek kordonu incedir. Ekstremiteler ince ve yağ dokusu azalmıştır, tırnaklar uzun, el ve ayaklar gövdeye göre büyük görünür. İn utero mekonyum pasajı sık olduğuından deri, tırnaklar ve göbek kordonu mekonyumla boyanmış olabilir. Simetrik ve asimetrik İUGG de hidrosefali veya mikrosefaliye neden olacak sebepler de değerlendirilmelidir. Simetrik ve asimetrik İUGG vakaları, tüm gebelik süresince yayılan fetal büyüme anormalliklerinin iki uç fenotipini oluşturur (2,35). Simetrik İUGG olan bebeklerde postnatal büyüme uygun beslenmeye rağmen geri kalabilir. Fetal malnütrisyona bağlı olan gelişme geriliklerinde ise postnatal periyodda uygun beslenme sağlanırsa hızlı bir büyüme olabilir (2). 15

II:3.1. FİZYOLOJİK OLAN NEDENLER: 1) Anneye Ait Fizyolojik Nedenler: a) Annenin boyunun kısa olması ve gebelik öncesi kilosunun düşük olmasıdır (1,36). b) Annenin yaşının büyük veya çok küçük oluşu (>35yaş veya <20 yaş). c) Daha önceki gebeliklerinin sayısı (Primiparite veya grandmultiparite risk oluşturur) (23,35,37,38). d) Annenin kendisinin SGA olarak doğmuş olması (2,23,39). e) Annenin gebelik süresince yüksek rakımda (deniz seviyesinden yüksek ) bulunması (1,23,35). 2) Fetusa Ait Fizyolojik Nedenler: a) Bebeğin Cinsiyeti (Erkek bebekler doğumda kızlara göre 140 gr daha ağır olurlar) (39). b) Kalıtımsal Faktörler: Bazı ırklarda (Asyalı ve zencilerde) doğum ağırlığı diğerlerine göre düşüktür (38). SGA bebek sahibi kadınların kızkardeşlerinin de SGA bebek doğurma şansları yüksektir (40). c) Multipl gebelikler (Bebeklerin toplam ağırlığı 3 kilograma ulaştığında büyüme yavaşlar. Büyüme kısıtlılığı ikizlerin %10-50 sinde rapor edilmiştir.) (9,23). II:3.2. PATOLOJİK OLAN NEDENLER: 1) Anneye Ait Patolojik Nedenler: a) Uteroplasental Vasküler Yetersizlik: Kronik hipertansiyon (41), diabetes mellitus (42), tekrarlayan antepartum kanamalar, renal hastalıklar (9,23), orak hücreli anemi (1,23), kollajen doku hastalıkları (43), siyanotik kalp hastalıkları (23,44), antifosfolipid antikor sendromu (23), Preeklampsi (2). 16

b) Anneye Ait Kronik Hastalıklar: Astım Bronşiale (45), Tüberküloz (9), Aneminin (Vakaların çoğunda anemi büyüme kısıtlılığına neden olmaz. İstisnalar orak hücreli anemi ve diğer kalıtsal anemileri içermektedir. Buna karşın erken gebelikte annenin total kan hacmindeki eksiklik fetal büyüme kısıtlılığı ile bağlantılı olmuştur.) etkileri tartışmalıdır (1,23). c) Beslenme Durumu: Akut beslenme bozukluğu son trimesterde ortaya çıkarsa fetal büyümeyi yavaşlatır (13). Daha erken dönemde ölü doğum nedenidir (46). Kronik beslenme bozukluğuna malnütrisyonun sık olduğu ülkelerde rastlanır. Ancak bu ülkelerde adölesan dönemde başlayan ve kısa aralıklarla tekrarlayan gebeliklere, annenin gebelik süresince ağır işlerde çalışmasına da sık rastlanıldığından fetusun etkilenmesinde primer hangi faktörün rol oynadığına karar vermek güçtür (13,47,48). Gebeliğin ikinci yarısında yapılacak uygun beslenme programı ile bebeklerin kilo alımları arttırılabilir (13). Ortalama veya düşük ağırlıklı kadınlarda, gebelik boyunca yetersiz kilo alımı fetal büyüme kısıtlılığına eşlik edebilir. İkinci trimesterde yetersiz kilo alımı belirgin şekilde azalmış doğum ağırlığı ile ilişkilidir. Eğer anne yapılı ve her yönden sağlıklı ise maternal hastalık olmaksızın düşükortalama kilo alımının dikkate değer bir fetal malnütrisyonla birlikte olması muhtemel değildir. Gebeliğin son yarısı boyunca kilo alımının belirgin derecede sınırlandırılması özendirilmemelidir. Yine de günlük 1500 kcal altında kalori sınırlamasının fetal büyümeye etkisi minimaldir. Açlığın fetal büyüme üzerine etkileri en iyi, Hollanda da Alman ordusunun gebe kadınlarda dahil tüm yurttaşlar için günlük besin alımını 600 kcal ile sınırladığı 1944 yılı kışında belirlenmiştir. Kıtlık 28 hafta devam etmiştir ve ortalama doğum ağırlığında 250 gram azalma olmuştur. Her ne kadar doğum ağırlığında ortalamada düşük bir azalma olmuşsa da fetal mortalite oranları belirgin olarak artmıştır (23). 17

d) Diyetteki Spesifik Eksiklikler: Çinko (Zn) düzeyinin düşüklüğü önemlidir. Zn plasentada etkili bir vazodilatatördür ve prostoglandin sentezinde rol alır (49,50). Bakır ve Magnezyum düzeylerindeki düşüklüğün İUGG ne neden olup olmadığı tartışmalıdır (1). Ayrıca vitamin A düzeyi de İUGG olan bebeklerde düşük bulunmuştur (15,51). e) Sigara Kullanımı: Sigara içimi en sık maternal sebeptir. Annenin sigara içimi plasental kan akımının azalması ve uteroplasental damarların gelişiminin inhibisyou nedeniyle veya direkt fetal toksik etkilerden dolayı İUGG ne neden olabilir (2). Bebeğin doğum ağırlığı içilen sigara sayısı ile direkt orantılıdır. Anne 15 sigara/günden fazla tüketiyorsa, erişilen doğum ağırlığı olması gerekenden 300 gr daha az olur (9,38,43,52,53). Otuzbeş yaş ve üzerinde olup sigara içen annelerin bebekleri, 25 yaş ve altında olup sigara içen annelerin bebeklerine göre daha fazla risk altındadır (54). f) Alkol Kullanımı: Hasar doza bağımlıdır. Gebeliğin ilk haftalarında günlük 10 gram alkol alınması doğum ağırlığında 225 gram azalmaya neden olur (55,56). g) İlaç Kullanımı: Warfarin, antikonvülzanlar (hidantoin,trimetadon ve barbitüratlar) (23,49,50), steroidler, bağımlılık yapan ilaçlar (kokain, eroin, marihuana) (23,59,60), Thalidomid (13), antimetabolitler ve alkilleyici ajanlar (1), amfetamin (56) vs. kullanımı büyüme ve gelişme problemli bebeklerin doğmasına neden olur. Narkotik ve benzeri diğer ilaçlar, annenin beslenmesini ve fetal hücre sayısını azaltır (23). h) Tedavi amacıyla yada kaza sonucu radyasyona maruz kalma (13,61). ı) Sosyoekonomik Düzey : Sosyoekonomik düzeyi düşük toplumlarda beslenme bozukluklarına sık rastlandığından ve sigara, alkol ve diğer madde kullanımı da bu toplumlarda yaygın olduğundan beraberinde intrauterin büyüme ve gelişme 18

problemlerine sık rastlanılması beklenen bir durumdur. Yine bu toplumlarda sosyoekonomik yetersizlik nedeni ile annelerde ortaya çıkan ruh sağlığı ile ilgili sorunlarında intrauterin yaşamı olumsuz yönde etkilediği belirtilmiştir (13,23,61). j) Ekstrauterin Gebelik: Uterusun dışında yerleşen fetus genellikle büyüme kısıtlılığı gösterir. Ayrıca bazı maternal uterus malformasyonları da fetal büyüme kısıtlılığı ile bağlantılı bulunmuştur (23). 2) Plasentaya Ait Patolojik Nedenler: Doğum ağırlığı plasentanın ağırlığı ve villusların yüzey alanı ile ilişkilidir (62). Azalmış doğum ağırlığı ile ilgili plasental problemler; İkiz gebeliklerde optimal olmayan implantasyon yeri nedeni ile ve anormal vasküler anastomozlar sayesinde fetuslardan biri donör gibi davranarak besinlerden daha fazla faydalanıp diğerinde beslenme bozukluğuna neden olabilir. Koryoanjioma Nedeni bilinmeyen veya TORCH nedeni ile oluşmuş villit. Avasküler villus İskemik villöz nekroz Vaskülit (Desidual arterit). Multipl infarktlar Sinsitiyal düğümler Kronik separasyon (Abruptio plasenta) Plasenta ağırlığı veya yüzey alanında azalma. Hidatiform değişiklikler Tek umblikal arter, fetal damarlarda tromboz Plasenta circumvallata (9). 19

3) Fetusa Ait Patolojik Nedenler: Kromozomal Anomaliler: Fetal büyümede duraklaması olan bebeklerin %2 sinde kromozomal anomalilere rastlanır. Bunlar; Trizomi 8, 13, 18 ve 21, Turner Sendromu v.b. leridir (10,23). Otozomal trizomili fetusların, plasentalarının tersiyer stem villuslarında azalma vardır. Böylece hem plasental yetmezlik hemde anormal hücresel büyümeve farklılaşma sıklıkla karyotip anomalileri ile giden ciddi fetal büyüme kısıtlılığına katkıda bulunabilir. Her ne kadar Trizomi 21 li çocuklarda postnatal büyüme gecikmesi belirginse de, fetal büyüme kısıtlılığı genelde hafiftir. Trizomi 21 e eşlik eden hafif ve değişken büyüme kısıtlılığının aksine Trizomi 18 li fetuslar hemen daima ağır bir şekilde etkilenmişlerdir. Bir miktar büyüme kısıtlılığı da sıklıkla Trizomi 13 lü fetuslarda görülür fakat genelde Trizomi 18 deki kadar ağır değildir. Kayda değer büyüme kısıtlılığı, Turner sendromu (45,X0 veya gonadal disgenezi) veya Klinefelter Sendromu (47,XXY) ile birlikte görülmez. Trizomi 16 ise; spontan abortuslarda en sık görülen trizomidir ve her zaman değilse de genelde, nonmozaik durumlarda fetus için ölümcüldür. Plasentadaki trizomi 16 lekeleri- plasentaya sınırlanmış mozaisizm denir- daha önceden açıklanamamış bir çok fetal büyüme kısıtlılığı vakasına eşlik edebilen plasental yetmezliğe yol açar. Bu gebeliklerde, kromozom anomalisi plasentaya sınırlanmıştır (23). Konjenital Anomaliler: Vakaların %5-15 inde de konjenital anomaliler saptanır (63). Anensefali, iskelet displazileri, VATER Sendromu, Cornelia de Lange Sendromu, Prader Willi Sendromu, Osteogenesis imperfekta, Akondroplazi vb. leri (9). Bu durum konjenital anomalili bebeklerde uterin kan akımının 20