EDT DE PROFĠLAKTĠK SERKLAJ MI? PROFĠLAKTĠK PROGESTERON MU? PROF DR SERKAN GÜÇLÜ

EDT DE PROFĠLAKTĠK SERKLAJ MI? PROFĠLAKTĠK PROGESTERON MU? PROF DR SERKAN GÜÇLÜ

ED sıklığı % 10 %14 Dünya genelinde her yıl 13 milyon ED oluyor* Neonatal morbidite, mortalite ve uzun dönem nörolojik sekel sıklığında artış ABD de yıllık preterm yenidoğan bakımı ile ilgili masraflar 26 milyar dolar. ED un 1 hft geciktirilmesi 3 milyar dolarlık azalmaya neden oluyor** ED etyolojisi tam olarak anlaşılmış değil bu da effektif tedavi yöntemlerinin gelişimini engelliyor *Jodie M Dodd Caroline A Crowther. The role of progesterone in prevention of preterm birth International Journal of Women s Health 2009:1 73 84 ** STUART CAMPBELL. Universal cervical-length screening and vaginal progesterone prevents early preterm births, reduces neonatal morbidity and is cost saving: doing nothing is no longer an optionultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 1 9

ED U AZALTMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER 1. Primer Önleme Yöntemleri: Profilaktik serklaj Progesteron Enfeksiyon tanı ve tedavisi (Bakteriel Vaginozis, Tricomonas vb) 2. Tedavi Yöntemleri: Tokoliz Acil serklaj Antibiyotik tedavisi

2. trimesterde (16-23 hft) saptanan kısa servikal uzunluk (<25 mm) erken doğumu öngörmede günümüzde kullanılan en iyi belirteç olarak kabul edilmektedir. Önceki gebelikte erken doğum olması da rekürren erken doğum için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (~2.5 kat).

Serviksin USG ile değerlendirilmesi: Mesane boş olmalıdır. Prob yerleştirilir, mesane amnion sıvısı ve fetusun prezente olan kısmı belirlenir Orta hat sagital planda cx bulunur, internal ve external sefvikal os visüalize edilir. Cx kanal uzunluğu, internal-external os arası ölçülerek yapılmalıdır. 15 sn süreyle fundal bası yapılarak ve hastadan ıkınması istenerek hunileşme olup olmadığına bakılır.

Kısa serviks ya da erken doğum öyküsü olduğunda Serklaj ve Progesteron tedavisi günümüzde en çok başvurulan iki yöntemdir

Erken doğum yapma öyküsü olan hastalara profilaktik serklaj yapalım mı?

Öyküsünde 1 veya fazla ikinci trimesterde gebelik kaybı olan gebelere profilaktik serklaj uygulanmasını destekleyen klinik kanıtlar sınırlıdır. Bu grup gebelerle yapılmış randomize kontrollü çalışmalar az sayıdadır ama buna rağmen profilaktik serklaj bu tip hastalara sıkça yapılmaktadır.

Erken doğum açısından riskli gebelere profilaktik serklaj yapılması ile ilgili 4 randomize çalışmanın sonuçları 4 randomize çalışmanın sonuçlarına göre <37 hft doğum sıklığında anlamlı farklılık bulunmamıştır 9. MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage. Br J Obstet Gynaecol. 1993;100:516 523. 10. Lazar P, Gueguen S, Dreyfus J, et al. Multicentred controlled trial of cervical cerclage in women at moderate risk of preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol. 1984;91:731 735. 11. Lash RW, Isaacs S, McPherson K, et al. A randomized controlled trial of cervical cerclage in women at high-risk of spontaneous preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol. 1984;724 730. 12. Dor J, Shalev J, Mashiach S, et al. Elective cervical suture of twin pregnancies diagnosed ultrasonically in the first trimester following induced ovulation. Gynecol Obstet Invest. 1982;13:55 60

Çok merkezli 1292 olguyu kapsayan randomize çalışmada servikal yetmezlik öyküsü baz alınarak olgular profilaktik serklaj ya da gözlem olarak olgular ikiye ayrılmış. P Serklaj grubunda: <37 hft doğumda istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir azalma (26% versus 31%, P.07), neonatal outcome açısından farklılık yok, püerperal ateş ve ilaç kullanım sıklığında artış söz konusu. MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage. Br J Obstet Gynaecol. 1993;100:516 523.

Lazar ve ark yaptığı 506 olguluk benzer randomize kontrollü çalışma sonucunda: Profilaktik serklaj grubunda: <37 hft doğum sıklığı ve neonatal outcome açısından anlamlı farklılık yok Serklaj grubunda hospitalizasyon süresi ve tokolitik ilaç kullanma sıklığı daha fazla Lazar P, Gueguen S, Dreyfus J, et al. Multicentred controlled trial of cervical cerclage in women at moderate risk of preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol. 1984;91:731 735.

Servikal yetmezlik öyküsü olan (midtrimester kayıpları, veya rekürren erken doğumlar) hastalara serklaj yapılması konusunda literatürde çelişkili sonuçlar bulunmaktadır. Bu konuda üzerinde görüş birliğine varılmış bir guideline olmamakla birlikte genellikle endikasyon obstetrisyenin kişisel deneyimine göre konmaktadır. Drakeley AJ, Roberts D, Alfirevic Z. Cervical stitch (cerclage) for preventing pregnancy loss in women. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1). CD003253. Fox NS, Chervenak FA. Cervical cerclage: a review of the evidence. Obstet Gynecol Surv 2008;63:58-65

Erken doğum yapma öyküsü + takiplerde kısa serviks (<2.5 cm) saptanan olgularda profilaktik serklaj yapalım mı?

Bir metaanalizde önceki gebeliğinde erken doğum öyküsü olan ve 16-23 haftalarda serviksi <2.5 cm olan hastalarda serklajın <24 hft ve <37 hft rekürren erken doğum insidansını ve perinatal mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Berghella V, Odibo AO, To MS, Rust OA, Althuisius SM. Cerclage for short cervix on ultrasonography: Meta-analysis of trials using individual patient-level data. Obstet Gynecol 2005;106:181 9.

Güncel bir metaanalizde kısa servikse serklaj ile erken doğum yapma öyküsü olan hastalara yapılan serklajın sonuçları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmanın sonucunda yazarlar tekil gebeliği ve erken doğum yapma öyküsü olan hastalara serklaj yapılması yerine, bu olguların USG ile servikal kısalma açısından monitörize edilmelerinin daha uygun bir yaklaşım olacağı sonucuna varmışlardır. Bu olgularda serklajın kısa serviks gelişen gruba (<2.5cm) yapılması önerilmiştir. (Berghella V, Mackeen AD. Cervical length screening with ultrasound indicated cerclage compared with history-indicated cerclage for prevention of preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2011;118:148-55.)

Erken doğum öyküsü olmayan ama kısa serviks saptanan hastalarda profilaktik serklaj yapalım mı?

<2.5 cm serviks uzunluğu olan hastalar randomize bir şekilde yatak istirahati ve profilaktik serklaj olmak üzere iki gruba ayrılmış. Bu çalışmada profilaktik serklaj grubunda <24 hft erken doğum, <34 hft erken doğum anlamlı bir şekilde daha az bulunmuş (0/16 versus 7/14, P.002). Ayrıca toplam perinatal morbidite de profilaktik serklaj grubunda anlamlı olarak düşük saptanmış Althuisius SM, Dekker GA, Hummel P, et al. Final results of the Cervical Incompetence Prevention Randomized Cerclage Trial (CIPRACT): therapeutic cerclage with bed rest versus bed rest alone. Am J Obstet Gynecol. 2001;185:1106 1112.

113 gebe randomize olarak McDonald serklaj ve yatak istirahati olarak iki gruba ayrılmış. Bu çalışmada serklaj grubuyla yatak istirahati grubu arasında <34 hft erken doğum açısından anlamlı bir farklılık bulunmamış (34.9% versus 36.2%, P.80). Perinatal mortalitede de anlamlı bir farklılık saptanmamış (12.7%versus 11.9%, P.90) Chorioamnionitis riski serklaj grubunda %20 iken yatak istirahati grubunda % 10 olarak bildirilmiştir (P.20). Rust OA, Atlas RA, Reed J, et al. Revisiting the short cervix detected by transvaginal ultrasound in the second trimester: why cerclage therapy may not help. Am J Obstet Gynecol. 2001;185:1098 1105

22-24 haftada <1.5 cm servikal uzunluğa sahip olguları kapsayan çok merkezli randomize kontrollü bir çalışmada 253 gebe Shirodkar usulü serklaj ve yatak istirhati olarak iki grupta incelenmiş. <33 hft doğum iki grupta da benzer (22% versus 26%). Perinatal, maternal morbidite ve mortalite açısından anlamlı farklılık saptanmamış To MS, Alfirevic Z, Heath VC, et al. Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:1849 1853.

ÇOĞUL GEBELĠK olan olgularda profilaktik serklaj yapalım mı?

Çoğul gebeliklerde erken doğumun engellenmesi amacıyla serklaj yapılmasının yararlı olmadığına dair görüş birliği vardır. Bir metaanalizde bu durumda preterm doğum riskinin 2.1 kat arttığı vurgulanmıştır (RR: 2.15; 95% CI: 1.15-4.01) Berghella V, Odibo AO, To MS, Rust OA, Althuisius SM. Cerclage for short cervix on ultrasonography, meta-analysis of trials using individual patient level data. Obstet Gynecol 2005;106:1819

Erken doğum yapma öyküsü olan hastalara profilaktik progesteron verelim mi?

Erken doğum riski taşıyan olgularda im ve vaginal progesteron kullanımının etkinliğinin değerlendirildiği birçok randomize çalışma bulunmaktadır. Coomarasamy A, Thangaratinam S, Gee H, Khan KS. Progesterone for the prevention of preterm birth: a critical evaluation of evidence. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;129:111-8 Dodd JM, Crowther CA, Cincotta R, Flenady VJ, Robinson JS. Progesterone supplementation for the prevention of preterm birth: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:526-33 Dodd JM, Flenady VJ, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal progesterone for prevention of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev; 2009 [UPDATE)

Progesteronun EDT de muhtemel etki mekanizmaları: Gap-junction formasyonunun azalması Oksitosin antagonizması Calcium-calmodulin-myosin light chain kinase sistem supresyonu Servikal stabilizasyon Anti inflamatuar etki

Erken doğum öyküsü olan tekil gebeliklere haftalık 17OHPC im uygulamasında: Tedavi grubunda: <37 hft doğum anlamlı düşük(rr: 0.66;95% CI: 0.54-0.81), <35 hft doğum anlamlı olarak düşük (0.67; 0.48-0.93), ve <32 hft doğum anlamlı olarak düşük (0.58; 0.37-0.91). Meis PJ, Klebanoff M, Thorn E, et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha hydroxy progesterone caproate. N Engl J Med 2003;348:2379-85

Tedavi grupları daha önce erken doğum yapılan haftalara göre değerlendirildiğinde; 20-28 haftalar arası doğum yapma öyküsü olanlar ve 28-34 haftalar arası doğum yapma öyküsü olan gruplar progesteron tedavisinden oldukça fayda görmektedir, 34-37 hafta arası doğum yapma öyküsü olan gruplarda ise kontrol grubuna göre progesteron tedavisinin üstünlüğü saptanmamıştır. MacKenzie R, Walker M, Armson A, Hannah ME. Progesterone for the prevention of preterm birth among women at increase risk: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Obstet Gynecol 2006;194:1234 42

Yapılan bir metaanaliz sonucuna göre progesteron tedavisi sayesinde erken doğumlarda yılda % 2 lik bir düşme sağlanmakta ve bu preventif tedavi sayesinde yılda 2 milyar dolara yakın ekonomik kayıp önlenmektedir. Bailit JL, Votruba ME. Medical cost savings associated with 17 alphahydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol 2007;196:219.e1e7. Armstrong J. 17 Progesterone for preterm birth prevention: a potential $2 billion pportunity. Am J Obstet Gynecol 2007;196:194-5 Şubat 2011 yılında öyküsünde en az 1 erken doğum olan ve tekil gebeliğe sahip olgulara erken doğumun önlenmesi amacıyla profilaktik 17OHPC tedavisi FDA tarafından onaylandı.

Ġkiz gebelikte profilaktik progesteron kullanımının faydası var mıdır?

Yapılan çalışmalarda 17OHPC tedavisinin ikiz gebeliğe sahip hastalarda erken doğumu önlemede faydası bulunmadığı bildirilmiştir. Rouse DJ, Caritis SN, Peaceman AM, et al. A trial of 17alpha hydroxy progesterone caproate to prevent prematurity in twins. N Engl JMed 2007;357:454-61

Vaginal progesteron profilaksisinin ikiz gebeliğe sahip hastalarda erken doğumu önlemede faydası bulunmadığı bildirilmiştir Norman JE, Mackenzie F, Owen P. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet 2009 Jun 13;373(9680):2034-40. Vaginal progesteron profilaksisinin yüksek riskli ikiz gebeliğe sahip (kısa serviks/erken doğum öyküsü olan) hastalarda da erken doğumu önlemede faydası bulunmadığı bildirilmiştir Klein K, Rode L, Nicolaides KH, Krampl-Bettelheim E, Tabor A; PREDICT Group Vaginal micronized progesterone and risk of preterm delivery in high-risk twin pregnancies: secondary analysis of a placebo-controlled randomized trial and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011 Sep;38(3):281-7.

Kısa serviks saptanan hastalarda profilaktik progesteron verelim mi?

İlk prospektif randomize klinik çalışmada <15 mm serviks olan 413 gebede vaginal progesteron (24-34 hft arası 200 mg jel) ve plasebo karşılaştırılmış. Progesteron grubunda <34 hft erken doğum anlamlı bir şekilde düşük (19.2% vs. 34.4%; relative risk, 0.56; 95%[CI], 0.36 to 0.86). Fonseca EB, Celik E, Parra M et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N. Engl.J. Med. 357(5), 462 469 (2007) Diğer randomize plasebo kontrollü klinik çalışmada da progesteron vaginal jel kısa serviksli olgularda erken doğum sıklığını anlamlı bir şekilde azaltmış DeFranco EA, O Brien JM, Adair CD et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth andimproved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Ultrasound Obstet. Gynecol. 30(5), 697 705 (2007)

Çok merkezli randomize plasebo kontrollü güncel bir araştırmada 450 olgu intravaginal progesteron jel ve plasebo olarak iki gruba ayrılmış. İntravaginal progesteron jelin kısa serviksli olgularda (10-20 mm) erken doğumu effektif bir şekilde önlediği bildirilmiştir. Bu uygulama ile <28 hft, <33 hft ve < 35 hft erken doğum sıklığında azalma, RDS da azalma ve sonuçta neonatal morbidite ve mortalitede azalma olduğu vurgulanmıştır. Hassan SS, Romero R, Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2011;38:18-31 Bu çalışmada özellikle progesteronun kısa serviksli hastalarda da klinik olarak etkinliğinin gösterilmesi, sadece öyküsünde erken doğum olan hastalarda değil bu hasta grubunda da kullanılması düşüncesini desteklemektedir. Bu formulasyon ile ilgili FDA onayı için gerekli değerlendirmeler yapılmaktadır.

Erken doğum öyküsü olan ve/veya kısa serviksli olgularda serklaj ve progesteron uygulamasının, additif etkisi var mıdır?

Önceden ED yapan 1014 olgu 16-22 Gebelik haftaları arasında kısa serviks açısından değerlendirilmiş. 300 olguda Cx< 2,5 cm bulunmuş. Cx < 2,5 cm olan 300 olgudan randomize bir şekilde 148 ine serklaj yapılmış, 152 sine yapılmamış Serklaj yapılan 148 olgudan 47 si 17OHP tedavisi almış, 101 i 17OHP tedavisi almamış Serklaj yapılmayan 152 olgudan 52 si 17OHP tedavisi almış, 100 ü 17OHP almamış Vincenzo BERGHELLA, Dana FIGUEROA, Jeff M. SZYCHOWSKI. 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm birth in women with prior preterm birth and a short cervical length. Am J Obstet Gynecol. 2010 April ; 202(4): 351

Erken doğum öyküsü+ kısa serviksli hastalara yapılan serklaj sonrası 17OHPC tedavisinin additif bir etkisi görülmemiş

Erken doğum öyküsü+ kısa serviksli serklaj yapılmayan hastalara 17OHPC verilmesi <24 hft previabl doğum sıklığını ve perinatal ölüm sıklığını azaltmış 17OHPC tedavisinin kısa serviksli olgularda erken doğum riskini azalttığına dair randomize klinik çalışmalardan elde edilmiş net bir veri bulunmamaktadır

SON SÖZ Erken doğum yapma öyküsü olan hastalara profilaktik serklaj yapalım mı? Yapmayalım Erken doğum yapma öyküsü + takiplerde kısa serviks (<2.5 cm) saptanan olgularda profilaktik serklaj yapalım mı? Yapabiliriz ÇOĞUL GEBELĠK olan olgularda profilaktik serklaj yapalım mı? Yapmayalım Erken doğum öyküsü olmayan ama kısa serviks saptanan hastalarda profilaktik serklaj yapalım mı? Yapılabilir.

Erken doğum yapma öyküsü olan hastalara profilaktik progesteron verelim mi? Tekil gebeliklere verelim Ġkiz gebelikte profilaktik progesteron kullanımının faydası var mıdır? Yok gibi Kısa serviks saptanan hastalarda profilaktik progesteron verelim mi? Vaginal progesteron verelim Erken doğum öyküsü olan ve/veya kısa serviksli olgularda progesteron ve serklaj uygulamasının, additif etkisi var mıdır? Yok gibi

SABRINIZ ĠÇĠN TEġEKKÜRLER

Serklajdan fayda görebilecek alt grupların saptanması amacıyla IL-8 gibi inflamatuar belirteçler erken doğum riski yüksek olan olgularda faydalı olabilir. Sakai M, Shiozaki A, Tabata M, et al. Evaluation of effectiveness of cerclage of a short cervix according to interleukin-8 in cervical mucus. Am J Obstet Gynecol 2006;194:14-9.