Bir tıbbi cihazın klinik performansı, hedeflenen kullanım amacının gerekliliklerini yerine getirmesinin yanında; hasta vücuduyla temas ettiği süreç içerisinde, hastada minimum beklenmedik etkiye yol açması ve ve biyolojik açıdan uyumlu olmasıyla ölçülmektedir. Buna parallel olarak biyouyumluluk kavramı; tıbbi cihazın hasta vücuduyla teması süresince kullanım amacında belirlenen reaksiyonlar veya çalışma mekanizması haricinde ; yan etkisiz veya durağan kalması olarak tanımlanmaktadır. Tıbbi cihazların biyouyumluluk performansları ve testleri ISO 10993 Tıbbi cihazların biyolojik değerlendirilmesi standart serisine tabiidir. ISO 10993 standart serisi, genel olarak tüm dünyada en fazla kabul gören biyouyumluluk test referansı olsa da; bazı spesifik ülkelerde (örn. Çin, Amerika, Kanada gibi) biyouyumluluk test gereklilikleri birtakım farklılıklar gösterebilmektedir. 1. BİYOUYUMLULUK TESTLERİ Dünyanın her bölgesinde, tıbbi cihaz üreticileri ürünlerinin biyouyumluluk performansını kanıtlamakla yükümlüdür. Çoklukla, Tıbbi cihazların biyouyumluluk performansı ISO 10993-1 Tıbbi cihazların biyolojik değerlendirilmesi ISO 10993-1: 2009 Bölüm 1: Bir risk yönetim sürecinde değerlendirme ve deney standardında belirlenen cihaz sınıflandırmasına uygun olarak seçilmekte ve en genel anlamda aşağıdaki biyolojik etkilere göre değerlendirilmektedir: A. Genotoksisite testi; tıbbi cihazın, hastanın vücudunda bulunan hücrelerdeki genetik bilgiye mutajenik, kanserojenik ve teratojenik (doğum malformasyonları) vb. herhangi bir etkisinin olup olmadığını belirler; Genotoksisite testi ISO 10993-3 standardına tabiidir. 1
B. Kan uyumluluğu Testi; hastanın kan hücrelerinde Hemoliz (kan hücrelerinin parçalanması), trombus oluşumu, immün sisteme olan etkileri gibi biyolojik etkileri ölçümler. Kan uyumluluğu testi ISO 10993-4 Tıbbi cihazların biyolojik değerlendirilmesi - Bölüm 4: Kan ile etkileşim deneylerinin seçimi standardına tabiidir. C. Sitotoksisite testi: Hücre ölümleri, hücre büyümesinin engellenmesi gibi hastanın vücudundaki hücrelerin yaşam döngüsüne olan etkilerini değerlendiren testtir.sitotoksisite testi 10993-5 Tıbbi cihazların biyolojik değerlendirilmesi - bölüm 5: Vücut dışı sitotoksisite deneyleri standardına tabiidir. D. İmplantasyon Testi: İmplant kategorisine giren tıbbi cihazların ; implantasyon sonrası lokal etkilerin incelenmesi kapsamındayapılan testtir. İmplantasyon testi ISO 10993-6 Tıbbi cihazların biyolojik değerlendirilmesi - Bölüm 6: İmplantasyon sonrası yerel etkiler için deneyler standardına tabiidir. E. İritasyon ve cilt sensitizasyonu testi: Tıbbi cihazın hasta vücudunda herhangi bir iritasyon veya sensitizasyon reaksiyonuna neden olup olmadığını belirleyen ve ISO 10993-10 Tıbbî cihazların biyolojik değerlendirilmesi - Bölüm 10: Tahriş ve cilt duyarlılığı için deneyler (ISO 10993-10:2010) standardına tabi olan testtir.. F. Sistemik Toksisite testleri; tıbbi cihazın hasta vücudunda Tremor, vücut ağırlığında ve vücut sıcaklığında değişiklikler gibi sistemik bir etkiye neden olup olmadığını ölçen; testler olarak adlandırılmaktadır. Sistemik Toksisite testleri ISO 10993-11 Tıbbi cihazların biyolojik değerlendirilmesi - Bölüm 11: Sistemik toksisite deneyleri standardına tabiidir. G. Malzeme ve kimyasal karakterizasyon testi; kombine tıbbi cihazların (yani cihazın amacını gerçekleştirmesi için herhangi bir ilaç ile birlikte kullanımı gerekiyorsa) ve/veya cihazdan hasta vücut sistemine sızabilecek maddeler varsa; bu maddelerin tanımlanması ve güvenliğinin araştırılması için yapılan testlerdir. Bu testler ISO 10993-18 Tıbbi cihazların biyolojik değerlendirilmesi - Bölüm 18: Malzemelerin kimyasal özelliklerinin belirlenmesi standardına tabiidir. Yukarıda belirtilen en yaygın testler dışında, tıbbi cihazın sınıflandırmasına göre ek testler de gerekebilir. Örneğin, 2
biyobozunur tıbbi cihazlar için ISO 10993-16 Tıbbi malzemelerin biyolojik değerlendirilmesi - Bölüm 16: Bozunma ürünleri ve özütlenebilir ürünler için toksikokinetik çalışma tasarımı kapsamındaki toksikokinetik çalışmalar veya Polimerik tıbbi cihazlar için spesifik olarak belirlenmiş ISO 10993-13 Polimerik tıbbi cihazlardan kaynaklanan bozunma ürünlerinin tanımlanması ve miktarının belirlenmesi Seramik tıbbi cihazlar için; ISO 10993-14 Tıbbi cihazların biyolojik değerlendirilmesi - Bölüm 14: Seramiklerden kaynaklanan bozunma ürünlerinin tanımlanması ve miktarının belirlenmesi ve Hammaddesi metal ve alaşımları olan tıbbi cihazlar için ISO10993-15 Tıbbî cihazların biyolojik değerlendirilmesi - Bölüm 15: Metaller ve alaşımlarından kaynaklanan bozunma ürünlerinin tanımlanması ve miktarının belirlenmesi standartlara uygun olarak; sızan malzemelerin tanımlanması ve miktarlarının ölçülmesi gibi. Aşağıdaki tabloda tıbbi cihazların vücut teması ve temas süresine uygun olarak gereken biyouyumluluk testleri gösterilmiştir. Son olarak Biyouyumluluk testleri nin bitmiş ürüne uygulanması gerektiği unutulmamalıdır. 3
Sitotoksisite Sensitizasyon İritasyon/Deriiçi Akut Sistemik Toksisite Subkronik Toksisite Genotoksisite Implantasyon Kan uyumluluğu Kronik Toksisite Kanserojenlik Reprodüktif/Gelişimsel Biyolojik Bozunma Tablo 1 Biyouyumluluk Test Matrisi ÜRÜN KATEGORİSİ BİYOLOJİK ETKİLER Vücut Teması Temas Süresi A = Sınırlı ( 24 saat) B = Uzatmalı (24 saat - 30 gün) C = Kalıcı (> 30 gün) Yüzey Cihazları Harici Teması Bulunan Cihazlar İmplant Cihazları Deri Mukozal Çeper Gedikli ve tehlikeli yüzeyler Kan yolu, direkt olmayan A X X X B X X X C X X X A X X X B X X X ϴ ϴ ϴ C X X X ϴ X X ϴ ϴ A X X X ϴ B X X X ϴ ϴ ϴ C X X X ϴ X X ϴ ϴ A X X X X X B X X X X ϴ X C X X ϴ X X X ϴ X ϴ ϴ A X X X ϴ Doku/Kemik/ Diş Teması 1 B X X X X X X X C X X X X X X X ϴ ϴ A X X X X ϴ 2 X Kan dolaşımı B X X X X X X X X C X X X X X X X X ϴ ϴ A X X X ϴ Doku/Kemik B X X X X X X X C X X X X X X X ϴ ϴ A X X X X X X X Kan B X X X X X X X X C X X X X X X X X ϴ ϴ X = ISO 10993-1 standardında belirtilen testler ϴ= Amerika (FDA) pazarına başvuruda yapılması gereken testler Not 1 = Doku, doku sıvısı ve derialtı boşluğunu da içermektedir. Not 2 = Ekstrakorporeal dolaşıma katılan bütün cihazlar için yapılmalıdır 4
Biyouyumluluk testleri; sitotoksisite, malzeme ve kimyasal karakterizasyon kapsamındaki testler ve trombus oluşumu hariç diğer kan uyumluluğu testlerinin dışında çoğunlukla hayvanlar üzerinde yürütülmektedir. Her bir biyouyumluluk testinde kullanılacak hayvan sayısı testin içeriğine bağlı olarak birbirinden farklıdır. Yine aynı şekilde, her bir biyouyumluluk testinin süresi de birbirinden farklılık göstermektedir. Örneğin, akut sistemik toksisite testi 3-5 arası fareyle yapılan ve yaklaşık 17 gün süren bir test iken; kronik toksisite testi 60 civarı fare ve 254 günlük bir test süreci ve rapor yazımını gerektirmektedir. 2. BİYOUYUMLULUK PLANI Biyouyumluluk planı; biyouyumluluk değerlendirme kriterlerini içeren ve değerlendirme (biyolojik ve kimyasal testler, literatür değerlendirmesi) sürecine başlanmadan önce oluşturulması gereken ve çoğunlukla göz ardı edilen önemli bir dokümandır. Bu planda, biyouyumluluğu kanıtlanmak istenen cihazla ilgili, a. Hammadde bilgileri ve bunların biyouyumluluk bilgileri b. Cihazın tasarım karakteristiği ve çalışma mekanizması c. Piyasada bulunan eşdeğer cihaz bilgileri d. Satış yapılmak istenen hedef pazar gereklilikleri (Örn., Amerika) gibi veriler göz önüne alınarak taslak bir doküman oluşturulmalıdır. En genel anlamda biyouyumluluk değerledirmesi ISO 10993-1 standardına uygun olarak yapılmalıdır. Ancak, özel gereklilikler talep eden Amerika, Çin gibi pazarlar için ilgili tıbbi cihaz ruhsatlandırma kuruluşlarının resmi dokümanları da takip edilip göz önüne alınmalıdır. 3. BİYOUYUMLULUK DEĞERLENDİRMESİ Tıbbi cihazların biyouyumluluk testlerinin sürelerinin uzunluğu ve bu testlerin maliyetlerinin kayda değer bir bütçe gerektirdiği yatsınamaz bir gerçektir. Bir tıbbi cihazın mekanizması, tarihçesi ve eşdeğer cihaz mevcudiyeti bir bütün olarak elverişli ise; mümkün olan en kısa sürede, bilimsel literatüre, minimum test sayısına, minimum test süresine ve var olan eşdeğer cihaz verilerine dayanarak biyouyumluluğunun kanıtlanması mümkündür. Biyouyumluluk değerlendirmesinde (kabaca testlerin ve literatürlerin seçiminde); cihazın tüm üretim basamakları göz önünde bulundurularak 5
mümkün olan en kısa sürede, en az sayıda test ve en geniş kapsamlı bilimsel literatür ile cihazın biyouyumluluğunun kanıtlanması sağlanabilir. Planlama aşamasında ve sonrasında yapılan değerlendirmede biyolojik testlerle beraber ya da bağımsız Malzeme ve Kimyasal Karakterizasyon testlerine de ihtiyaç duyulması çok sık karşılaşılan bir durumdur. Aşağıdaki tabloda Malzeme ve Kimyasal Karakterizasyon testlerinin cihaz sınıflandırmasına göre gösterimi verilmiştir: 6
Exhaustive Extarction Fiziko-kimyasal FTR HPLC-MS HPLC-IC GC Headspace GC-FID GC-MS ICP Fiziksel/Mekanik Specific Gravity Durometer Hardness GPC Viskosite SEM/XRD DSC Tablo 2 Malzeme ve Kimyasal Karakterizasyon Test Matrisi ÜRÜN KATEGORİSİ KİMYASAL/MATERYAL KARAKTERİZASYONU TEST PROSEDÜRLERİ Organik Aditif Tanımlama Fiziksel Testler Moleküler Ağırlık Vücut Teması Yüzey Cihazları Harici Teması Bulunan Cihazlar Deri Mukozal Çeper Gedikli ve tehlikeli yüzeyler E E E E/M E/M E/M Kan yolu, direkt olmayan E E/M E E E E E E M P Doku/Kemik/ Diş Teması Kan dolaşımı E E/M E E E E E E M P E E E/M E E E E E E M M P P P M P İmplant Cihazları Doku/Kemik Kan E E E/M E E E E E E M M P P P M P E E E/M E E E E E E M M P P P M P E=Ekstrakt, M=Malzeme/Materyal, P=Polimerik Materyal 7
Malzeme ve kimyasal karakterizasyon testleri; vücutla temas durumu süresince üründen sızabilecek kimyasalların risk değerlendirmesinin yapılmasını ve bunun biyouyumluluk performansına olan etkisinin analiz edilmesini amaçlamaktadır. Bu testler üründe kullanılan boyar maddeler, yapıştırma veya yıkama işlemlerinde kullanılan kimyasalların biyolojik güvenliğinin gösterilmesi için hem süre hem de maliyet açısından ideal seçeneklerdir. Malzeme ve kimyasal karakterizasyon testleriyle tanımlanan sızabilen maddeler ve diğer kimyasallar; son aşamada bilimsel literatür verisiyle desteklenerek biyouyumluluk değerlendirme raporunda analiz edilir. 8