ASTIM TEDAVISINDE YENILIKLER Prof. Dr. İpek Türktaş Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara Astım tedavisinde yeni ilaçların rutin kullanıma çok sık ve kolay giremediği dikkat çekmektedir. Tedavi uzun süreden beri anti-inflamatuar özellikteki kontrol ediciler ve bronkodilatör özellikteki semptom gidericiler olarak tanımlanan 2 grup ilaçtan oluşmaktadır. Ancak, hastalığın genetiği, fizyopatolojisi ve klinik fenotipleri daha iyi tanımlandıkça tedavi prensiplerinde bazı değişiklikler olmaktadır. Aşağıda son dönemde astım tedavisinde yoğunlaşan tartışmalar ve klinik kullanıma henüz girmiş ya da kullanıma çok yaklaşmış yeni ilaçlar ile ilgili bilgiler yer almaktadır. Hafif Persistan Astımda Düzenli Profilaktik Tedavi Gereklimidir? Hafif astım iki şekilde seyreder. Hafif-intermittan ya da epizodik olarak tanımlanan formda ataklar arasında hastanın hiç yakınması yoktur ve solunum fonksiyon testleri (SFT) normaldir. Halbuki hafifpersistan astım olarak tanımlanan diğer formda ataklar arasında da yakınmalar vardır ama sıklığı haftada iki, günde bir kereden fazla değildir. Çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmalar profilaktik tedavi ile böyle hastalarda hava yolu obstrüksiyonunun (PEF ve FEV1) düzeldiğini, semptom şiddeti ile akut atak sıklığının azaldığını ve yaşam kalitesinin düzeldiğini göstermiştir. Bu nedenle tüm tedavi kılavuzları epizodik astımda sadece atak tedavisi önerirken, hafif persistan astımda günlük düzenli kullanılacak bir kontrol edici ilaç başlanmasını önerirler. Bu öneri ışığında halen tüm dünyada ya düşük doz bir inhaler steroid ya da lökotrien reseptör antagonisti (LRA) bir ilaç hafif persistan astımlı hastalara profilaksi amacıyla başlanmaktadır. Ancak 2005 yılında Boushey ve arkadaşları erişkinlerde yaptıkları bir çalışma (IMPACT Study) ile hafif persistan astımlı hastalarda düzenli tedavi gerekliliğinin yeniden tartışılmasına neden olmuşlardır. Bu çalışmada 225 erişkin hafif persistan astımlı hasta üç tedavi grubundan birine randomize edilmiştir. Buna göre bir yıl süreyle hastalar düzenli olarak budesonid ya da zafirlukast almış, üçüncü gruptaki hastalara da plasebo başlanıp sadece atakları tedavi edilerek profilaksi almayan ve sadece yakınmalar sırasında steroid alan bir grup oluşması sağlanmıştır. Bu şekilde hafif astımlı hastalarda, düzenli inhaler steroid ya da LRA kullanımı ile düzenli profilaksi almayıp gerektikçe ilaç kullanan hastalar arasında bu yöntemlerin astım kontrolüne etkisi karşılaştırılmıştır. Bir yılın sonunda, düzenli budesonid kullanan hastalarda semptomsuz gün sayısı, bronkodilatör öncesi FEV1, bronşial reaktivite, balgam eozinofil yüzdesi ve soluk havası NO düzeyleri açısından hem zafirlukast alan hem de hiç profilaksi almayan gruba göre önemli oranda düzelme saptanmış, ancak bronkodilatör sonrası FEV1 ve yaşam kalite skorlarında fark olmadığı görülmüştür. Günlük zafirlukast tedavisi ile profilaksi almayan grup arasında ise fark olmadığı anlaşılmıştır. Bu çalışmanın en çok dikkat çeken sonucu profilaksi alan ve almayan hastalar arasında ağır atak geçirme sıklığında fark bulunmamış olmasıdır. Halbuki iki yıl önce, 32 ülkede 7241 çocuk ve erişkin hafif persistan astımlı hastayı içeren bir çalışmada (START Study) üç yıl süreyle kullanılan budesonidin plasebo ile karşılaştırıldığında ağır atak riskini önemli oranda azalttığı ortaya çıkmıştır. Bu konu ile ilgili olarak daha önceden yapılmış başka bir geniş kapsamlı araştırmada (OPTIMA Study) hafif astımlı hastalarda günlük düşük doz budesonidin ağır astım atak sıklığını önemli oranda azalttığı, bu tedaviye uzun etkili beta-2 agonist (formoterol) eklemenin ek bir yarar sağlamadığı, böyle hastalara günlük düşük doz budesonid vermenin astım kontrolü ve ağır atak riskini azaltmada yeterli olduğu gösterilmiştir. Son günlerdeki tartışmalar, bu çalışmalara alınan hastaların hafif persistan olarak tanımlanmasına rağmen, Bousley in hastaları ile aralarında astım şiddeti açısından fark olduğu yönünde yoğunlaşmaktadır. Bousley in hastalarının daha hafif astımlı olduğu öne sürülmekte, böyle hastaların hafif-intermittan astımda önerildiği gibi sadece atak tedavisi ile izlenebileceği profilaksiye zaten gerek duyulmayacağı söylenmektedir. Tedavi kılavuzları inhaler steroid profilaksisi alan hastaların semptomlar ortaya çıktığında kullanmakta oldukları ilaç dozunu arttırmalarını tavsiye etmektedir. Ancak bu konu ayrıntılı bir çalışma ile araştırılmamıştır. Erişkinlerde yapılan 2 çalışma orta derecede şiddetli astımı olan hastaların akut ataklarında kullanmakta oldukları ilaç dozunu 2 kat arttırmanın etkili olmadığını
göstermiştir. Sadece bir çalışma ilaç dozunun 4 kat yükseltilmesi durumunda etki görüldüğünü belirtmiştir. Bousley ve arkadaşları ise kendi sonuçlarına dayanarak hafif persistan astımlı hastaların düzenli profilaksi almadan, gerektikçe semptomlar sırasında kısa süreli oral ya da inhaler steroid tedavisi verilerek izlenmelerinin mümkün olduğunu öne sürmektedir. Tedavi kılavuzları da hastalık kontrol altına alındıktan sonra inhaler steroidlerin kesilmesini önermektedir. Ancak persistan hastalığı kontrol altına almadan olduğu gibi bırakıp sadece atakları tedavi etmek hepimiz için çok yeni bir durumdur. Çünkü, bronşial hiperreaktiviteyi ve kronik hava yolu inflamasyonunu baskılamadan bırakmanın hastaları daha şiddetli astım gelişme riskine sokması da mümkündür. Ayrıca çocuk hastalarda astıma bağlı ilk 6 yılda ortaya çıkan solunum fonksiyon kaybını da unutmamak gerekmektedir. Her ne kadar erken inhaler steroid tedavisinin bu kaybı durdurduğu tam olarak gösterilememişse de, bu konuda elimizde çocuk ve erişkin hastalardan gelen bazı ciddi veriler vardır. Bu veriler, hastalık başladıktan sonra ne kadar erken dönemde inhaler steroid başlanırsa FEV1 deki düzelmenin de o kadar iyi olduğunu göstermektedir. Çocuklarda özellikle infant ve okul öncesi oyun çocuğu yaş grubunda en sık akut atak nedeni viral solunum yolu infeksiyonlarıdır. Bu durumun inhaler steroid profilaksisi ile önlenemediği uzun süreden beri bilinmekte ve atakları sadece viral infeksiyonlar ile tetiklenen çocuklara (viral-induced asthma, viral associated wheeze, episodic viral wheeze) düzenli inhaler steroid başlanmamaktadır. Ancak böyle çocuklar ataklar arası yakınmalar tanımladıklarında ve hafif-persistan astım kriterlerine uyduklarında düzenli olarak inhaler steroid ya da LRA kullanmaya başlamaktadırlar. Tüm bu bulgular ışığında klinik pratikteki uygulamalarımız değişecek mi sorusuna olumlu yanıt vermek için henüz erkendir. İlaç kullanım zorlukları ve yan etkiler göz önüne alındığında değişikliğin en çok çocukluk yaş grubunda işleri kolaylaştıracağı açık olsa da, hafif astımlı hastaların intermittan inhaler steroid kullanımı ile ilgili uzun takipli sonuçları beklemek gerekmektedir. Boushey in çalışması bu konuda büyük bir boşluğu doldurmuşsa da, bu sonuçlar çocukları içeren başka araştırmalar ile doğrulanana kadar tedavi prensiplerinin kılavuzların önerileri doğrultusunda belirlenmesi uygun olur. Ancak astımın dinamik bir hastalık olduğu, şiddetinin yıl içinde kısa sürede değişebileceği, kullanılacak ilaçların ve ilaç dozlarının da buna bağlı olarak belirlenmesi gerektiği unutulmamalıdır. Önemli olan hastalığı kontrol altında tutmaktır. Uzun Etkili Beta-2 Agonistler Ne Kadar Güvenlidir? Son günlerin en önemli tartışmalarından biri salmeterolün ABD de kullanılmaya başladıktan 11 yıl sonra Food and Drug Administration (FDA) Solunum ve Allerji İlaçları Komitesi tarafından "kara kutu" uyarı tablosuna alınması üzerine yoğunlaşmıştır. Bilindiği gibi FDA veb sitesinde yer alan "kara kutu" piyasada halen kullanılmakta olan ilaçlarla ilgili yan etkilerin izlenerek doktorları ve hastaları bu yan etkiler konusunda bilgilendirmek için oluşturulmuş bir uyarı tablosudur. Amfetaminler, ribavirin, ketakonazol, östrojen içeren preparetler bu listede yer alan ilaçlardan bazılarıdır. Şimdi de ağır atak ve ölüm riskini arttırdığı gerekçesi ile salmeterol (seretide) bu listeye alınmıştır (www.fda.gov/cder/drug/advisory/laba.htm). Aralık 2005 tarihinde formoterol (Foradil), takrolimus (Protopic), pimekrolimus (Elidel) un da bu listeye alınması kararlaştırılmıştır. İnhaler steroidler astımda en etkin kontrol edici ilaçlar olmalarına rağmen az sayıdaki hastada bu ilaçlar ile semptomlar kontrol altına alınamamakta ve inhaler steroid dozlarının çok yükseltilmesi gerekmektedir. Böyle hastalarda tedaviye uzun etkili beta-2 agonistlerden biri (salmeterol ya da formoterol) eklendiğinde solunum fonksiyonları düzelmekte ve semptom kontrolü sağlanmaktadır. 18 yaşından büyük astımlı hastalarda yapılan araştırmalar ışığında, son tedavi kılavuzlarında orta dereceli şiddetli astım tedavisinde bu ilaçlar inhaler steroidlere ek olarak önerilmeye başlanmıştır. Bu ilaçların anti-inflamatuar etkileri olmadığı için tek başına kullanılmaları önerilmez. Son yıllarda inhaler steroidler ile fiks kombine preparatları geliştirilmiş ve tüm dünyada yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Çocukluk astımında kullanımları ile ilgili çalışma sayısı çok azdır. Çocuklarda erişkinlerden farklı olarak inhaler steroidler ile birlikte düzenli kullanımın tek başına inhaler steroid kullanımına üstün olmadığı görülmüş ve astım ataklarına karşı koruyucu olmadıklarına da dikkat çekilmiştir. 1990 lı yılların başında salmeterol kullanımı ile astım ataklarına bağlı ölümler arasında ilişki olduğunu düşündüren vaka takdimleri yayınlanmaya başlamıştır. İngiltere de salmeterol kullanıma girdikten hemen sonra 25.000 den fazla hastayı içeren bir araştırmada bu ilacı kullanan hastalarda istatistiksel fark çıkmasa da salbutamole göre ölüm oranlarının daha yüksek olduğu görülmüştür
(16.780 salmeterol alan hastada 12 olgu, 8393 salbutamol alan hasta içinde 2 olgu). 1996 yılında GlaxoSmithKline firması salmeterolün güvenirliğini araştırmaya yönelik 60.000 astımlı hastayı içermesi planlanan çokmerkezli, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma başlatmıştır. Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) olarak tanımlanan bu çalışmada 12 yaşından büyük astımlı hastalara 28 hafta süreyle kullanmakta oldukları astım ilaçlarına ek olarak ya salmeterol inhaler ya da plasebo verilmiş ve bu hastalar ayda bir telefon ile konuşularak izlenmiştir. 26.355 hasta çalışmaya alındıktan sonra yapılan ilk analizlerde astıma bağlı ölümlerin salmeterol grubunda plasebo grubundan 4.4 kat daha yüksek olduğu (13.176 salmeterol alan hastada 13 kişi, 13.179 plasebo alan hastada 3 kişi) ortaya çıktıktan sonra çalışmanın durdurulmasına karar verilmiştir. Bu sonucun yukarda bahsedilen İngilterede yapılan çalışma ile benzerliği de dikkat çekmektedir. Yapılan analizler ölümlerin Amerikalı zencilerde daha yüksek olduğunu ortaya çıkartmıştır. Ancak bunun nedeni bilinmemektedir. Bu hastaların PEF değerlerinin daha düşük olduğu, daha az inhaler steroid kullandıkları, daha çok hastaneye yattığı ve acil servislere başvurduğu anlaşılmıştır. SMART çalışmasına 1996 dan 1999 a kadar (Faz 1) alınan hastalar büyük oranda radyo, TV ve gazete ilanları ile toplanmış, 1999 dan 2003 e kadar (Faz 2) ise sadece çalışma doktorlarının kararı ile alınmıştır. Her iki faz karşılaştırıldığında ölümlerin ilk fazda daha yüksek olduğu belirtilmiştir. Her iki fazda çalışmaya alınan amerikalı zencilerin benzer oranda olduğu da dikkate alınacak olursa (Faz 1 de %17, faz 2 de %19), ölümlerin etnik fark ya da ilaç yan etkisi yerine hastalığın kontrol altında olmaması ile ilişkili olabileceğini de düşündürmektedir. Salmeterol ile ilişkili görülen bu riski salmeterol ile birlikte inhaler steroid kullanımının önleyip önlemediği henüz eldeki veriler ile açıklanamamaktadır. Bu ilaçların güvenirliği ile ilgili sorulara kesin bir yanıt vermek mümkün olmadığı için, FDA kararı şimdilik hekimlere bırakmış ancak gerekli uyarıları black box içinde yapmıştır. Benzer klinik sonuçlar diğer bir uzun etkili beta-2 agonist ilaç olan formoterol ile alınmıştır. Bu nedenle formoterol de FDA ce "black box" a alınması önerilen ilaçlar arasında yer almıştır. Sonuç olarak, bugünkü veriler uzun etkili beta-2 agonistlerin astım kontrolünü düzelttiğini ancak bir grup astımlı hastada da ağır ve fatal akut atak geçirme riskini arttırdığını göstermektedir. Bu ilaçların anti-inflamatuar etkileri olmadığı için inhaler steroidler ile birlikte kullanılmaları zorunludur. Ancak, birlikte inhaler steroid kullanımının fatal atak riskini önlediğine ait henüz elimizde hiçbir kanıt yoktur. Bu nedenle, çocukluk astımının erişkin astımından farklı bir hastalık olduğu da göz önüne alınacak olursa, uzun etkili beta-2 agonistler ve kombine ilaçları astımlı çocuklarda kullanmaya başlamadan önce çocuk çalışmalarından gelecek kanıta dayalı önerileri beklemek gerekmektedir. Çocukluk astımında tedaviye yanıtı öngörme olasılığı var mıdır? Astımlı çocuklar hangi yaşta olursa olsun uzun süreli kontrol edici ilaç olarak genellikle inhaler steroidler başlanmaktadır. Son kılavuzda buna alternatif olarak LRA nin de öncelikle başlanabileceği belirtilmiştir. Bu nedenle hafif-persistan astımda ilk basamakta seçilecek kontrol edici ilaç tamamen doktorun takdirine bırakılmış durumdadır. Çocukluk astımının büyük oranda hafif-persistan olduğu da göz önüne alınacak olursa, klinik pratikte hangi hastanın hangi ilaca daha iyi yanıt vereceğine karar verip uygun ilaç seçmek pediatristler için sık karşılaşılan ve zor olan bir durumdur. Bu konuya açıklık getirmek üzere planlanmış bir çalışmada 6-17 yaş arasında hafif-orta şiddetli astımı olan 144 çocuğa 8 hafta süreyle kros-over yapılarak fluticason (200 mcg/gün) ve montelukast (yaşa göre 5-10 mg/gün) verilmiştir. 8 haftalık tedavi periyotları sonunda fluticason kullanan hastaların FEV1 düzeylerinde başlangıca göre %6.8 montelukast kullananlarda ise %1.9 oranında düzelme saptanmıştır. Her nekadar arada önemli bir fark ortaya çıkmışsa da, araştırmacılar bu oranların, tedaviye yanıt alındı olarak önceden belirledikleri değerden daha düşük olduğuna dikkat çekmişlerdir. Hernekadar FEV 1 in tedaviye yanıtı en iyi ölçen parametre olduğu tartışılsa da, araştırmaya katılan hastalardan çoğunun bu durumda her 2 ilaç için de responder olarak kabul edilemiyeceği ortadadır. Bu çalışmanın sonunda bireysel farklılıklara rağmen, çocukların büyük bir kısmının her iki ilaca benzer yanıt verdiği görülmüştür. Hastaların tedaviye yanıtlarını belirleyen parametreler araştırıldığında, solunum fonksiyonları azalmış, daha ağır bronşial hiperreaktivitesi, daha yüksek soluk havası nitrik oksit, kan eozinofil ve ECP düzeyi olan çocukların inhaler steroidlere daha iyi yanıt verdiği, hastalık süresi kısa olup, daha küçük yaşta olan hastaların da montelukasta daha iyi yanıt verdiği ortaya çıkmıştır. Araştırmacılar SFT düşük, allerjik inflamasyon göstergeleri yüksek olan hastalara öncelikle inhaler steroid başlanması gerektiğini önermişler, bunun dışında kalan astımlı çocuklarda iki ilaçtan herhangi birisinin seçilebileceğini belirtmişlerdir.
Anti-IgE Tedavi (OMALİZUMAB) IgE molekülü, mast hücre degranülasyonuna yol açması dışında düşük ve yüksek afiniteli IgE reseptörü taşıyan tüm efektör hücreleri etkiliyerek kronik hava yolu inflamasyonunda rol oynar. Atopik hastalıklarda 1967 de başlayan IgE nin baskılanmasına yönelik tedavi geliştirme çabaları 1990 lı yılların sonuna doğru sonuç vermiş ve anti-ige olarak bilinen bu tedavi şiddetli atopik astımda kullanılmaya başlanmıştır. Tedavinin temelini IgE molekülünün IgE reseptörleri ile etkileşen kısmına karşı geliştirilmiş IgG grubunda monoklonal antikorlar oluşturmaktadır (Omalizumab). Bu antikorlar IgE reseptörlerine değil, serumdaki serbest IgE molekülüne bağlanarak dolaşımda küçük kopleksler oluşturur ve retiküloendotelial sistemde tutularak yok edilir. Bu şekilde serum IgE düzeyi düşer. Bu IgG1 monoklonal antikor tedavisi ayda bir ya da iki subkütan injeksiyon ile uygulanmaktadır. Çalışmalar allerjik astımda hem hastalık kontrolünün arttığını, hem de akut atakların azaldığını göstermiştir. Ayrıca oral ve inhaler steroid gereksinimi de azalmaktadır. Önemli bir yan etki tanımlanmamıştır. Bu tedavinin total serum IgE düzeyi 30-700 IU/mL arasında olan ağır derecede şiddetli allerjik astımlı hastalara uygulanması önerilmektedir. Omalizumab allerjik inflamatuar yanıtı belirgin olarak etkilemesine rağmen, hastaların %30 unda bu tedaviye hiç yanıt alınamamasının nedeni henüz açıklanamamıştır. Bunun yanısıra adenosin ile ölçülen bronşial hiperreaktiviteyi (indirekt challenge) düzeltmesine rağmen, metakolin ile ölçülen non-spesifik bronşial hiperreaktiviteyi (direkt challenge) neden etkilemediği de bilinmemektedir. Bu tedavi en uzun 4 yıl süreyle kullanılmıştır. Astım ile sıklıkla birlikte bulunan allerjik rinit, atopik dermatit, besin allerjisi gibi hastalıkları etkileme üstünlüğü de vardır. Ancak tedavi maliyetinin çok yüksek olması kullanımını kısıtlamaktadır. Bu ilaç ülkemizde ruhsat alma aşamasındadır. Steroid bağımlı semptomatik hastalarda tümör nekroz edici faktör (TNF α ) tedavisi Astımdaki inflamasyonda yer alan en önemli hücrelerin başında eozinofiller ve Th2 lenfositler gelmektedir. Astımlıların %10 dan daha azını oluşturan bir grup hastada ise inflamasyon profili daha değişik olup, Th1 tip yanıta benzer özellikler taşır. İnflamasyon hafif astımdan farklı olarak daha çok nötrofil içerir ve BAL sıvılarında TNF-α düzeyleri daha yüksektir. Böyle hastalar daha ağır ve persistan astımlı olup, hafif astımlılardan farklı olarak aralıklı ya da sürekli oral steroid kullanmak zorundadır. Romatoid artrit, Kron hastalığı, psöriazis, sarkoidoz, Behçet hastalığı gibi Th1 immün yanıt ve nötrofili ile karekterize kronik inflamatuar hastalıklarda da aşırı düzeyde TNF-α yapımı söz konusudur. Bu nedenle bu hastalıkların tedavisinde de TNF-α kullanılmaktadır. Kron hastalığında anti TNF-α antikorları lamina propriadaki T lenfositlere bağlanır ve aktive olmuş T lenfositlerin apopitozisine neden olur. Astım tedavisinde kullanılmak üzere günümüzde üç TNF-α blokörü mevcuttur. Infliximab ve adalimumab monoklonal antikorlardır, üçüncü ilaç TNF-α reseptör antagoniti olan IgG1 Fc füzyon proteinidir (etanercept). Bu tedaviyi alan hastalarda astım semptomları, solunum fonksiyonları ve BHR nin düzeldiği görülmüştür. Anti-TNF tedavinin omalizumab a en önemli üstünlüğü BHR i etkilemesidir. Bronş biyopsi örneklerinde en belirgin TNFα ekspresyonu gösteren hücrelerin mast hücreleri olması nedeniyle Etanercept in etkisinin T lenfosit regülasyonundan ziyade mast hücre fonksiyonlarının etkilenmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu hücreler astımda selektif olarak bronş düz kaslarında akümüle olmakta ve orada lokal olarak TNF-α salgılamaktadır. Bu olayı steroidler inhibe edemezler. Zaten ağır astımın karakteristik özelliklerinden biri de steroid tedavisinden BHR nin hiç etkilenmemesidir. Bu sonuçlar plasebo kontrollü klinik çalışmalar ile kanıtlanırsa steroid bağımlı ağır astım tedavisinde yeni bir seçenek çıkmış olacaktır. İnfeksiyon riski ve maliyetin yüksek olması kullanımı ağır hastalar ile sınırlamaktadır. Fosfodiesteraz-4 (FDE 4) inhibitörleri Bilinen en eski non-selektif FDE inhibitörü ilaç teofilindir. Son yıllarda etkinlik ve yan etkileri nedeniyle astımda kullanımı çok sınırlanmıştır. Buna karşın PDE 4 inhibitörleri hücre içi camp seviyesini arttırarak astım ve KOAH tedavisinde anti-inflamatuar ilaç olarak yer almaları beklenmektedir. Cilomilast ve roflumilast oral yolla kullanılan PDE 4 inhibitörleridir. Astımda akut ataklar ve yaşam kalitesi üzerine etkili oldukları gösterilmiştir. Roflumilast diğer preparata göre daha
iyi tolere edilir ve daha güvenlidir. Klinik olarak günde 400 mcg alınan beklametazon ile eşdeğer olduğu bildirilmiştir. Bu ilaçlar ile ilgili faz 3 çalışmaları devam etmektedir. Sitokin sentez ve reseptör antagonistleri Astımda birçok sitokin, kemokin ve hücre rol alır. Bunların tek tek ya da kombine olarak inhibe edilmelerinin olumlu sonuçları hayvan çalışmaları ile gösterilmiştir. Ancak bir-iki istisna dışında insanlarda yürütülen çalışmalar herzaman beklenen sonucu vermemekte, yan etkilere yol açmakta ve genellikle de yüksek maliyet gerektirmektedir. Örneğin, IL-4 inhibisyonuna yönelik araştırmalar sonuç vermemiştir. Anti-IL5 antikoru ile yapılan çalışmalarda kan eozinofil düzeyleri düştüğü halde akciğer doku eozinofilisinin tamamen ortadan kalkmadığı ve BHR nin düzelmediği görülmüştür. Astımım moleküler mekanizmaları anlaşılıp ilgili genler belirlendikçe inflamasyonu suprese etmeye çalışmak yerine fenotiplere yönelik yeni tedavi prensiplerini oluşturmak mümkün olacaktır. Kaynaklar 1. D Amato G. Role of anti-ige monoclonal antibody (omalizumab) in the treatment of bronchial asthma and allergic respiratory diseases. Eur J Pharmacol 2006; 533; 302-7. 2. Boushey HA, Sorkness CA, King TS, et al. Daily versus as needed corticosteroids for mild persistent asthma. N Eng J Med 2005; 352: 1519-28. 3. Holgate ST, Holloway J, Wilson S, et al. Understanding the pathophysiology of severe asthma to generate new therapeutic opportunities. J allergy Clin Immunol 2006; 117: 496-506. 4. Howarth PH, Babu KS, Arshad HS, et al. Tumour necrosis factor (TNFα) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma. Thorax 2005; 60: 1012-8. 5. Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365: 167-75. 6. Nelson HS. Is there a problem with inhaled long acting β-adrenergic agonists? J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 3-16. 7. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The salmeterol multicenter asthma research trial.chest 2006; 129: 15-26. 8. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet 2003; 361:1071-6. 9. Stoloff SW, Boushey HA. Severity, control, and responsiveness in asthma. J allergy Clin Immunol 2006; 117: 544-8. 10. Wagelie-Steffen AL, Kavanaugh AF, Wassermman SI. Biologic therapies for the treatment of asthma. Clin chest med 2006; 27: 133-147. 11. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, et al. Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 233-42.