KAHRAMANMARAŞ SÜTÇÜ İMAM ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KİMYA ANABİLİM DALI

KAHRAMANMARAŞ SÜTÇÜ İMAM ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KİMYA ANABİLİM DALI ACI KIRMIZI BİBER İN (Capsicum annuum L.) SERUM LEPTİN VE SERUM NİTRİK OKSİT DÜZEYLERİNE AKUT ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI YÜKSEK LİSANS TEZİ KAHRAMANMARAŞ Aralık 2004

KAHRAMANMARAŞ SÜTÇÜ İMAM ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KİMYA ANABİLİM DALI ACI KIRMIZI BİBER İN (Capsicum annuum L.) SERUM LEPTİN VE SERUM NİTRİK OKSİT DÜZEYLERİNE AKUT ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI YÜKSEK LİSANS TEZİ Kod No: Bu tez / / 2004 tarihinde Aşağıdaki Jüri Üyeleri Tarafından Oy Çokluğu/ Oy Birliği İle Kabul Edilmiştir...... Yrd. Doç. Dr. Yrd. Doç. Dr. Yrd. Doç.Dr. Naciye KURTUL Yaşar ÇİL Özlem ERDOĞRUL DANIŞMAN ÜYE ÜYE Yukarıdaki imzaların adı geçen öğretim üyelerine ait olduğunu onaylarım. Doç.Dr. İrfan Ersin Akıncı Enstitü Müdürü Vekili Bu çalışma Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Araştırma Projeleri Yönetim Birimi Başkanlığı tarafından desteklenmiştir. Proje No: 2003/2-26 Not: Bu tezde kullanılan özgün ve başka kaynaktan yapılan bildirişlerin, çizelge, şekil ve fotoğrafların kaynak gösterilmeden kullanımı, 5846 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Kanunundaki hükümlere tabidir.

İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER Sayfa İÇİNDEKİLER...I ÖZET... II ABSTRACT... III ÖNSÖZ...IV ÇİZELGELER DİZİNİ... V ŞEKİLLER DİZİNİ...VI SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ... VII 1. GİRİŞ... 1 1.1. Capsicum annuum L. Hakkında Genel Bilgi..2 1.1.1. Capsicum annuum L. nin Kimyası... 2 1.1.2. Capsicum annuum L. nin Tıbbi Özellikleri... 3 1.2. Leptin Hakkında Genel Bilgi... 3 1.2.1. Leptinin Kimyası... 3 1.2.2. Leptinin Biyosentezi ve Etki Mekanizması... 4 1.2.3. Leptinin Bazı Patolojik Olaylardaki Rolü... 5 1.3. Nitrik Oksit Hakkında Genel Bilgi... 7 1.3.1. Nitrik Oksitin Kimyası... 7 1.3.2. NO in Biyosentezi ve Etki Mekanizması... 7 1.3.3. Nitrik Oksitin Bazı Patolojik Olaylardaki Rolü... 9 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR... 10 3. MATERYAL VE METOT... 13 3.1. Materyal... 13 3.1.1. Kullanılan Kimyasal Maddeler ve Cihazlar... 14 3.1.2. Kullanılan Çözeltiler ve Hazırlanması... 14 3.2. Nitrik Oksit Tayini... 15 3.2.1. Prensip... 15 3.2.2. Metot... 15 3.3. Leptin Tayini... 15 3.4. İstatistiksel Analiz... 16 4. BULGULAR VE TARTIŞMA... 17 4.1. Serum Leptin ve NO Değerleri ve İstatistiksel Sonuçlar... 17 4.2. Her Bir Gruptaki Serum Leptin ve NO Değerleri ve İstatistiksel Karşılaştırılması 18 4.2.1. Kontrol Grubundaki Serum Leptin ve NO Değerleri ve İstatistiksel Karşılaştırılması... 18 4.2.2. İkinci Gruptaki Serum Leptin ve NO Değerleri ve İstatistiksel Karşılaştırılması 20 4.2.3. Üçüncü Gruptaki Serum Leptin ve NO Değerleri ve İstatistiksel Karşılaştırılması... 21 4.3. Serum Leptin ve Serum Nitrik Oksit Değerleri Arasındaki Korelasyon... 21 5. SONUÇ VE ÖNERİLER... 25 KAYNAKLAR... 27 ÖZGEÇMİŞ... 36 I

ÖZET KAHRAMANMARAŞ SÜTÇÜ İMAM ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KİMYA ANABİLİM DALI YÜKSEK LİSANS TEZİ ÖZET ACI KIRMIZI BİBER İN (Capsicum annuum L.) SERUM LEPTİN VE SERUM NİTRİK OKSİT (NO) DÜZEYLERİNE AKUT ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI Burcu CANTER ARIKAN DANIŞMAN : Yrd. Doç. Dr. Naciye KURTUL Yıl: 2004 Sayfa : 36 Jüri : Yrd. Doç. Dr. Naciye KURTUL : Yrd. Doç. Dr. Yaşar ÇİL : Yrd. Doç. Dr. Özlem ERDOĞRUL Bu çalışma, Kahramanmaraş ve Güneydoğu Anadolu Bölgesi nde çok tüketilen acı kırmızı biberin (Capsicum annuum L.), serum leptin ve serum nitrik oksit (NO) düzeylerine akut etkisini araştırmak amacıyla yapılmıştır. Bu çalışmada 30 sağlıklı erkek birey yer almıştır. Her gruba aynı çeşit ve miktarda yemek yedirilerek, üç grup oluşturulmuştur: birinci grup (kontrol grubu) yemekle kırmızı biber almayan; ikinci grup, 5 g; üçüncü grup 10 g kırmızı biber yiyen bireylerden oluşmuştur. Bu bireylerden yemekten önce ve yemekten 1 ve 2 saat sonra alınan kan örneklerinde serum leptin ve serum NO düzeyleri ölçülmüştür. Bireylerin başlangıç serum leptin ve NO düzeyleri arasında fark bulunamamıştır (p>0.05). Kontrol grubundaki leptin değeri yemekten sonraki birinci saatte, başlangıç değerine göre daha yüksekken, ikinci saatte azalmıştır (sırası ile p=0.307, p=0.401). ikinci ve üçüncü gruplarda birinci ve ikinci saatlerdeki leptin değerleri başlangıç değerlerine göre daha düşük bulunmuştur (sırası ile ikinci grupta p=0.478, p=0.009; üçüncü grupta p=0.292, p=0.594). Kontrol grubunda NO değeri başlangıç değerine göre birinci ve ikinci saatlerde giderek azalmıştır (sırası ile p=0.022, p= 0.000). ikinci ve üçüncü gruplarda ise, NO düzeylerinin yemekten 1 ve 2 saat sonra başlangıç değerlerine göre azaldığı (sırası ile ikinci grupta p=0.001, p=0.028; III. grupta p=0.012, p=0.014), fakat ikinci saatteki NO değerlerinin birinci saate göre önemsiz bir artış gösterdiği saptanmıştır (p>0.05 ). Sonuç olarak, bu çalışmada iki saatlik sürede kırmızı biber alan gruplarda, serum leptin ve NO değerlerindeki değişmenin kontrol grubundan nispeten farklı olmasına rağmen, acı kırmızı biberin serum leptin ve NO değerlerine akut bir etkisinin olmadığını belirledik. Ancak, konunun daha detaylı çalışmalarla araştırılması yararlı olacaktır. Anahtar Kelimeler : Kırmızı Biber (Capsicum annuum L.), Leptin, Nitrik Oksit II

ABSTRACT UNIVERSITY OF KAHRAMANMARAŞ SÜTÇÜ İMAM INSTITUTE OF NATURAL AND APPLIED SCIENCES DEPARTMENT OF CHEMISTRY MSc THESIS ABSTRACT THE INVESTIGATION OF THE ACUTE EFFECTS OF HOT PEPPER (Capsicum annuum L.) ON SERUM LEPTIN AND SERUM NITRIC OXIDE LEVELS Burcu CANTER ARIKAN SUPERVISOR : Yrd. Doç. Dr. Naciye KURTUL Year: 2004 Page : 36 Jury : Yrd. Doç. Dr. Naciye KURTUL : Yrd. Doç. Dr. Yaşar ÇİL : Yrd. Doç. Dr. Özlem ERDOĞRUL In this study, we aimed to investigate the acute effects of red hot pepper (Capsicum annuum L.), which is consumed commonly in Kahramanmaraş and Güneydoğu Anadolu region, on serum leptin and nitric oxide (NO) levels. The investigation has included 30 healthy male individual. There were three groups which were eaten the same kind and quantity of food: group I (control group) did not take red pepper; group II and group III took 5 g and 10 g red pepper, respectively. Serum leptin and NO levels measured on blood samples taken before food, and 1 hour or 2 hours after food from these individuals. For all groups there was no significant difference between serum leptin and serum NO levels in the blood samples taken before food. While leptin level of control group in the first hour after food was higher than the level of before food, it was lower in the second hour (respectively, p=0.307, p=0.401). Leptin levels of first and second hours in group II and group III were lower than that of before food (respectively, group II: p=0.478, p=0.009; group III: p=0.292, p=0.594). NO levels of first and second hours of control group decreased gradually compared to that of before food (respectively, p=0.022, p=0.000). Eventhough NO levels of group II and group III were decreased compared to that of before food (respectively, group II: p=0.001, p=0.028; group III: p=0.012, p=0.014), there was an insignificant increase in NO level of second hour compared to that of first hour (p>0.05). From this study we have concluded that although serum leptin and NO levels of groups taken red pepper were different from control group, there wasn t an acute effect of red hot pepper on serum leptin and NO levels. But further studies on this subject can be benecifial. Key Words: Hot Red Pepper (Capsicum annuum L.), Leptin, Nitric Oxide III

ÖNSÖZ ÖNSÖZ Bu tez çalışması, Güneydoğu Anadolu Bölgesi ve ilimiz Kahramanmaraş ta oldukça yaygın bir şekilde yetiştirilen ve tüketilen acı kırmızı biberin (Capsicum annuum L.), serum leptin ve serum nitrik oksit (NO) düzeylerine akut etkisini araştırmak amacıyla yapılmıştır. Bilindiği gibi doğada bulunan bir çok bitki, tıbbi ve kimyasal olarak oldukça değerlidir. Yapılan araştırmalarda bir çok hastalığın önlenmesinde veya tedavisinde, bu bitkilerin yapısında bulunan bazı bileşenlerin önemli etkileri olduğu bildirilmiştir. Acı kırmızı biberin (Capsicum annuum L.) yapısında bulunan etkin acı maddesi kapsaisin de insan fizyolojisine çeşitli etkileri olduğu bilinen bir maddedir. Bu tez çalışmasında, bu konuda yapılan ilk çalışma olmak üzere, acı kırmızı biberin (Capsicum annuum L.), serum leptin ve NO düzeylerine akut etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Yüksek lisans eğitimim boyunca değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, çalışmalarımın yönlendirilmesinde ve devam etmesinde her türlü desteğini benden esirgemeyen değerli danışman hocam Sayın Yrd.Doç. Dr. Naciye KURTUL hanımefendiye en içten saygı ve teşekkürlerimi arzederim. Çalışmalarım sırasında yardımlarını gördüğüm Kimya Anabilim Dalı öğretim elemanlarına, Biyoloji Anabilim Dalı öğretim elemanlarına, deney aşamasında kullanılacak numuneler için gönüllü olarak kan vermek suretiyle bu çalışmaya iştirak eden kişilere ve yüksek lisans eğitimim boyunca manevi desteklerini benden esirgemeyen eşime ve aileme ve çalışmamın değişik aşamalarında bana yardım eden herkese teşekkür ederim. Kahramanmaraş Aralık, 2004 Burcu CANTER ARIKAN IV

ÇİZELGELER DİZİNİ ÇİZELGELER DİZİNİ SAYFA Çizelge 3.1. Çalışmada yer alan bireylerin yaş, kilo, boy, bel, kalça, VKİ, bel/kalça değerleri.....13 Çizelge 4.1. Gruplardaki serum leptin ve serum nitrik oksit değerleri (Ortalama±Standart Sapma; X±SD 17 Çizelge 4.2. Gruplardaki serum leptin ve nitrik oksit değerlerinin istatistiksel karşılaştırılması...18 Çizelge 4.3. Gruplardaki serum leptin ve serum nitrik oksit değerlerinin istatistiksel karşılaştırılması...19 Çizelge 4.4. Kontrol grubundaki serum leptin değerleri ve istatistiksel karşılaştırılması..19 Çizelge 4.5. Kontrol grubu serum nitrik oksit değerleri ve başlangıç, birinci ve ikinci saatler arasında istatistiksel olarak karşılaştırılması..19 Çizelge 4.6. İkinci gruptaki serum leptin değerleri ve başlangıç, birinci ve İkinci saatler arasında istatistiksel olarak karşılaştırılması...20 Çizelge 4.7. İkinci gruptaki serum nitrik oksit değerleri ve başlangıç,birinci ve ikinci saatler arasında istatistiksel olarak karşılaştırılması...20 Çizelge 4.8. Üçüncü gruptaki serum leptin değerleri ve başlangıç, birinci ve ikinci saatler arasında istatistiksel olarak karşılaştırılması...21 Çizelge 4.9. Üçüncü gruptaki serum nitrik oksit değerleri ve başlangıç,birinci ve ikinci saatler arasında istatistiksel olarak karşılaştırılması...21 V

ŞEKİLLER DİZİNİ ŞEKİLLER DİZİNİ SAYFA Şekil 1.1. Nitrik oksitin L-argininden sentez mekanizması......8 VI

SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ µmol mmol g cm L ml Cal kg m kda NO NO 2 NO 3 NOS EDRF VKI FMN NADPH enos inos nnos cnos NMDA cgmp : Mikromol : Milimol : Gram : Santimetre : Litre : Mililitre : Kalori : Kilogram : Metre : Kilodalton : Nitrik oksit : Nitrit : Nitrat : Nitrik oksit sentetaz : Endotel kaynaklı relaksan faktör : Vücut kitle indeksi : Flavin mono nükleotid : Nikotinamid adenin dinükleotid fosfo hidroksilaz : Endotelyal nitrik oksit sentaz : İndüklenebilir nitrik oksit sentaz : Nöronal nitrik oksit sentaz : Central nitrik oksit sentaz : N-metil-D-aspartat : Siklik guanozin-3, 5 - fosfat VII

GİRİŞ 1. GİRİŞ Yapılan pek çok araştırmada doğadaki bitkilerin, bir çok hastalığın tedavisinde veya önlenmesinde önemli etkileri olduğu bildirilmektedir. Kırmızı biber de sebze ve tıbbi bitki olmasının yanı sıra gıdalarda tat ve renk verici bir doğal kaynak olarak halk arasında uzun zamandan beri kullanılmaktadır. Kırmızı biber (Capsicum annuum L.), Kahramanmaraş bölgesinde oldukça bol yetişen ve Güneydoğu Anadolu bölgesinde tüketimi oldukça yaygın olan bir bitki türü olup, halk arasında astım, romatizma, nevralji, lumbago, farenjit gibi birçok hastalığı önleyici ya da tedavi edici ve iştah arttırıcı özelliği olduğuna inanılmaktadır. Kırmızı biberin (Capsicum annuum L.) ağrı kesici özelliği olduğu da bildirilmektedir (Beis, 1990; Perucka ve Materska, 2001). Capsicum annuum L. nin etkin acı maddesi kapsaisinin vücut ısısını indüklediği, enerji harcanmasını ve kan akımını arttırdığı ve oksidatif stresi önlediği bildirilmektedir (Lee ve ark., 2003). Yapılan çalışmalarda kapsaisinin serumda kolesterol düzeyini de etkilediği ile bildirilirken (Srinivasan ve Sambaiah, 1991); çeşitli çalışmalar kapsikumun kan serum kolesterolü ve trigliserid değerlerini azaltmak yoluyla, ateroskleroz gelişme riskini azalttığını göstermektedir (Kawada ve ark., 1986). Leptin, yağ dokusu hücreleri tarafından sentezlenen ve yağ dokusundaki enerji depoları hakkında beyne haber veren bir hormondur (Zhang ve ark., 1994; Halaas ve ark., 1995; Tartaglia ve ark., 1995; Echwald ve ark., 1997). Yapılan çalışmalar, leptin hormonunun insan fizyolojisinde vücut ağırlığının ve enerji tüketiminin düzenlenmesi için, iştahı etkileyen bir faktör olarak görev aldığını göstermektedir (Pelleymounter ve ark., 1995). Leptinin birçok nöroendokrin mekanizmayı da etkilediği bilinmektedir (Mantzoros, 1999). Leptinin periferal dokularda sempatik sinir aktivitesini ve bu nedenden dolayı da kan basıncını arttırdığı bilindiğinden beri, NO ve leptinin önemli fizyolojik etkileşimlere sahip olabilecekleri düşünülmektedir (Dunbar ve ark., 1997). Wistar ratlarda intravenöz leptin verilmesinin serum nitrik oksit (NO) konsantrasyonlarını % 90 lara kadar arttırdığı gözlenirken, bu etki fa/fa (genetik obez) ratlarda gözlenmemektedir (Fruhbeck, 1999). Geleneksel bir farmakolojik yaklaşım olarak, leptinin endotelyal hücrelerden NO salgılanmasına sebep olduğu bildirilmektedir (Kimura ve ark., 2000). NO, insan vücudu için faydaları son zamanlarda keşfedilmiş önemli bir moleküldür. NO, nöroendokrin fonksiyonları da kapsayan çeşitli fizyolojik işlemlerde önemli bir rol oynayan gaz fazlı bir nörotransmitterdir (Brann ve ark., 1997). Endotel kaynaklı NO in, damar basıncının ayarlanmasından ve kan hücreleriyle endotel arasındaki etkileşimin düzenlenmesinden sorumlu olduğu bildirilmektedir (Bolayırlı, 1999). NO in beyin gelişiminde ve yetişkin beyin fonksiyonlarının gerçekleştirilmesinde etkili olduğu yapılan araştırmalar sonucu tespit edilmiştir (Crossin, 1991). NO in serumda belirli seviyesini koruması insan sağlığı açısından önemlidir, çünkü düşük miktarlardaki NO beyinde düzenleyici ve nöronal aktiviteyi koruyucu etki yaparken, yüksek miktarlardaki NO in beyin hücrelerini öldürdüğü bildirilmektedir (Moncada ve Higgs, 1993; Nomura ve Kitamura, 1993; Anggard, 1994). NO sentezinin bir ürünü olan NO in, bağışıklık, sinir ve kardiyovasküler sistemlerin de bir mesajcısı olduğu bildirilmektedir (Schmidt ve Walter, 1994; Valance ve Moncada, 1994). NO in, kapsaisin tarafından uyarılan nosiseptif davranışlara aracılık ettiği bildirilmektedir (Sakurada ve ark., 1996; Pandita ve ark., 1997). Capsicum annuum L. nin etkin acı maddesi kapsaisinin, bir NO üreticisi olmasının yanı sıra, duyusal nöronlardan nöropeptidlerin salınımını da uyarıcı hareket ettiği bilinmektedir (Maggi, 1993). Bu ve diğer bazı çalışmalarda kapsaisinin NO la ilişkisi araştırılmış olmakla birlikte, literatürde 1

GİRİŞ kapsaisinin insanlarda serum NO düzeyine etkisinin araştırıldığı bir çalışma bulunmamaktadır. Yine, literatürde kapsaisinle leptin arasındaki ilişkiyi araştıran çok az çalışma olup, insanlarda kapsaisinin serum leptin düzeyine etkisini açıklayan bir çalışmaya da rastlamadık. Bu nedenle, yaptığımız bu çalışmada, Capsicum annuum L. nin serum leptin ve serum NO düzeylerine akut etkisini araştırmak istedik. 1.1. Capsicum annuum L. Hakkında Genel Bilgi 1.1.1. Capsicum annuum L. nin Kimyası Günümüzde, doğada bulunan bitkilerin, sürekli gelişen tıp alanı ve kimya sanayiine önemli ölçüde fayda sağladığı bilinmektedir. Capsicum annuum L. de, ilaç sanayiinde, kimya sanayiinde ve halk arasında oldukça sık kullanılan değerli bir bitkidir. Capsicum annuum L. cinsi, dicotyledonae sınıfının, Tubiflorae (Solanales) takımının, Solaneceae familyasına dahildir. Acı kırmızı biberin (Capsicum annuum L.) yapısında başlıca; acılık veren etken madde kapsaisin, bazı vitaminler, kırmızı karotenoidler, yağ, mineraller ve aromatik bileşikler bulunmaktadır. Acı kırmızı bibere acılık veren etken madde kapsaisin, trans-8-metil-n-vanil-6-nonamid dir. Meyvaların tatlı tiplerinde kapsaisin yoktur. Capsicum annuum L. de kapsaisin miktarı % 1.5-1.8 e kadar çıkmaktadır (Beis, 1990). Acı kırmızı biber meyveleri vitamin içerikleri (vitamin C, A ve E), doğal pigmentleri ve elbette lezzetlerinden dolayı değerli meyvelerdir. Kırmızı biberler C vitaminince çok zengin olup limondan daha fazla C vitamini içerdikleri tespit edilmiştir (Duke, 1986). Acı kırmızı biberin önemli fizyolojik ve farmakolojik özellikleri vardır (Perucka and Materska, 2001). Kapsaisinoid grubu bibere acılık veren etken maddelerin genel adı olup, kapsaisin, bu grubun en etkin bileşenlerinden biridir (Surh, 2002). Diette düşük miktarlarda kullanılan kapsaisinoidler, serumda miyokardial ve aortik kolesterol değerlerini belirgin olarak azaltmaktadır (Perucka ve Materska, 2001). Bunun yanı sıra, yağ metabolizmasında da bazı etkilere sahip olup, özellikle yağ ve karbohidrat içeriği yüksek dietlerde kapsaisinoidlerin etkisi önemlidir (Govindarajann ve Sathyanarayana, 1991; Contreras-Padilla ve Yahia, 1998). Capsicum annuum L. tohumları % 26.3 sabit yağ içermektedir. Saflaştırılan ve rengi giderilen bu yağın yemeklik yağ olarak kullanılabileceği bilinmektedir. Bu yağın ayrıca sararmayan boyalar ve yüzey kaplama malzemeleri için mükemmel bir hammadde olabileceği bildirilmektedir (Krishnareddy, 1984). Karotenoidler, bitkiler ve hayvanlar aleminin bütün familyalarında bulunan doğal pigmentlerin önemli bir grubunu oluştururlar (Fisher ve Moas, 1987). Doğadaki çiçek, meyve, yaprakların kırmızı ve turuncu renkleri ve kuşların renkli tüyleri karotenoidlerden ileri gelmektedir (Yurdagül, 1979). Olgun biberlerin rengi ihtiva ettikleri portakal sarısı ve kırmızı içerikli karotenoidlerden kaynaklanmaktadır. Günümüzde 500 den fazla doğal karotenoidin varlığı bilinmektedir (Weeks, 1986; Lea, 1988; Tan, 1988). Capsicum annuum L. deki esas karotenoidler kapsantin, kapsorubin ve kapsantin 3-6 epoksittir. (Maoka ve ark., 2001). Kırmızı biberlerin temel rengini kapsantin ve kapsorubin vermektedir (Condele ve ark., 1984; Gregory ve ark., 1987; Aczel, 1988). Ayrıca β-karoten, α-karoten, zeaksantin ve kriptoksantin ile daha az miktarlarda kriptokapsin, lutein epoksit, antheraksantin, violaksantin ve mutatoksantin in biberin yapısında bulunan diğer karotenoidler olduğu belirtilmektedir (Heath 1981; Lin, 1982). 2

GİRİŞ 1.1.2. Capsicum annuum L. nin Tıbbi Özellikleri Capsicum annuum L. günümüzde oldukça değerli bir bitkidir. Kırmızı biberin barsaklardan gaz giderici, santral sinir sistemini uyarıcı, metabolizma ürünlerinin atılmasını hızlandırıcı, vücut ısısını arttırıcı, sindirimi kolaylaştırıcı ve kan damarlarını daraltıcı etkileri bilinmektedir. Halk arasında astım, romatizma, nevralji, lumbago, faranjit ve yaraların tedavisinde kullanılabilmektedir. Çeşitli araştırmalarda olgun acı meyvaların düzenli kullanımının, iştahsızlık, hemoroid, karaciğere kan toplanması ve varise karşı da olumlu etkilere sahip olduğu bildirilmektedir (Beis,1990). Capsicum annuum L. nin belirttiğimiz faydaları ile beraber bazı yan etkileri de bulunmaktadır. Romatizmaya karşı halk ilacı olarak kullanılan acı kırmızı biber dermatit oluşturabilir. Kuru meyva, hatta meyvanın kokusu bile mukoz membranlar için tahriş edicidir. Damak ve boğazda submukoz fibroza neden olur. Temel acı madde kapsaisin, tükürük ve ter salgısını arttırır. % 10 acı biber içeren ve protein değeri düşük bir diyetle beslenen sıçanlarda % 54 sıklıkta hepatom oluştuğu ifade edilmektedir. Bu, kapsaisinin özellikle diyet proteinin düşük olduğu yörelerde karaciğer kanseri etyolojisinde rolü olabileceğini düşündürmekte; araştırmacılar kırmızı biberlerin karsinojenik ya da ko-karsinojenik olduğu belirtilmektedirler (Beis, 1990). Diğer taraftan laboratuar şartlarında yapılmış bir başka çalışmada Capsicum annuum L. nin, normal şartlarda aktif olan zararlı metabolitleri inhibe ettiği bildirilmektedir. Çeşitli epidemiyolojik çalışmalar, Capsicum annuum L. nin yeşil ve sarı meyve ve sebzelerinin içeriğinde yer alan karotenoidlerin, kanserin önlenmesinde yararlı etkileri olduğunu göstermektedir. Sadece beta-karoten değil, aynı zamanda alfa-karoten, liykopen, lutein, kantaksantin, fukoksantin, halosintiaksantin ve bazı ksantofillerin önemsenir derecede kanser önleyici etkilere sahip olduğunu bildirmektedirler (Maoka ve ark., 2001). Yapılan bir araştırmada β-karotenin kanserden koruyucu etkisinin sebzelerde bulunan lif gibi bazı diğer maddelerle ilgili olabileceği, hatta, yüksek oranda sebze tüketimi ile yağlı besinlerin daha az tüketilmesi sonucunda da koruyucu etki sağlanabileceği bildirilmektedir (Beis, 1990). Aynı araştırmacılar karotenoidlerin retinol gibi hormon özelliği olmamasına rağmen, oksidasyon sonucu meydana gelen doku bozunmasını, antioksidan etkisi ile önleyerek, azaltabileceklerini ifade etmektedirler (Beis, 1990). 1.2. Leptin Hakkında Genel Bilgi 1.2.1. Leptinin Kimyası Leptin 7. kromozomun uzun kolunda yer alan, 16 kda ağırlığında, 167 amino asitten oluşan bir ob geni ürünü olan (Zhang ve ark., 1994), yemek alımının ve enerji harcanmasının düzenlenmesini hipotolamik etkileri aracılığıyla yaptığı bilinen protein yapısında bir dolaşım hormonudur (Schwartz ve ark., 1999). Uzun seneler yapılan çalışmalar adipoz dokunun bir hormon salgılayarak vücut ağırlığını kontrol edebileceği düşüncesini ortaya çıkarmıştır (Tritos ve Mantzoros, 1997). Vücut ağırlığı kontrolünün lipostatik teorisini ilk ortaya atan Kennedy (Kennedy, 1953) dir. Kennedy, spontan obez ratlarda yaptığı bir çalışma sonucu bu teoriyi ortaya atmıştır. Spontan obez ratlar, doğuştan itibaren aşırı beslenme ihtiyacı duyup çok besin alan ve bunun sonucu olarak 3

GİRİŞ kısa sürede aşırı kilo alarak morbid obez hale gelerek erken dönemde ölen bir rat türüdür. Spontan obez ratlar insan obezitesini araştırmak için uygun bir model olarak değerlendirilmektedir (Üçkaya, 1999). Bu teoriye göre spontan obez ratlarda eksik olduğunu düşünülen bir hormonun homoloğu insanlarda mevcuttur ve bu hormonun insan ağırlığını kontrol altında tuttuğu iddia edilmektedir (Kennedy, 1953). Hausberger (1959) ve Coleman ve Hummel (1969) ın ratlarda yaptıkları parabiozis çalışmaları ile bu teorinin doğruluğu kanıtlanmıştır (Üçkaya, 1999). Spontan obez (genetik olarak obez) ratlarda (ob/ob rat) bu hormonun eksik olduğu, spontan obez diabetik ratlarda (db/db) ise etkisiz olduğu gösterilmiştir (Üçkaya, 1999). Zhang ve ark. (1994) tarafından Ob/ob ratların klonlanmasıyla yapılan bir çalışmada spontan obez ratlardaki ob geninin, insandaki homoloğu tespit edilmiş ve bu genin ürünü olan leptin adlı hormonun varlığı tanımlanmıştır (Zhang ve ark., 1994). 1.2.2. Leptinin Biyosentezi ve Etki Mekanizması Leptin hormonunun keşfedilmesinden sonra leptin hakkında birçok çalışma yapılmış, hem insanlarda, hem de hayvanlarda vücut ağırlığının düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Leptinin bulunması ile adipoz dokunun sadece yağ için bir depo fonksiyonu olmadığı, aynı zamanda önemli bir endokrin bez işlevi olduğu ortaya çıkmıştır (Ülgey, 1999; Törüner, 2000). Leptinin başlıca adipoz doku olmak üzere (Zhang ve ark. 1994), son yıllarda yapılan çalışmalarla plasental trofoblastlar (Esler ve ark., 1998), mide fundus epiteli (Bado ve ark., 1998) ve koryokarsinoma hücrelerinde de (Ogawa ve ark., 1998) üretildiği tespit edilmiştir. Leptin besinsel durumu merkezi sinir sistemi ve periferal dokulara bildiren bir adipoz doku hormonudur (Prolo ve ark., 1998). Leptin hormonu vücut metabolizmasında önemli etkilerini direkt olarak ya da başka hormonlar ve substanlar aracılığı ile yapmaktadır. Metabolik etkilerinden çoğunu santral sinir sistemindeki ve perifer dokulardaki spesifik reseptörlerle etkileşerek meydana getirmektedir (Auwerx ve Staels, 1998; Koç, 1998; Törüner, 2000). Leptin reseptörlerinin hem perifer dokuda, hem de merkezi sinir sisteminde bulunduğu ve sitokin reseptör sınıfından olduğu bilinmektedir (Tartaglia ve ark., 1995; Lee ve ark., 1996). İki tür leptin reseptörü (LR) vardır: 1-Uzun form (L-RL) ve 2- Kısa form (L-RS). L- RL biyolojik olarak aktiftir. L-RL reseptörleri sinyal transdüksiyonu kapasitesine sahiptirler ve en çok hipotalamusta bulunmalarına rağmen vücudun akciğer, böbrek, karaciğer, iskelet kası, kalp, testis, hematopoetik hücreler ve yağ dokusu gibi diğer dokularında da az miktarlarda saptanmışlardır. L-RS reseptörleri ise intrasellüler sinyal için gerekli olan segmentlerin tümünü taşımazlar ve bu nedenle sinyal iletiminde rolleri çok az veya yoktur. L- RS reseptörlerinin bulunduğu başlıca dokular ise böbrek, akciğer ve beynin bazı bölgeleridir (Ünsel, 2000; Aslan ve ark., 2004). Plazma leptin düzeyinin, vücut yağ kitlesi ile paralel olarak arttığı ve obezitede yüksek olduğu, anoreksia nevrozada ise düşük olduğu bildirilmektedir (Considine ve ark., 1995; Grinspoon ve ark., 1996). İnsanlarda obezite durumunda, çoğunlukla leptin direnci gözlenmektedir (Koç, 1998). Kilo alımı ile leptin düzeyi artarken, kilo kaybı ile leptin düzeyi azalmaktadır (Maffei ve ark., 1995). 4

GİRİŞ Leptin dolaşımda hem serbest, hem de leptin bağlayıcı proteinlere bağlı olarak bulunur. Zayıf kişilerde leptinin büyük bir kısmının bağlı formda bulunduğu, obezlerde ise serbest olarak bulunduğu bildirilmektedir (Sinha ve ark., 1996). 1.2.3. Leptinin Bazı Patolojik Olaylardaki Rolü Leptin defekti (ob/ob) veya leptin reseptör defektinin (db/db) immün sistem, üreme, gelişme, kemik metabolizması, termogenez ve obezite ile ilgili etkileri olduğu önceki çalışmalarda bildirilmektedir (Aslan ve ark., 2004). Tip 2 diabetes mellitus (tip 2 DM) hastalarının plazma leptin düzeylerinin diabetik olmayan kişilerden farklı olmadığı, vücut adipozitesi ile korele olduğu bilinmektedir (Mcgregor ve ark., 1996; Mantzoros ve Moschos, 1998). İnsanlarda insülinin leptin düzeylerini uzun sürede etkilediği düşünülmektedir. İnsülin tedavisi alan diabetik hastaların leptin düzeylerinin yüksek olduğu, bu durumun insülinin leptin salgılanmasını uyarmasına mı, yoksa insülin direncinin hem insülin, hem de leptin düzeylerini arttırmasına mı bağlı olduğu bilinmemektedir (Widjaja ve ark., 1997). Direkt periferal aktivitelerinin bir sonucu olarak bu hormonun birçok ek aktivitelerinin olduğu da bildirilmektedir. Bu etkiler lipid ve karbohidrat metabolizmaları, üreme, kardiyovasküler ve immün sistemler ile angionesesis ve hemopoiesisi kapsamaktadır (Flier, 1998; Wauters ve ark., 2000). Kemirgenlerde leptin yokluğu (ob/ob fareleri) veya fonksiyonel leptin reseptörleri (db/db rat ve fa/fa rat) yokluğu, obezite ve insülin eksikliğini de kapsayan, çeşitli metabolik etkleşimler ile sonuçlanır (Ceddia ve ark., 2002). Obez insanlarda şişmanlık ile korelasyon gösteren bir plazma leptin seviyesi gözlenmektedir (Considine ve ark., 1996). Bunun genellikle insülin direncinin gelişmesi ile bağlantılı olduğu bildirilmektedir (Kahn ve Flier, 2000). İnsan ağırlığının kontrolü üzerine etkisi bulunan leptin, insan vücut yağ kitlesinin artışı ile doğru orantılı olarak artmaktadır. Leptin düzeyi vücut kitle indeksi ile güçlü bir korelasyon göstermektedir (Considine ve ark., 1995). Bu durum, tip 2 DM da görülen insülin direncine benzer bir fizyopatolojik mekanizmanın, insan obezitesi için de söz konusu olduğunu düşündürmektedir (Üçkaya, 1999). Leptin plazma konsantrasyonları metabolik hormonlardan, cinsiyet ve vücut enerji ihtiyaçlarından etkilenmektedir (Prolo ve ark., 1998). Leptinin insanlarda üreme fonksiyonları üzerine etkisinin olduğu ve folikül uyarıcı hormon (FSH), lüteinleştirici hormon (LH), adrenokortikotropik hormon (ACTH), kortizol ve büyüme hormonu düzeylerini etkilediği bildirilmektedir (Ahima ve ark., 1996; Barash ve ark., 1996; Licinio ve ark., 1998a; Licinio ve ark., 1998b). Bunların yanı sıra leptin düzeyinin, kadınlarda erkeklere nispeten daha fazla olduğu bildirilmektedir (Considine ve ark., 1995). Leptinin cinsiyetlere göre farklı olmasının nedeni henüz tam olarak anlaşılamamasına rağmen, bu farklılığın seks steroidlerinin etkisi ile olduğu düşünülmektedir (Considine ve ark., 1995; Mantzoros ve Moschos, 1998). Ancak yapılan bir başka çalışmada ise, bunun sebebinin cinsiyet hormonlarındaki farklılık değil, erkeklerde görülen santral (visseral) android yağ dokusunun, kadınlarda görülen periferal jinekoid yağ dokusundan daha az leptin üretmesi olduğu bildirilmektedir (Mantzoros ve Moschos, 1998; Mantzoros, 1999; Ülgey, 1999). 5

GİRİŞ Hiperadrenerjik bir durum oluşturan sigaranın serum leptin düzeylerinde düşmeye neden olduğu bildirilmektedir. Ancak başka bir fizyolojik hiperadrenerjik durum olan hipertiroidinin leptin seviyelerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır (Mantzoros ve Moschos, 1998). Hayvan deneklerde yapılan çalışmalarda leptin sinyallerinde oluşan hataların obezite hastalığı ile sonuçlandığı bildirilmektedir. Leptinin metabolik homeostasislerde primer rolü hipotalamusa vücut şişmanlığı miktarı hakkında bilgi sağlamak için yemek alımı ve enerji dengesini düzenleyen merkezi sinir sistemi fonksiyonlarını modüle etmektir (Prolo ve ark., 1998). Vücuda enerji girişi serum leptin konsantrasyonu ile değiştirilebilir (Prolo ve ark., 1998). Leptin hormonu obezitenin görüldüğü durumlarda vücudun kendini bir çeşit savunma mekanizması olarak ortaya çıkmaktadır. Obezitenin, vücutta yağ dokusu oranının artması, yani vücutta aşırı miktarda yağ depolanması sonucu açığa çıkan bir hastalık olduğu bilinmektedir (Tüzün, 1995). Obeziteyi başlatan, ortaya çıkaran ve sürdüren sebebler arasında genetik yatkınlık, egzersiz sırasında harcanan enerjinin düşüklüğü, artmış besin tüketimi, psikolojik etkenler, çevresel etkenler, çeşitli hormonal ve metabolik defektler sayılmaktadır (Üçkaya, 1999). Sanayileşmiş ülkelerde prevalansı giderek artan obezitenin diabetes mellitus, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar ve bazı kanser türleri için önemli bir risk faktörü olduğu bildirilmektedir (Kissebah ve ark., 1992). Tip 2 DM hastalarının yaklaşık % 80 inin obez olması nedeniyle obezitenin tip 2 DM için önemli bir risk faktörü olduğu söylenebilir. Obezitenin klinik tayini için çeşitli ölçümler geliştirilmiştir. Basit bir yöntem olarak Broca indexi ile ideal ağırlık saptanmaktadır. Broca indexine göre; ideal ağırlık= boy (cm)- 100 olarak hesaplanmaktadır. Ancak bunun çok duyarlı bir hesaplama yöntemi olmaması nedeniyle, bugün daha çok vücut kitle indeksi (VKİ) kullanılmaktadır (Üçkaya, 1999). VKİ (kg/m 2 ), vücut ağırlığının (kg), boyun karesinin alınması ile elde edilen vücut yüzey alanına (m 2 ) bölünmesi ile elde edilir VKİ nin normal değerleri 20-24.9 kg/ m 2 dir. 25-29.9 kg/ m 2 fazla kilolu, 30-39.9 kg/m 2 obez ve 40 kg/ m 2 nin üzeri ise morbid obez olarak kabul edilmektedir (Arslan, 1996; Jung, 1997). Yapılan araştırmalarda leptin hormonunun iştahın azalması ve vücut yağının kaybı yönünde metabolizmayı etkilediği düşünülmektedir (Halaas ve ark., 1995; Pelleymounter ve ark., 1995). 1.3. Nitrik Oksit Hakkında Genel Bilgi 1.3.1. Nitrik Oksitin Kimyası İnsan dahil, çeşitli memeli türlerinde çeşitli kimyasal ve fiziksel etkenlerin endotelden EDRF (endotel kaynaklı relaksan faktör) salgılanmasına sebeb oldukları bildirilmektedir (Palmer ve ark., 1988). 15-20 yıl öncesine kadar NO in, sadece otomobillerin eksoz gazı ve sigarada bulunan atmosferik bir gaz ve çevre kirletici bir ajan olduğu düşünülmekteydi. Ancak 1987 yılında, EDRF olarak bilinen yapının izole edilmesi sırasında nitrik oksit sentaz (NOS) keşfedilmiş ve daha sonraki yıllarda EDRF nin NO olduğu tespit edilmiştir (Ignarro ve ark., 1987; Palmer ve ark., 1988). Önceleri taşıdığı ortaklanmamış elektronu nedeniyle serbest radikal olduğu için zararlı bir molekül olarak nitelendirilen NO in, aslında kan basıncını ve 6

GİRİŞ vazodilatasyonu dengede tutan önemli bir molekül olduğu yapılan çalışmalar ile bildirilmektedir (Tüzün, 1995). NO in birçok memeli hücre ve dokusunun fonksiyonlarını düzenlemede rol aldığı da bilinmektedir (Moncada ve ark., 1991). NO; suda az çözünen, lipofilik, basit gaz yapısında, kolay difüze olabilen, bir adet eşleşmemiş elektron içeren, Fe, Co, Cu gibi geçiş metalleri ile reaksiyona giren; oksijen, süperoksit radikali ve hidrojen peroksit ile reaksiyona girerek sonuçta sırasıyla NO - 2, peroksinitrit (ONOO - ) ve nitrat/nitrit (NO - 3/NO - 2) oluşturma eğilimine sahip bir moleküldür (Bolayırlı, 1999). NO üzerinde yük taşımaması nedeniyle hücreden hücreye hiçbir engelle karşılaşmadan kolaylıkla geçebilmektedir. Aynı zamanda NO, yüksek derecede reaktiftir. Fizyolojik yarı ömrü saniyeler olarak ölçülmüştür. NO, diğer pek çok radikale nispeten daha dengelidir. Hemoglobin, NO in güçlü bir inhibitörüdür (Clancy ve Abramson, 1995; Feelisch ve Noack, 1987). Oksihemoglobine bağlandığında NO in biyolojik aktivitesi sonlanır (Moncada ve Higgs, 1993). NO, normal kan basıncı dengesinin sürdürülmesinde esas rol oynamaktadır. Vasküler sistemde, hemoglobin ve eritrosit, NO aktivitesinin düzenlenmesinde kritik bir fonksiyon göstermektedir (Gladwin ve ark., 2004). Rapoport ve Murad EDRF nin etkisini çözünebilir guanilat siklazı aktive ederek ve intrasellüler siklik GMP (cgmp) konsantrasyonlarını yükselterek gösterdiğini bildirmektedirler (Rapoport ve Murad, 1983). 1.3.2. NO in Biyosentezi ve Etki Mekanizması NO, moleküler oksijenin var olduğu şartlarda, L-arginin in, NOS olarak bilinen enzimler tarafından L-sitrüllin e dönüştürülmesi esnasında meydana gelmektedir. NO, NOS familyasının katalizlediği stereospesifik ürün olarak ortaya çıkar (Palmer ve ark., 1988). NO in L-argininden sentez mekanizması şekil 1.1 de gösterilmektedir. NO in bazal ve stimülasyon sonrası salınımları bulunmaktadır. Bazal NO salınımının fiziksel, humoral ve hücresel faktörlerle düzenlendiği bildirilmektedir (Davies ve ark., 1995). NOS ların kodlandığı genlere, elde edildiği organa ve Ca +2 a duyarlılığına göre üç izoformu tarif edilmiştir: İndüklenebilir form (inos) ve iki tip konstitutif form (endotel cnos ve nöronal cnos)( Clancy ve Abramson, 1995). NOS lar kofaktör olarak NADPH, tetrahidrobiopterin, FMN ve hem (demir-protoporfirin IX) kullanan flavoproteinlerdir. NOS izofomlarının subsellüler lokalizasyonları da birbirinden farklıdır; endotelyal enos membrana bağlı iken, nöronal nnos ve inos sitozolde yer alır (Clancy ve Abramson, 1995; Kiechle ve Malinski, 1993). Stimüle NO salınımı reseptör bağımlı ve bağımsız agonistlerle indüklenmektedir. Bu agonistlerden birinin varlığında Ca-kalmodulin bağlı mekanizma ile cnos aktive olarak, NADPH ın oksidasyonuyla L-arginin sitrülline dönüşür ve bir molekül NO salınır. NO direkt olarak damar düz kas hücresine difüze olarak guanilat siklazı aktive eder ve damar düz kas hücresinde intrasellüler cgmp konsantrasyonu artar. cgmp Ca un hücre içine salınımını azaltarak düz kaslarda relaksasyon ve vazodilatasyona neden olur (Davies ve ark., 1995; Traub ve Bibber, 1995). 7

GİRİŞ Şekil 1.1. Nitrik oksitin L-argininden sentez mekanizması (McMicking ve ark., 1997) Pek çok hücrede NO, guanilat siklazın hem grubuna bağlanır. Bu bağlanma porfirin halkasındaki Fe i delokalize ederek, guanilat siklazın katalitik bölgesinin aktivasyonuna yol açar. Bu mekanizma ile NO, cgmp i arttırır ve vazorelaksasyon oluşturur. NO guanilat siklaz dışında başka hemoproteinler ile de reaksiyonlar verir (Bolayırlı, 1999). Yapısal izoformlar ihtiyaç duyulan NO i düşük miktarda sentezler. enos lar hücre içi Ca +2 düzeyi normalden düşük olursa aktivitelerini kaybederler. Ca +2 seviyesi normal veya normale yakınsa Ca-kalmodulin kompleksi oluşur ve NOS ı aktive eder. Aktive olan NOS, Ca +2 seviyesi düşünceye kadar az miktarda fakat sürekli NO sentezler. Bu seviyedeki NO üretimi fizyolojik sinyalleri iletir. Oluşan NO feedback mekanizması ile NOS ı inhibe eder. Yani NO in fizyolojik oluşumu bu yolla gerçekleşir (Busse ve ark., 1993; Moncada ve Higgs, 1993; Anggard, 1994). NOS lar Ca ile regülasyon açısından farklı özellik gösterirler. Hedef hücrelerde suda eriyen guanilat siklaz/cgmp sistemini aktive ederek etki oluşturur. NOS aktivitesi için Ca ++ un gerekliliği, kalmodulinle aktive edilen bir enzim için tipiktir. Kalmodulinin bağlanması NOS ın e - transfer ve O 2 in aktivasyonunu regüle eder. Arjininin bağlanması Ca ++ ya da kalmodulin tarafından etkilenmez. nnos ve enos, trifluoperazine gibi kalmodulin antagonistleri ile inhibe olur (Bredt ve Synder, 1994). 1.3.3. Nitrik Oksitin Bazı Patolojik Olaylardaki Rolü NO, damar basıncının ayarlanmasından ve kan hücreleriyle endotel arasındaki etkileşimin düzenlenmesinden sorumludur. Yapısal izoformlar (cnos), endotel hücreleri (enos) ve nöral dokuda (nnos), inos lar ise değişik hücrelerde sentezlenir. Uyarılabilir izoformlar (inos); makrofaj, hepatosit, kondrosit, vasküler düz kas, akciğer epiteli ve küpfer hücrelerinde bulunur (Lowenstein ve ark., 1992; Robbins ve ark., 1994). 8

GİRİŞ Beynin incelenen bütün bölgelerinde presinaptik uçlarda ve postsinaptik nöronlarda nnos ın var olduğu ve iletiminin modülasyonuna katkıda bulunduğu ortaya konulmuştur (Bredt ve Synder, 1994; Brenman ve Bredt, 1997). NO klasik nöromediatörlerden farklı olarak nöronlarda veziküller içinde depo edilmez, üretilen NO hemen nöron dışına salıverilir ve lipofilik olması nedeniyle salıverildiği hücrenin çevresinde nispeten geniş bir alana yayılır; hücre ve sinir uçlarının içine kolaylıkla girerler (Kennedy, 1994; Rand ve Li, 1995). Hedef hücrelerde suda eriyen guanilat siklaz/cgmp sistemini aktive ederek etki oluşturur. NO in beyinde nöroendokrin fonksiyonun düzenlenmesinde de rolü vardır. NO in diğer bir santral etkisi, beyin kan akımının lokal düzenlenmesidir (Kayaalp, 2000). Beyinde N- metil-d-aspartat (NMDA) reseptörleri üzerinde etkili olan glutamat gibi uyarı, Ca +2 kanallarının açılmasını sağlayarak Ca +2 salınımını stimüle eder ve Ca +2 kalmoduline bağlanır. Böylece oluşan uyarı NOS ı aktive eder. Kan damarlarında asetilkolin, endotel hücrelerindeki muskarinik reseptörleri etkileyerek Ca +2 oluşturmak üzere fosfoinositid siklusunu aktive eder. Ca +2, NOS ı aktive eder ve böylece regüle edilen NOS nörotransmisyon ve vazodilatasyon oluşturur. NOS aktivitesi için Ca ++ un gerekliliği, kalmodulinle aktive edilen bir enzim için tipiktir. Kalmodulinin bağlanması NOS ın e - transfer ve O 2 aktivasyonunu regüle eder. Argininin bağlanması Ca ++ ya da kalmodulin tarafından etkilenmez. nnos ve enos, trifluoperazine gibi kalmodulin antagonistleri ile inhibe olur (Bredt ve Synder, 1994). 9

ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Monsereenusorn ve Glinsukon (1978), rat jejunumunda yaptıkları in vitro bir çalışmada kırmızı biberin etkin acı maddesi kapsaisinin, doz bağımlı olarak, glukoz emilimini inhibe ettiğini bildirmişlerdir. Monsereenusorn ve Glinsukon (1980), yapmış oldukları başka bir çalışmada kapsaisinin oral glukoz alınmasına bir cevap olarak, plazma glukoz düzeyini azaltan bir özelliği olduğunu bildirmişlerdir. Kawada ve ark. (1986), 30 % domuz yağı içeren dietle beslenen erkek ratlarda kırmızı biberin acı bileşeni kapsaisinin etkilerini araştırmışlar, diette kapsaisin bulunduğu zaman, bulunmadığı zamana göre serum trigliserid düzeylerinin daha düşük olduğunu, serum kolesterol ve pre-beta-lipoprotein düzeylerinin kapsaisin içeren dietten etkilenmediğini bildirmişlerdir. Lipid absorbsiyonu kapsaisin ilavesinden etkilenmemektedir. Bu durumda, kapsaisinin adipoz dokudan lipid mobilizasyonunu uyardığını ve domuz yağı ile beslenen ratlar üzerinde yaptıkları bu çalışmada perirenal adipoz doku ağırlığı ve serum trigliserid konsantrasyonunu azalttığını bildirmektedirler. Kawada ve ark. (1986), yapmış oldukları bir çalışmada hiperkolesterolemik durumlarda hipokolesterolemik olduğu gözlenen kapsaisinin, diabetik ratlarda kolesterolü düşürücü etki göstermediğini belirtmişlerdir. Carson (1987), kapsaisinin in vitro ortamda lipid peroksidasyonunu azalttığını bildirmiştir. Srinivasan ve Sambaiah (1991), yapmış oldukları bir çalışmada, kapsaisin ile tedavi edilen hayvanlarda serum ve karaciğer mikrozomal kolesterol içeriklerinin önemli derecede yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Kapsaisin ile beslenmenin kolesterol ve safra asitleri metabolizmaları üzerine etkisini ratlarda çalışmışlardır. Kapsaisin ile tedavi edilen hayvanlarda safra asiti biosentezinin enzimi önemli derecede yüksek bulunmuştur. Yine kapsaisin ile tedavi edilen hayvanlarda serum ve karaciğer mikrozomal kolesterol içeriklerinin önemli olarak yüksek olduğu belirtilmiştir. Bu çalışma kolesterolün vücuttan çıkarılmasını, önemli bir tedavi şekli olan, kırmızı biberin kolesterolün safra asitine dönüşmesini uyararak sağladığını önermektedir. Bauer ve ark. (1993), kapsaisin ve NO ilişkisinde yaptıkları çalışmalarda damar içinde kalsiyum miktarı arttığı zaman bunu primer bir sinyal olarak algılayan kapsaisinin NO üretimini uyardığını bildirmişlerdir. Lee ve ark. (1995), biberin yapısında bulunan flavonoidlerin antioksidan, anti-alerjik ve anti- inflamatuar nitelikli farmakolojik etkileri olduğuna ve kanser riskini düşürdüğüne işaret etmektedirler. Dunbar ve ark. (1997), yaptıkları çalışmada, ratlara intraserebroventriküler leptin infüzyonu yapıldığında, lumbar ve renal sempatik aktivite artışı ile birlikte kan basıncında da artış olduğunu gözlemlemişlerdir. 10

ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR Calapai ve ark. (1998), yemek alımı ile ilgili olarak beyinde leptinin NO sentezini azalttığını belirlemişlerdir. Shek ve ark. (1998), yaptıkları bir çalışmada, normal ratlara leptin infüzyonu yapıldığında, kronik infüzyon ile arteriyel kan basıncı ve kalp hızında artış olduğu düşüncesini ortaya koymuşlardır. Bu çalışmada ilginç olan bir bulgu, karotis arterinden yapılan infüzyonun, periferik arterden yapılan infüzyondan daha düşük dozlarda bile, aynı düzeyde kan basıncı artışına yol açmasıdır. Bu bulgu leptinin kan basıncı ve kalp hızını arttırıcı etkisinin, merkezi sinir sistemi aracılığıyla oluştuğunu düşündürmektedir. Fruhbeck (1999), wistar ratlarda yapılıp fa/fa ratlarda gözlenmeyen bir etki olarak, intravenöz leptin verilmesinin serum NO konsantrasyonlarını % 90 a kadar arttırdığını bildirmiştir. Melidonis ve ark. (1999), leptin ve koroner kalp hastalığı (KKH) için tip 2 DM ve nondiabetik kontrol grubunda yaptıkları bir çalışmada, leptin değerleri ve koroner kalp hastalığı risk faktörleri arasında nasıl bir ilgi olduğu karşılaştırılmıştır. Leptin değerlerinin diabetik olmayan bireylerde, diabetes mellituslu hastalardan daha yüksek olduğu görülmüştür. Sonuç olarak KKH risk faktörleri ile leptin değerleri arasında bir bağlantı olmadığı, fakat, plazma leptin konsantrasyonları ile VKİ nin bağlantılı olduğu belirlenmiştir. Murakami ve ark. (2000), yaptıkları bir çalışma sonucunda kapsantinin NO üretimini baskıladığını bildirmişlerdir. Higashi ve ark. (2001), insanda endotelyal fonksiyonlarda, hipertansiyon ve obezitenin birbirine bağımlı ve birbirinden bağımsız etkilerini belirlemeyi amaçlayarak, obez veya zayıf, normal tansiyonlu veya hipertansiyonlu olmak üzere dört grup üzerinde yaptıkları bir çalışmada, birbirine bağımlı ve birbirinden bağımsız hipertansiyon ve obezitenin endotelyal fonksiyonlara etkilerini araştırmışlardır. Bu çalışmanın sonuçları göstermiştir ki endotelyum bağımlı NO arabuluculu vazodilatasyon obez normotensive bireylerde ve zayıf hipertensive hastalarda benzer derecede zayıflatıyor. Obezite ve yüksek kan basıncında daha büyük derecede zayıflatıyor. Çok değişkenli gerileme analizleri ortaya çıkarmıştır ki obezite ve yüksek kan basıncı, bağımsız olarak brachial arterde endotelyum bağımlı vazodilatasyonun zayıflatılmasına yardımcı oluyor. Sonuç olarak obezite ve hipertansiyon bağımsız olarak abnormal endotelyum bağımlı vazodilatasyonu gerektirdiği bildirilmiştir. Bu etkiler NO üretimini azaltıcı oluşum yapar. Obezite ve hipertansiyon kombinasyonu, endotelyum bağımlı vazodilatasyona eklenecek etkilerdendir. Bu çalışma obezite ve hipertansiyonlu hastalarda sadece kan basıncını değil, aynı zamanda vücut ağırlığını da kontrol etmenin önemli olduğunu bildirmektedir. Bratasz ve ark. (2002), serebrospinal sıvıda yaptıkları bir çalışmada çeşitli nörolojik hastalıkları olan hastaların serebrospinal sıvıda NO seviyelerini elektron manyetik rezonans spektrometresi ve spin artması ile ölçmüştür. 45 yetişkinden alınan 102 örnek ve 45 çocuktan alınan örnekte çalışılmıştır. Sonuç olarak, menenjit hastalığında NO düzeyinin, beyin travması ve beyin tümörüne nazaran belirgin olarak yüksek olduğu belirtilmiştir. Lee ve ark. (2003), erkek wistar ratlarda yaptıkları bir çalışmada kapsaisinin küçük yoğunluklu lipoprotein (LDL), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), trigliserid ve kolesterol 11