Bronşiyal Astımlı Hastalarda Ekspire Edilen Havadaki Nitrik Oksit Düzeyi

Bronşiyal Astımlı Hastalarda Ekspire Edilen Havadaki Nitrik Oksit Düzeyi Ahmet Selim YURDAKUL*, Sema CANBAKAN**, Nermin ÇAPAN**, Yılmaz BAŞER** * Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ** Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA ÖZET Amaç: Endojen nitrik oksit (NO), organizmada birçok fizyolojik ve fizyopatolojik olayın regülasyonunda önemli bir rol oynar. Bu çalışmanın amacı; bronşiyal astımda ekspire edilen havadaki NO düzeyinin hastalığın tanısındaki yeri, hastalığın şiddetiyle ilişkisi ve tedavi sonrası oluşan değişiklikleri araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza, 45 bronşiyal astımlı hasta ile kontrol grubu olarak sigara içmeyen sağlıklı 58 kişi alındı. Ekspire edilen havadaki NO düzeyleri vital kapasite manevrası ile bir kemiluminisans analizör cihazında ölçüldü. Sonuçlar: Bronşiyal astım grubunda tedavi öncesi ölçülen ekshale NO düzeyi kontrol grubundaki sağlıklı kişilerden anlamlı derecede yüksek bulundu (21.6 ± 4.6 ppb ve 7.7 ± 1.8 ppb, p< 0.001). Uygulanan inhaler steroid tedavi sonrası ekspire edilen havadaki NO düzeyi başlangıca göre belirgin olarak azaldı ve fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (21.6 ± 4.6 ppb ve 11.7 ± 1.8 ppb, p< 0.001). Ayrıca, orta persistan astım grubunda ekshale NO düzeyi hem hafif persistan astım hem de kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olarak bulundu (23.2 ± 4.8 ppb ve 19.6 ± 3.4 ppb, 7.7 ± 1.8 ppb, p< 0.01). Bronşiyal astım grubunda ekspire edilen havadaki NO düzeyi ile atopi arasında bir ilişki bulunmadı. Ayrıca, ekspire edilen havadaki NO düzeyiyle yaş ve cinsiyet arasında bir korelasyon tespit edilemedi. Yorum: Ekspire edilen havadaki NO düzeyi ölçümü bronşiyal astım hastalığının tanısında, hastalığın şiddetinin değerlendirilmesinde ve tedavi takibinde önemli bir yere sahiptir. Ayrıca, inflamasyonun bir göstergesi olan ekspire edilen havadaki NO düzeyinin ölçümünün noninvaziv bir metod olması ve kolay uygulanabilirliği, bronşiyal astım hastalarının yanlış tanı ve tedavi görmelerini engellediği gibi boş yere yapılan tüm masrafları ve bu hastalık grubu için önemli olan zaman kaybını önlemek açısından da fayda sağlar. ANAHTAR KELİMELER: Nitrik oksit, astım, ekshale edilen hava Geliş tarihi: 17 Haziran 2006 Düzeltme sonrası kabul tarihi: 4 Eylül 2006 SUMMARY EXHALED NITRIC OXIDE LEVELS IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA Aim: Endogenous nitric oxide (NO) plays a highly significant role in the regulation of physiological and pathophysiological functions of the organism. The aim of this study was to determine the role of exhaled NO level for the diagnosis of asthma, severity of the disease, and following of the treatment. Material and Method: Forty-five bronchial asthma patients and 58 non-smokers subjects as a control group were inlucded in the study. Exhaled NO level was measured by chemiluminescence analyzer device with vital capacity manoeuvre. Results: Exhaled NO level was significantly higher in bronchial asthma group before the treatment than the healthy control group (21.6 ± 4.6 ppb versus 7.7 ± 1.8 ppb, p< 0.001). After the treatment of inhaled steroids, exhaled NO level has been significantly reduced and the difference was statistically significantly (21.6 ± 4.6 ppb versus 11.7 ± 1.8 ppb, p< 0.001). At the same time, exhaled NO level in the moderate persistan asthma group was significantly higher than in both mild persistan asthma group and control group (23.2 ± 4.8 ppb versus 19.6 ± 3.4 ppb, 7.7 ± 1.8 ppb, p< 105

Yurdakul AS, Canbakan S, Çapan N, Başer Y. 0.01). There is no correlation between exhaled NO level and atopy in bronchial asthma group. And also, we found no correlation between exhaled NO level and age, sex. Conclusion: Measurement of exhaled NO level has an important role for the diagnosis of asthma, severity of the disease and the following of treatment. In addition, measurement of exhaled NO level was non-invasive and easy applicable method. For this reason, measurement of exhaled NO level not only prevents missed diagnosis and incorrect treatment of bronchial asthma but also is useful to prevent all unnecessary spendings and loss of time. KEY WORDS: Nitric oxide, asthma, exhaled air Received: June 17, 2006 Accepted after revision: September 4, 2006 GİRİŞ Organizmada birçok fizyolojik ve fizyopatolojik olayın regülasyonunda önemli roller üstlenen nitrik oksit (NO), bronş ve damar düz kas tonusunun regülasyonu, konakçı savunması, trombosit agregasyonunun inhibisyonu, sili hareketleri, nörotransmisyon gibi değişik fizyolojik ve fizyopatolojik olaylarda yer almasıyla birlikte inflamasyonda da önemli bir rol oynar (1-7). Bronşiyal astım, kronik inflamasyon ile karakterize bir solunum yolu hastalığıdır. Akciğerlerde makrofajlar, nötrofiller, mast hücreleri, endotel ve epitel hücreleri gibi değişik hücrelerden sentezlenen NO, ekspire edilen havada ölçülebilmektedir (3,8). Allerjik hastaların doğru tanıya ulaşıncaya kadar kaybettikleri zamanın ve harcadıkları paranın fazla olması, hastaların doğru tedavi görememeleri nedeniyle hastalıktan kurtulamamaları ve daha rahatsız edici ileri tedavileri gerektiren komplikasyonların ortaya çıkması hastaların doktorlara olan sabrını ve uyumunu azaltmaktadır. Tüm bu nedenlerden dolayı gelişen teknolojiyle birlikte duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek, fazla para ve zaman kaybına neden olmayan ve hasta uyumunu güçleştirmeyen yeni tanı yöntemi arayışları devam etmektedir. Bu çalışmanın amacı; bronşiyal astımda ekspire edilen havadaki NO düzeyinin hastalığın tanısındaki yerini, hastalığın şiddetiyle ilişkisini ve tedavi sonrası oluşan değişiklikleri araştırmaktır. GEREÇ ve YÖNTEM Çalışmamıza Amerikan Toraks Derneği [American Thoracic Society (ATS)] tanı kriterlerine göre tanısı konan 45 bronşiyal astımlı hasta ile kontrol grubu olarak sigara içmeyen sağlıklı 58 kişi alındı (9). Çalışmamıza alınan astımlı hastalar uluslararası konsensus raporuna göre hafif ve orta astım gruplarına ayrıldı (10). Ağır persistan astım grubu olgu sayısının azlığı nedeniyle çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmaya alınan hastaların ve kontrol grubunun demografik özellikleri Tablo 1 de görülmektedir. Çalışmaya alınan astımlı hasta grubu altı hafta öncesine kadar herhangi bir solunum yolu hastalığı geçirmeyen, sistemik bir hastalığı olmayan, antibiyotik veya kronik bir ilaç kullanım öyküsü olmayan, sigara içmeyen, inhaler steroid kullanımı için kontrendikasyonu bulunmayan, daha önce düzenli olarak sistemik veya inhaler steroid kullanmayan kişilerden oluşmaktaydı. Kontrol grubu ise altı hafta öncesine kadar herhangi bir solunum yolu hastalığı geçirmeyen, sistemik bir hastalığı olmayan, herhangi bir ilaç kullanımı bulunmayan, sigara içmeyen sağlıklı kişilerden seçildi. Çalışmaya alınan hastalara solunum fonksiyon testleri (SFT) ve atopiyi değerlendirmek amacıyla deri prick testleri yapıldı. Çalışmaya alınan her iki grubun bazal olarak ekspire edilen havadaki NO düzeyleri ölçüldü. Bronşiyal astımlı gruba iki hafta boyunca flixotide propionat 500 µg/gün inhaler steroid tedavisi uygulandı. Tedavi sonrası astımlı hasta grubunun ekspire edilen havada NO düzeyleri tekrar ölçüldü. Ekspire Edilen Havada NO Düzeyinin Ölçülmesi NO düzeyi vital kapasite manevrası ile toplanan havadan ölçüldü. Bu amaçla oturur pozisyonda bireylerden total akciğer kapasitesi kadar havanın inspire edilip ardından rezidüel volüme kadar eks- Tablo 1. Bronşiyal astım ve kontrol grubunun demografik özellikleri. Bronşiyal Kontrol astım grubu grubu Sayı 45 58 Cinsiyet (K/E) 28/17 21/37 Yaş (yıl) 31.6 ± 6.8 31.8 ± 7.5 K/E: Kadın/Erkek. 106

Bronşiyal Astımlı Hastalarda Ekspire Edilen Havadaki Nitrik Oksit Düzeyi pire edilmesi sağlandı. Ekspire edilen hava bir teflon ağızlık yolu ile NO yu geçirmeyen polietilen bir torbada toplandı. Aynı zamanda nazal kontaminasyonu önlemek için çalışmaya alınan kişilere istemli olarak yumuşak damaklarını kapatmaları öğretildi (8,11,12). Ekspire edilen havadaki NO düzeyleri bir kemiluminisans analizör cihazında ölçüldü (Model 42S, chemiluminescence analyzer, Thermo Environmental Instruments lnc.). Ayrıca, ekspiratuar akış hızı ve ekspire edilen havanın hacminin etkisi araştırıldı. Test amacıyla aynı kişilerin 5-15 saniye içinde ekspire ettikleri havadaki NO düzeyleri arasında herhangi bir farklılık görülmedi. Bununla birlikte her ölçüm öncesi cihazın kalibrasyonu yapılarak kontrol edildi. Atopi tanısı ev tozu akarları, çimen ve ağaç polenlerinin ekstrelerini içeren 23 adet allerjen ve pozitif kontrol olarak histamin, negatif kontrol olarak diluent ile yapılan deri prick testlerinde 3 mm nin üzerinde deri reaksiyonu oluşmasıyla konuldu (Stallergens SA, Fransa). Spirometrik değerlendirmeler, alfa vitalograf SFT cihazı ile yapıldı. Her ölçüm üç kez tekrarlanarak en iyi değer seçildi. Çalışmaya katılan tüm kişiler çalışma konusunda detaylı olarak bilgilendirildikten sonra tüm olgulardan sözel olarak onayları alındı. İstatistiksel değerlendirmede; olguların istatistiksel analizleri SPSS Windows paket programı kullanılarak değerlendirildi. Bütün veriler ortalama ± standart sapma olarak saptandı. İstatistiksel analizlerde; Student-t, Mann Whitney-U testi ile Spearman ve Pearson korelasyon regresyon testleri kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık için p< 0.05 düzeyi kabul edildi. SONUÇLAR Çalışmaya alınan 45 bronşiyal astımlı olgunun 17 (%37.8) si erkek, 28 (%62.2) i kadın ve yaş ortalamaları 31.6 ± 6.8 yıl idi. Kontrol grubunun ise 37 (%63.8) si erkek, 21 (%36.2) i kadın ve yaş ortalamaları 31.8 ± 7.5 yıl idi. Bronşiyal astım grubunda tedavi öncesi ekspirasyon havasındaki NO düzeyi kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede yüksek bulundu (p< 0.001). Bronşiyal astım grubunun tedavi sonrası ekspirasyon havasındaki NO düzeyinde ise belirgin bir azalma görüldü ve istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.001) (Tablo 2). Kırkbeş bronşiyal astımlı olguya yapılan deri prick testi sonucu 29 (%64.4) hasta çeşitli allerjenlere karşı pozitif, 16 (%35.6) hasta ise negatif olarak bulundu. Atopik olan ve olmayan astım grubunun ekspirasyon havasındaki NO düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı (p> 0.05), (Tablo 3). Bronşiyal astım grubu 45 kişiden oluşmaktaydı. Bu gruptan 20 hasta hafif persistan, 25 hasta ise orta persistan astım grubu kategorisinde yer almaktaydı. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, hem hafif persistan hem de orta persistan astım grubunun tedavi öncesi ekspirasyon havasındaki NO düzeyleri kontrol grubuna göre yüksek olup aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.01). Aynı zamanda orta persistan astım grubunun ekspirasyon havasındaki NO düzeyi hafif persistan astımlı gruba göre yüksekti ve aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.01) (Tablo 4). Ancak tedavi sonrası hafif ve orta persistan astım grubunun ekspirasyon havasındaki NO düzeyleri arasında istatistiksel olarak bir fark bulunmadı (p> 0.05). TARTIŞMA Endojen NO, solunum yolları hastalıklarının fizyopatolojisinde ve hava yolu fonksiyonlarının fizyolojik kontrolünde önemli bir rol oynamaktadır (1-6,13). NO nun bronkodilatasyon ve bronş hi- Tablo 2. Bronşiyal astım grubu ile kontrol grubunun ekspirasyon havasındaki NO (ppb) düzeyleri. Bronşiyal astım grubu Kontrol grubu (n= 45) (n= 58) NO düzeyi FEV 1 NO düzeyi FEV 1 (ppb) (%) (ppb) (%) Tedavi öncesi 21.6 ± 4.6 80 ± 9.6 7.7 ± 1.8 90.5 ± 4.2 Tedavi sonrası 11.7 ± 1.8 83.7 ± 9.1 - - 107

Yurdakul AS, Canbakan S, Çapan N, Başer Y. Tablo 3. Atopik olan ve olmayan astım grubunun ekspirasyon havasındaki NO düzeyleri. NO düzeyi Sayı (ppb) Atopik astım grubu 29 21.9 ± 4.6 Atopik olmayan 16 21.1 ± 4.5 astım grubu NO: Nitrik oksit. perreaktivitesi ile hava yolu inflamasyonundaki rolleri nedeniyle astım patogenezinde önemli bir yer aldığı gösterilmiştir (4,7). Bronşiyal astımlı hastalara daha kolay tanı koyma ve tedavi süresince güvenilir bir takip metodu kullanma isteği, son zamanlarda gözleri ekspirasyon havasındaki NO düzeyinin ölçümüne çevirmiştir (14). Eozinofilik hava yolu inflamasyonu bulunan patolojileri, eozinofilik olmayan patolojilerden ayırt etmekte ekshale NO ölçümü önemli bir yöntem olarak karşımıza çıkmaktadır (15). Bronşiyal astım grubunda ölçülen tedavi öncesi ekshale NO düzeyleri kontrol grubundaki sağlıklı kişilerden anlamlı derecede yüksek bulundu. Bronşiyal astımlı hastalarda ekspirasyon havasında NO nun yüksek bulunması ve steroid tedavisiyle normal düzeylere düşmesi; astımlı hastalarda çeşitli uyarılar sonucu solunum yollarında inducible NO sentetaz (İNOS) sentezinin olması ve steroid tedavisiyle İNOS un inhibe olması sonucu NO düzeyinin normal düzeylere düşmesiyle açıklanmaktadır. Yapılan çalışmalarda, bronş mukoza biyopsilerinin incelemelerinde kontrol grubunda bulunmamasına karşın astımlı hastaların bronş epitelinde İNOS varlığı gösterilmiştir (16). Kharitonov ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada da, astımlı hastalarda ekspire edilen havadaki NO düzeyinin belirgin artış gösterdiği ve NO ölçümünün hastalığın tanısında önemli bir yeri olduğu belirtilmiştir (8). Uluslararası rehberler bronşiyal astımın tanısında birçok testlerin kullanılmasını önermişlerdir. Ancak tanıda hala sorunlarla karşılaşılmaktadır. Smith ve arkadaşlarının yapmış oldukları bir çalışmada ekshale NO ölçümü ve indükte balgam analizlerinin konvansiyonel tanı yöntemlerine göre daha üstün olduğunu bulmuşlardır. Ayrıca ekshale NO ölçümünün kolay ve çabuk olması bir avantaj olarak bildirilmiştir (17). Yapılan bir diğer çalışmada; yüksek ekshale NO düzeyi ile birlikte anormal solunum fonksiyon testinin (FEV 1 < %80) olmasının astım tanısındaki sensitivitesi %94, spesifitesi %93 olarak bulunmuştur (18). Ayrıca, ortamda yüksek konsantrasyonda NO nun varlığı CD4 lenfositlerin farklılaşması üzerine de etki göstermektedir. Yüksek NO düzeyi Th 1 lenfositlerin süpresyonuna ve interferon-gama yapımının azalmasına yol açarak Th 2 hücre proliferasyonuna neden olmakta ve spesifik inflamasyonun ortaya çıkmasını sağlamaktadır (7,19). Bununla birlikte, inhaler steroid tedavisiyle bronşiyal astımlı hastaların ekspirasyon havasındaki yüksek NO düzeyleri azalmakta ve kontrol grupları düzeyine düşmektedir (8,20). Çalışmamızda da bronşiyal astım grubunun tedavi sonrası NO düzeyinde belirgin derecede azalma tespit edildi. Bronşiyal astımda tedaviye cevabı değerlendirmede ekspirasyon havasındaki NO düzeyi güvenilir bir yöntem olarak karşımıza çıkmaktadır. Yapılan çalışmalarda, ekshale NO ölçümleri ile uygulanan inhaler kortikosteroid tedavilerinde doz ayarlamalarının yapılabileceği belirtilmektedir (21,22). Bu nedenle astmatik inflamasyon markeri olan ekshale NO nun astım tanısında olduğu kadar tedavi- Tablo 4 Hafif ve orta persistan astım grubunda ekspirasyon havasındaki NO düzeyleri. Hafif persistan Orta persistan astım grubu astım grubu Kontrol grubu (n= 20) (n= 25) n= 58 NO düzeyi NO düzeyi NO düzeyi (ppb) (ppb) (ppb) Tedavi öncesi 19.6 ± 3.4 23.2 ± 4.8 7.7 ± 1.8 Tedavi sonrası 11.1 ± 1.7 12.2 ± 1.8 - NO: Nitrik oksit. 108

Bronşiyal Astımlı Hastalarda Ekspire Edilen Havadaki Nitrik Oksit Düzeyi ye cevabın değerlendirilmesinde de faydalı olacağı açıktır. Ayrıca, tedaviye hastanın uyumunu gösteren objektif bir ölçüm metodu olan ekspirasyon havasındaki NO düzeyinin ölçümünün kolaylıkla uygulanabilir olması büyük bir avantajdır. Artık portabl NO ölçüm cihazları bulunmaktadır (15). Hafif persistan astım grubunun ekspirasyon havasındaki NO düzeyi kontrol grubundan yüksek olmasına karşın, orta persistan astım grubundan düşük bulundu. Bu durum hastalığın şiddetinin ve inflamasyonunun artmasıyla ekspirasyon havasındaki NO düzeyinin de arttığını göstermektedir. Ekspirasyon havasındaki NO düzeyinin ölçümü hem bronşiyal astım tanısında hem de astımın monitörizasyonunda büyük avantaj sağlamaktadır (22). Oğuzülgen ve arkadaşlarının astımlı hastaların ekspirasyon havasındaki NO düzeyini etkileyen faktörleri araştırdıkları bir çalışmada; atopi, kronik sinüzit ve aspirin duyarlılığının NO düzeyini etkilemediği, ancak hastalığın şiddetinin ve sigara içiminin NO düzeylerinde değişikliğe neden olduğu belirtilmiştir (23). Çalışmamızda da ekspire edilen havadaki NO düzeyinin atopi ile ilişkisi olmadığı, ancak hastalığın şiddetiyle artış gösterdiği tespit edildi. Ayrıca, NO düzeyinin ölçümü hastalığın kontrol altında olup olmadığı yönünde de bilgi sağlamaktadır. NO ile birlikte hava yolu inflamasyonunu gösteren ve ekspirasyon havasında ölçülebilen karbonmonoksit ve hidrojenperoksit gibi birçok inflamasyon göstergeleri konusunda da çalışmalar devam etmektedir (24). Ekshale NO ölçümünün kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda da faydalı olabileceği yönünde çalışmalar bulunmaktadır. Özellikle ekshale NO düzeyi yüksek olarak ölçülen ve kısmen reverzibl olan KOAH lı hastalarda inhaler kortikosteroid tedavisinin yararlı olabileceği belirtilmektedir (25). Ayrıca Brugiere ve arkadaşlarının yapmış oldukları bir çalışmada progresif bronşiyolitis obliterans sendromunda ekshale NO ölçümünü belirgin olarak yüksek bulmuşlardır (26). Bununla birlikte, ekshale NO ölçümünün okul çağı öncesi çocuklarda astım tanısındaki rolü ile astım hastalarının tanı ve tedavilerinde belirli bir referans değerlerinin olmaması ve bireysel değerlerin kullanılması önerileri tartışmalı konular arasındadır (15). Sonuç olarak, ekspire edilen havadaki NO düzeyi ölçümü bronşiyal astım hastalığının tanısında, hastalığın şiddetinin değerlendirilmesinde ve tedavi takibinde önemli bir yere sahiptir. Ayrıca, inflamasyonun bir göstergesi olan ekspire edilen havadaki NO düzeyinin ölçümünün noninvaziv bir metod olması ve kolay uygulanabilirliği, bronşiyal astım hastalarının uzun yıllar yanlış tanı ve tedavi görmelerini engellediği gibi, boş yere yapılan tüm masrafları ve bu hastalık grubu için önemli olan zaman kaybını önlemekte de katkı sağlamaktadır. TEŞEKKÜR NO düzeyinin ölçümünde tüm destek, izin, teknik katkı ve bilgilerinden dolayı Orta Doğu Teknik Üniversitesi Çevre ve Kimya Bölümünden Prof. Dr. Gürdal TUNCEL e ve Dr. Duran KARATAŞ a teşekkür ederiz. KAYNAKLAR 1. Palmer RMJ, Ferrige AG, Monacada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheliumderived relaxing factor. Nature 1987;327:524-6. 2. Lowenstein CJ, Snyder SH. Nitric oxide: A novel biological messenger. Cell 1992;70:705-7. 3. Kobzik L, Bredt D, lowenstein CJ, et al. Nitric oxide synthase in human and rat lung. Am J Respir Cell Mol Biol 1993;9:371-7. 4. Barnes PJ, Belvisi MG. Nitric oxide and lung disease. Thorax 1993;48:1034-43. 5. Zapol WM, Rimar S, Gillis N, et al. Nitric oxide and the lung. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1375-80. 6. Barnes PJ. Nitric oxide and airways. Eur Respir J 1993;6:163-5. 7. Barnes PJ, Liew FY. Nitric oxide and asthmatic inflammation. Immunology Today 1995;128-30. 8. Kharitonov SA, Yates D, Rubbins RA, et al. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patient. Lancet 1994;343:133-5. 9. Standarts for the diagnosis and care of patients with chronic pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis 1987;136:225-44. 10. Global Initiative For Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention NHLBI/WHO Workshop Report. National Heart, Lung and Blood Institute Publication Number 95-3659, January, 1995. 11. Kharitonov SA, Alving K, Barnes PJ. Exhaled and nasal nitric oxide measurements: Recommendations. Eur Respir J 1997;16:1683-93. 12. Robbins RA, Floreani AA, Von Essen SG, et al. Measurements of exhaled nitric oxide by three different techniques. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1631-5. 109

Yurdakul AS, Canbakan S, Çapan N, Başer Y. 13. Kob H, Kalb-Bachofen V. Nitric oxide: A pathogenetic factor in autoimmunity. Immunology Today 1992;13: 157-60. 14. Barnes PJ, Kharitonov SA. Exhaled nitric oxide: A new lung function test. Thorax 1996;51:233-7. 15. Taylor DR, Poijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: Clinical application and interpretation. Thorax 2006;61:817-27. 16. Hamid Q, Springfall DR, Moreno VR, et al. Induction of nitric oxide synthase in asthma. Lancet 1993;150:1702-4. 17. Smith AD, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma: Comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:473-8. 18. Smith AD, Taylor DR. Is exhaled nitric oxide measurements a useful clinical test in asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:49-56. 19. Niskomp FF, Folkorts G. Nitric oxide and bronchial reactivity. Clin Exp Allergy 1994;24:905-14. 20. Türktaş H, Levent H, Oğuzülgen İK, Erbaş D. Effects of inhaled budesonide and nedocromil sodium on exhaled nitric oxide levels in mild asthmatic patients. Gazi Medical Journal 1998;9:167-71. 21. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med 2005;352:2163-73 22. Taylor DR. Nitric oxide as a clinical guide for asthma management. J Allergy Clin Immunol 2006;117:259-62. 23. Oğuzülgen İK, Türktaş H, Erbaş D. Stabil astımda ekspirasyon havasındaki nitrik oksit düzeyini etkileyen faktörler. Toraks 2002;3:232-6. 24. Oğuzülgen İK. Hava yolu hastalıklarında ekspirasyon havasındaki inflamasyon göstergeleri. Toraks 2000;1:65-70. 25. Zietkowski Z, Kucharewicz I, Bodzenta-Lukaszyk A. The influenca of inhaled corticosteroids on exhaled nitric oxide in stable chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2005;99:816-24. 26. Brugiere O, Thabut G, Mal H, et al. Exhaled NO may predict the decline in lung function in bronchiolitis obliterans syndrome. Eur Respir J 2005;25:813-9. Yazışma Adresi Ahmet Selim YURDAKUL Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı ANKARA e-mail: ayurdakul@gazi.edu.tr 110