MARFAN SENDROMU NDA KARDİYAK CERRAHİ GİRİŞİMLER: ERKEN VE GEÇ DÖNEM SONUÇLARI

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK İHTİSAS EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KALP CERRAHİSİ MERKEZİ KARTAL - İSTANBUL MARFAN SENDROMU NDA KARDİYAK CERRAHİ GİRİŞİMLER: ERKEN VE GEÇ DÖNEM SONUÇLARI KALP ve DAMAR CERRAHİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. ADİL POLAT İSTANBUL 2005

2 İÇİNDEKİLER MARFAN SENDROMU NDA KARDİYAK CERRAHİ GİRİŞİMLER:... 1 ERKEN VE GEÇ DÖNEM SONUÇLARI... 1 ÖZET... 3 SUMMARY... 5 GİRİŞ... 7 GENEL BİLGİLER...9 A)MARFAN SENDROMU NUN TARİHÇESİ 9 B)ETİYOLOJİ VE PATOFİZYOLOJİ 9 C)MARFAN SENDROMU NUN KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE TEŞHİSİ 15 MATERYAL VE METOD... 19 A)DEMOGRAFİK VERİLER 19 B)PREOPERATİF RİSK FAKTÖRLERİ 19 C)İSTATİSTİK YÖNTEMLER 19 D)KARDİYOVASKÜLER TUTULUM VE AMELİYAT ENDİKASYONLARI 19 E)UYGULANAN İŞLEMLER 22 SONUÇLAR... 27 A)POSTOPERATİF MORBİDİTE 27 B)TABURCULUK SONRASI İZLEM 28 C)POSTOPERATİF MORTALİTE 30 TARTIŞMA...33 A)MARFAN SENDROMUNUN KARDİYOVASKÜLER TUTULUMUNDA CERRAHİ TEDAVİNİN YERİ 33 B)İZLEM 35 C)SAĞ KALIM 36 D)SINIRLAMALAR 36 E)SONUÇ 37 KAYNAKLAR... 38

3 ÖZET Giriş: Marfan Sendromu, 1900 lerin başlarından beri kardiyovasküler sistem tutulumu ile hasta sağ kalım süresini etkilediği bilinen bir hastalıktır. Hastalığın kardiyovasküler bulgularının tespit edilerek komplikasyonların önlenmesi cerrahi tedavinin ana amaçlarından biridir. Kliniğimize başvuran Marfan hastalarında yapılmış olan açık kalp ameliyatlarını inceleyerek, hastaların sağ kalımı üzerinde etkili olan faktörleri tespit etmeye çalıştık. Materyal ve Metod: Şubat 1987 ile Ağustos 2005 tarihleri arasında Marfan Sendromu tanısı alan 55 hastaya açık kalp ameliyatı uygulandı. Bu hastaların 41 i erkek (%74.5) 14 ü kadın (%25.5) idi. Hastaların ortalama yaşı 31.64 ± 10 ( 11-56 ) yıl idi. Bu 55 hastaya toplam 68 cerrahi girişimde bulunuldu. En sık uygulanan prosedür 39 hasta (%70.9) ile aort kök replasmanı idi. Mitral yetmezliği olan 11 hastanın (%20) yedisine kapak replasmanı, dördüne de annüloplasti uygulandı. Hastaların dokuzuna (%16.4) bir veya daha fazla reoperasyon uygulandı.preoperatif dönemde ikişer hastada hastada renal disfonksiyon, pulmoner disfonksiyon ve koroner arter hastalığı, sekiz hastada hipertansiyon mevcuttu. Bulgular: Yapılan ameliyatlar sonrası erken mortalite iki hasta ile %3.6 oldu. Erken mortalite ile hiçbir risk faktörü ilişkili bulunmadı. Sağ kalım oranları 1, 5 ve 11 yıl için sırasıyla % 91.9 ± %3.9, %88.0 ± %5.3 ve % 66.0 ± %19.5 oldu. Univaryans ve multivaryans analiz ile risk faktörlerinin sağ kalıma etkileri araştırıldığında; acil operasyon (p=0.0001) ve reoperasyonların (p=0.0001) geç dönem mortalite için risk oluşturdukları görüldü. Multivaryans analiz ile geç dönem mortaliteye etkili tek faktör acil operasyon (p=0.0001) oldu. En sık rastlanan komplikasyon aritmi olup 10 hastada (%18.2) görülmüştür. Hastaların ikisi kanama nedeni ile reoperasyona alındı. Preoperatif normal böbrek fonksiyonları olan iki

4 hastada renal disfonksiyon gelişti. Dört hastada pulmoner komplikasyon, birer hastada düşük kardiyak debi ve geçici nörolojik disfonksiyon görüldü. Sonuç: Marfan Sendromlu hastalar kardiyovasküler tutulum açısından dikkatle takip edilmelidir. Cerrahi tedavi sağ kalımı arttırmakla beraber acil koşullarda yapıldığı takdirde uzun dönemli takiplerde sağ kalımı azalttığı görülmektedir.

5 SUMMARY Objective: Marfan Syndrome is a disease known to be affecting survival by means of cardiovascular system involvement since early 1900 s. The main purpose of surgical therapy is to detect the cardiovascular involvement as early as possible and to avoid fatal complications. We made an analysis on the Marfan patients operated in our clinic to find the risk factors for early and late outcome. Material and Methods: We operated 55 Marfan patients between Februrary 1987 and August 2005. Fourtyone were male (74.5%) and 14 were female (25.5%). The average age of the patients were 31.64 ± 10 (11-56) years. Sixtyeight surgical interventions were performed on these 55 patients. One or more reoperations were made for nine patients (16.4%). The most frequently performed procedure was aortic root replacement on 39 patients (70.9%). For the 11 patients (20%) with mitral regurgitation, a valve replacement was performed on seven and an annuloplasty was done on four. Preoperatively, two patients had renal dysfunction, two pulmonary dysfunction, two coronary artery disease and eight hypertension. Results: Early mortality was 3.6% with two patients. Survival rates for 1, 5 ve 11 years were 91.9% ± 3.9%, 88.0% ± 5.3% and 66.0% ± 19.5%. No risk factors were significantky related with the early mortality. Risk factors were analysed for their effect on survival by means of univariate and multivariate analyses. Emergency operation (p=0.0001) and reoperation (p=0.0001) were found to be significant risk factors with univariate analysis whereas multivariate analysis showed emergency operation (p=0.0001) as the only risk factor significantly effecting long term survival. The most frequently encountered complication was arrhythmia in 10 patients ( 18.2% ). Two patients were undertaken revision operations for bleeding. Two patients, who had normal renal functions preoperatively developed renal

6 dysfunction. Four had pulmonary complications; low cardiac output syndrome and temporary neurologic dysfunction were seen in one patient each. Conclusions: Marfan Syndrome patients must be followed carefully for cardiovascular involvement. Although surgery is associated with improved survival, emergency operations may decrease life expectancy in long term follow-up.

7 GİRİŞ Marfan sendromu, kardiyovasküler, iskelet ve oküler sistem anormallikleri ile karakterize bağ doku bozukluğu sonucu ortaya çıkan otozomal dominant geçişli bir hastalıktır. İnsidansı 100000 de 4 ile 17 arasında değişmektedir (1, 2). Hastalık tipik olarak proksimal aortada ilerleyici genişleme ve buna sekonder gelişen disseksiyon ve rüptür nedeniyle ölümlere neden olur. Aort anevrizması ve beklenmeyen anevrizma rüptürü, bu sendromun önemini artıran hayatı tehdit edici bileşenidir. Hastalığın kardiyovasküler tutulum sonucu yaşam beklentisini 40 yıl ve altına indirdiği bilinmektedir (2). Yaşam süresinin uzaması kardiyovasküler patoloji komplikasyonlarının kontrol edilmesine veya önlenmesine bağlıdır. Aort kökü ve asandan aortanın kompozit greft ile değiştirilmesi ve koroner arterlerin reimplantasyonu ile tanımlanan Bentall de Bono prosedürü, Marfan Sendromu hastaları için bir çığır açmıştır (1, 2). Gerek cerrahi, gerekse geç dönem komplikasyonlarını azaltmak için tekniğin değişik modifikasyonları önerilmiştir. Aort disseksiyonu ile sonuçlanabilen aort kök genişlemesi, sıklıkla Valsalva sinüslerinden başlar. Bu bulgu, erken ve radikal cerrahi ile daha iyi bir sağ kalım sağlanabileceğini düşündürmektedir (3). Geçmişte aorta kökünün genişliği 5.5-6 cm ye ulaştığında cerrahi önerilmekteyse de (4, 5) günümüzde, çapın 50 mm ulaşmasıyla rüptür riskinin 4 kat arttığı gösterilmiş ve cerrahi endikasyon sınırı 50 mm ye kadar indirilmiştir (6). Çocuk ve adölesan Marfan hastalarında bir nomogram oluşturulması için yapılan bir çalışmada, özellikle uzun boylu kişilerde, vücut yüzey alanı ile korelasyonun zayıf olduğu bildirilmiştir (7). Yine gebe Marfan hastalarında, aort kökünün 4 cm veya daha küçük olması ile disseksiyon ve rüptür olasılığının azalmadığı görülmüştür (8). Ergin ve arkadaşları, Marfan hastalarında endikasyon konurken, kesin bir sınır değerden çok oranlara

8 veya aortik indekslere bakılmasını önermişlerdir. Buna göre, 40 yaşın altında, vücut yüzey alanı 2 m2 olan bir Marfan hastasında ölçülen 1.3 lük oran 4.2 cm ye karşılık gelecektir (9). Bu da, geleneksel olarak 5 cm kabul edilen operasyon endikasyonunu iyice aşağıya çeken bir sınır olarak klinik uygulamada yer bulmuştur.

9 GENEL BİLGİLER a) Marfan Sendromu nun Tarihçesi Marfan Sendromu, ilk olarak Antoine Marfan ın 1896 da uzun kemikleri ve parmaklarında dikkat çekici uzunluk olan 5 yaşında bir çocuğu bildirmesiyle fark edildi (2). 1914 te araknodaktili ile lens dislokasyonu ilişkilendirildi (10). Helen Taussig 1943 te iki Marfan hastasında aort rüptürünü bildirmesiyle, hastalığın kardiyovasküler sistemi etkilediği ilk olarak fark edilmiş oldu. Diğer kardiyovasküler komplikasyonlar ise 1955 te McCusack tarafından yayınlandı (4, 11). b) Etiyoloji ve Patofizyoloji Etiyolojide başlıca etken fibrillin sentezinin bozulmasıdır. 15. kromozomdaki FBN-1 genini etkileyen 125 ten fazla mutasyonun bu sentez bozukluğuna yol açtığı bildirilmiştir. Bu mutasyonların yaklaşık %75 i kalıtsal ve %25 i sporadiktir (12). Sağ kalım ise esas olarak kardiyovasküler sistem komplikasyonları ile ilişkilidir. Normal aortada yaşla beraber görülen genişleme ve sertleşme, Marfan Sendromu hastalarında daha belirgindir (3). Normal olarak aortanın çapı, 30 lu yaşlardan 60 lı yaşlara doğru artar (13). Aort annülüs çapı yaş, vücut yüzey alanı, boy ve ağırlık ile doğrusal ilişkilidir (13). Annülusun başlangıç çapı ile büyüme hızı arasında pozitif korelasyon vardır (14). Marfan sendromu şüphelesi olan çocuklar için aort kök genişliği değişkenliği normal populasyondan daha farklıdır (7). Sisteinden zengin bir glikoprotein olan Fibrillin-1 in yüksek bir kalsiyum bağlama kapasitesi vardır. Kümeleşen fibrillin-1 mikrofibriller bir yapı oluşturarak elastik liflerin oluşmasına katkıda bulunur. Mikrofibrillerin yapısı esnektir ve elastik lamelladaki mikrofibriller aort genişlemesini sınırlar. Bu mikrofibriller yapı, oluşturdukları lamellar

10 yapıların tek bir kontraksiyon ünitesi gibi hareket etmesini sağlar ve intimanın endotel tabakasını ile altındaki elastik tabakanın bağlantısını sağlar (X10). Bazı deneysel çalışmalarda ise fibrillin-1 in doku homeostazının sağlanmasında etkili olduğunu gösterilmiştir (15). Hastalığın altında yatan farklı mekanizmalar, değişken klinik pencereyi de açıklar (3). Mutasyonlar ile fenotip arasındaki ilişki yetersizdir ve kliniği hastaya özel başka risk faktörleri belirler. Genotip ile fenotip arasındaki kuvvetli bir ilişki, sadece ölümcül seyreden neonatal Marfan sendromunda görülür (2). Bilgisayar ortamında yapılan ile bir çalışma, aort kapak yetmezliği nedeni olarak aort kökündeki genişlemeye ikincil gelişen koaptasyon azalması, küspisler üzerinde stres artışı ve gerilmeyi göstermiştir (16). Ciddi genişleme olduğunda kapak üzerine daha fazla yük binmekte ve yıkıcı değişiklikler oluşmaktadır. Normal görünümlü kapağın immünohistokimyasal incelemesi, kapaktaki mikrofibriller yapı bozukluğunu gösterebilir (17). Diğer bir kardiyak disfonksiyon mitral kapakta görülür. Başlıca hastalık bulguları arasında annüler genişleme, yaprakçık ve kordalarda fibromiksomatöz değişiklikler, kordaların uzaması, yırtılması ve kalsiyum depolanması sayılabilir (18). Hastaların %60 ile %80 inde kordalarda uzamaya ikincil gelişen mitral kapak prolapsusu görülür. Fibrillinin, hücre dışı tabakadaki önemini gösteren yeni bir çalışma, Marfan Sendromu olmayan mitral kapak prolapsus sendromu hastalarının mitral kapak yaprakçıklarındaki fibrillin yokluğuna dikkat çekmektedir (19). İlginç bir diğer bulgu, bu bozukluğun mitral prolapsusunda tüm yaprakçık üzerinde etkili olduğunun ve romatizmal kapak hastalarında da yaprakçığın hasar görmüş bölgelerinde fibrillin bozukluklarının görülmesidir. Normal mitral kapakta kolajen I (A) ve kolajen III (B) fibriller ve laminer yapısının, özellikle yaprakçığın atriyalis ve spongiosa bölümlerinde belirgin olması dikkat çekicidir (Şekil 1). Fibrillin (C) ve elastin (D) boyanmaları ile de, aynı tabakalarda, benzer düzenlemeyi gösterir. Romatizmal kapakta ise

11 kolajen I (A), kolajen III (B) ve elastin (D) boyamalarının, tüm tabakalarda arttığı görülmektedir (Şekil 2). Yaprakçığın genel yapısal düzeni korunmuş olup fibrillin boyanması (C) özellikle fibrozis olan bölgelerde artmıştır. Mitral kapak prolapsus sendromunda gördüğümüz mitral kapak ise ciddi miksoid dejenerasyon gösterir (Şekil 3). Kolajen I (A), kolajen III (B), fibrillin (C) ve elastin (D) boyamaları ile zayıf, yaygın ve düzeni bozulmuş bir boyama düzeni görülürken yaprakçıklardaki yapısal mimarinin bozulmuş olması dikkat çekicidir.

12 (a= atriyal yüzey, v=ventriküler yüzey) Şekil 1. Normal Mitral Kapak Şekil 2. Romatizmal Kalp Hastalığında Mitral Kapak (a= atriyal yüzey, v=ventriküler yüzey)

13 Şekil 3. Mitral Kapak Prolapsus Sendromunda Mitral Kapak (a= atriyal yüzey, v=ventriküler yüzey)

14 c) Marfan Sendromu nun Klinik Özellikleri ve Teşhisi Marfan hastalığının erken yaşlarda tespit edilmesi, operasyon planlaması açısından hayati önem taşır. Ne var ki, genç yaştaki Marfan hastaları bazen aort rüptürüne kadar hiçbir bulgu vermeyebilirler. Çocukluk döneminde komplikasyonların görülmesi nadirdir (18). 250 hastalık bir populasyonu inceleyen bir merkezde aile hikayesi riski ile hastaların 71 ine kesin Marfan tanısının konabilmiş ve 104 ünde Marfan Sendromu tanısı ekarte edilmiştir (14). Teşhis için Gent kriterleri kullanılmaktadır (2). Marfan Sendromu tanısı için sistemlerin en az ikisinde majör bulgular olmalı ve üçüncü bir sistem de tutulmuş olmalıdır (Tablo 1).

15 Tablo 1. Gent kriterleri İSKELET SİSTEMİ OKÜLER SİSTEM KARDİYOVASKÜLER SİSTEM MAJÖR KRİTERLER Pektus karinatum MİNÖR KRİTERLER Pektus ekskavatum (orta) Pektus ekskavatum (cerrahi) Hipermobil eklemler Anormal kol mesafesi/uzunluk oranı Çok sayıda diş ile yüksek damak Bilek, başparmak işareti Tipik yüz görünümü Artmış skolyoz ve spondilolitezis - Azalmış dirsek ekstansiyonu - Mediyal malleolusun mediyal çıkığı - Asetabuler protrüzyon - Artmış globe uzunluğu - İris ve siliyer adale hipoplazisi Asandan aort dilatasyonu ± aort yetmezliği Valsalva sinüs tutulumu Mitral kapak prolapsusu ± mitral yetmezlik Pulmoner arterin dilatasyonu ± pulmoner darlık (< 40 yaş) Kalsifiye mitral annulus (< 40 yaş) Tip A diseksiyonu PULMONER SİSTEM DERİ DURA GENETİK - Abdominal veya desendan aortada anevrizma/diseksiyon (< 50 yaş) Spontan pnömotoraks - Apikal blebler - Stria (gebelik olabilir veya olmayabilir) Reküren ve insizyonel herni Dural ektazi - Fibrillin-1 mutasyonu, deoksiribonükleikasit (DNA) haplotipinin kalıtımı ailesel Marfan ile ilişkilidir.

16 Hastalığın diğer bulguları olmadan saptanan tipik aort kökü için form fruste denmektedir (2). Hastalar, iki farklı grupta toplanabilir: Fibrillin-1 anomalisi gösterilmiş olanlar ve marfanoid vücut yapısı olan hastalar. Bu iki gruptaki hastalar her zaman örtüşmemektedirler. Kardiyak cerrahi açıdan aort kökünün büyüklüğü ve morfolojisi, aort yetmezlik ve sonuçları ile eşlik eden mitral kapak veya diğer aort patolojileri hastalara yaklaşımı belirleyen başlıca kriterlerdir. Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklar Tablo 2 de özetlenmiştir (2). Tablo 2. Ayırıcı tanı. Lujan Fryns Sendromu Shprintzen Goldberg Sendromu Homosistinüri Beals Sendromu (KKA) MASS Sendromu Torasik iskelet anomalileri ile beraber görülen Mitral Kapak Prolapsusu Otozomal dominant ektopia lentis Ehlers-Danlos Sendromu Stickler Sendromu KKA: Konjenital Kontraktürel Araknodaktili

17 Tedavi edilmemiş kardiyovasküler olaylar hayatın ilk 40 yılında ölüme neden olur. Yaşam süresi, ancak bu olaylar kontrol edilebilir yahut önlenebilirse uzatılabilir. Aort kök genişlemesi morbidite ve mortalitenin başlıca sebebidir. Aort kökü 5 cm ye ulaştıktan sonra genişleme hızı daha da artar (2). Ne var ki, Marfan sendromu hastalarında belirgin genişleme olmasa da disseksiyon bildirilmiştir (2). Disseksiyon nedeniyle acil ameliyata alınan hastalarda belirgin bir genişleme olmayan seriler mevcuttur (20). İkinci en sık görülen kardiyak bulgu mitral kapaktadır. Hastaların %80 inde mitral kapak hastalığı olduğu ve bunun çocuk yaşlarda ilerlediği ve mitral kapağın, aortadan önce etkilendiği bildirilmiştir (2, 18). Hastaların %60-80 inde mitral kapak prolapsusu tespit edilmiştir. Marfan sendromu tanısı, değişik sistemlere ait minör ve majör bulgulara bağlıdır. Bu bulgular başlangıç ve şiddetleri itibarıyla, özellikle pediyatrik yaş grubunda değişkenlik gösterebilirler (7). İskelet sistemi bulguları araknodaktili, vücut üst ve alt segmentlerinin oranında azalma (<0.86) ve Tablo 1 de belirtilen başlıca 8 bulgudur. Bunların 4 veya daha fazlasının bulunması tanı için gereklidir (2). Marfan hastalarında sıklıkla gözden kaçırılan akciğer tutulumu ciddi sorunlara yol açabilmektedir. İntrensek pulmoner nedenler haricinde fibrillin disfonksiyonu nedeniyle gelişen miyopatiye ikincil gelişen pulmoner yetmezlik olguları bildirilmiştir (21). Hastaların yaşam kalitesini etkileyen bir diğer faktör ise uyku apnesidir (22). Hastalarda gelişen spontan pnömotoraks, hastanın kliniğine bağlı olarak tüp drenajı veya büllöz akciğer dokusunun rezeksiyonu ile tedavi edilir (23).

18 MATERYAL VE METOD a) Demografik Veriler Koşuyolu Kalp Eğitim ve Araştırma Hastanesi nde, Şubat 1987 ile Ağustos 2005 tarihleri arasında Marfan Sendromu tanısı alan 55 hastaya açık kalp ameliyatı uygulandı. Bu hastaların 41 i erkek (%74.5) ve 14 ü kadın (%25.5) idi. Serideki erkek:kadın oranı 2,9:1 idi. Hastaların ortalama yaşı 31.64 ± 10 olup, 11 ile 56 yaşları arasında idi. b) Preoperatif Risk Faktörleri Ameliyattan önce hastaların risk faktörleri açısından yapılan değerlendirmede sekizer hastada Marfan Sendromu için aile öyküsü pozitifliği e hipertansiyon (%14.5), ikişer hastada koroner arter hastalığı ve pulmoner disfonksiyon (%3.6) ve bir hastada renal disfonksiyon (%1.8) olduğu görüldü. c) İstatistik Yöntemler Hasta verileri SPSS 9.05 programıyla düzenlenmiş ve gruplanmıştır. Devamlı veriler ortalama ± standart sapma olarak belirtilmiş ve aralıkları ayrıca verilmiştir. Oranlar yüzde (%) olarak ifade edilmiştir. Univayans ve multivaryans analizlerde, p < 0.05 değeri anlamlı olarak kabul edilmiştir. Sağ kalım süreleri ortalama ± standart hata (SE) olarak bildirilmiştir. Risk faktörlerine göre yaşam tabloları karşılaştırılmış ve Wilcoxon testi ile aradaki farklılıklar analiz edilmiştir. Analiz sonucu p < 0.05 değeri anlamlı farklılık olarak kabul edilmiştir. İki uçlu sonuçlar için lojistik regresyon ile karşılaştırmalar yapılmış ve p < 0.05 değerleri anlamlı farklılık olarak kabul edilmiştir.

19 d) Kardiyovasküler Tutulum ve Ameliyat Endikasyonları Operasyonların tümüne bakıldığında, hastaların 41 inde (%74.5) aort kapak yetmezliği, 38 inde (%69.1) asandan aorta anevrizması, 14 ünde (%25.5) akut ve 8 inde (%14.5) kronik diseksiyon vardı. 11 (%20) hastada mitral yetmezlik, 2 hastada atriyal septal defekt ve 1 hastada triküspid yetmezliği vardı. İlk operasyon için en sık endikasyon, hastalarda asandan aort anevrizması ve aorta yetmezliği olması idi (29 hasta; %52.7). İlk ameliyatlardaki operasyon endikasyonları Tablo 3 te özetlenmiştir:

20 Tablo 3. İlk operasyonlarda endikasyonlar Endikasyon n % AAA + AY 29 52.7 Akut disseksiyon + AY 5 9.1 Akut disseksiyon 5 9.1 MY 4 7.4 AAA + Akut disseksiyon 3 5.5 AAA + Akut disseksiyon + AY 2 3.6 AAA + Kronik disseksiyon + AY 2 3.6 Kronik disseksiyon 2 3.6 AAA + Kronik disseksiyon 1 1.8 Kronik disseksiyon + AY 1 1.8 AY 1 1.8 AAA: Asandan Aorta Anevrizması; AY: Aort Yetmezliği; MY: Mitral Yetmezliği

21 Reoperasyon uygulanmış olan hastalarda ameliyat endikasyonları Tablo 4 te özetlenmiştir (24). Tablo 4. Reoperasyon endikasyonları Hasta İlk operasyon 1 Kronik Diseksiyon + Anevrizma 2 Akut diseksiyon 3 Anevrizma 4 Anevrizma 5 Anevrizma 6 Kronik Diseksiyon 7 Anevrizma 8 MY İkinci operasyon MY (EE) Akut diseksiyon Anevrizma Anevrizma Anevrizma Kronik Diseksiyon Anevrizma Kronik Diseksiyon + Anevrizma 9 Akut diseksiyon Akut diseksiyon MY: Mitral Yetmezlik; EE: Enfektif Endokardit Üçüncü Operasyon MY Anevrizma Kronik Diseksiyon Kronik Diseksiyon e) Uygulanan İşlemler Bu 55 hastaya toplam 68 operasyon ile müdahale edildi. Hastaların 9 una 1 veya daha fazla reoperasyon uygulandı. 55 Marfan hastasına uygulanan toplam 68 ameliyatta en sık uygulanan prosedür aort kök replasmanı idi. 39 (%70.9) hastada aort kök replasmanı yapılmış olup bunların 31 ine (%56.4) Bentall prosedürünün etekli modifikasyonu uygulanmıştır. Bunun yanı sıra, 19 hastada (%34.5) arkus aortadan iliyak bifurkasyona kadar değişen seviyelerde ve kapsamda aort segment replasmanları uygulanmıştır. Mitral yetmezliği olan 11 hastanın ( %20 ) 7 sine kapak replasmanı, 4 üne de annüloplasti uygulanmış olup, hastaların 9 u ilk uygulanan ameliyatlarında mitral kapak müdahalesine ihtiyaç duymuşlardır. Bu hastaların 4 ü sadece mitral kapak için opere edilmişken 5 inde eşzamanlı aort kök replasmanı da uygulanmıştır. Yine ilk operasyonda 1 hastaya Triküspid DeVega Annüloplasti (TDVA) ve 2 hastaya da atriyal septal defekt onarımı yapılmıştır. Hastaların 11 i ( %20 ) acil koşullarda operasyona alınmış olup acil endikasyonu, tüm hastalarda akut aort disseksiyonu idi. Uygulanan prosedürler Tablo 5 te özetlenmiştir:

22 Tablo 5. Uygulanan Prosedürler Prosedür Etekli Bentall de Bono Prosedürü Bentall de Bono Prosedürü Asandan Aort Replasmanı Fil Hortumu Prosedürü Hemiarkus Aort Replasmanı Arkus Aort Replasmanı Desendan Aort Replasmanı Torakoabdominal Aort Replasmanı Aortobifemoral Baypas MVR Mitral Onarım AVR ASD Onarımı TDVA TOPLAM * Hastaların % kaçına uygulandığı n 31 8 8 5 4 3 3 3 1 7 4 2 2 1 82 %* 56.4 14.5 14.5 9.1 7.3 5.5 5.5 5.5 1.8 12.7 7.3 3.6 3.6 1.8 MVR: Mitral Kapak Replasmanı; ASD: Atriyal Septal Defekt; TDVA: Triküspid DeVega Annuloplasti Şekil 4 ve Şekil 5 te uygulanmış olan torakoabdominal aort replasmanlarının şematik çizimleri görülmektedir.

23 Şekil 4

24 Şekil 5

25 Reoperasyon uygulanmış olan hastalarda gerçekleştirilen prosedürler Tablo 6 da özetlenmiştir (24). Tablo 6. Hasta İlk Ameliyat İkinci Ameliyat 1 Bentall + FHP MVR 2 Etekli Bentall Arkus A.R. 3 Etekli Bentall TAA A.R. 4 Etekli Bentall + Mitral R.A. Desendan A.R. 5 Etekli Bentall TAA A.R. 6 Aortobifemoral baypas Hemiarkus A.R. 7 Etekli Bentall TAA A.R. 8 MVR (31 Sorin, BL) Asandan A.R. 9 Desendan. A.R. TAA A.R. :Eşzamanlı Atriyal Septal Defekt Onarımı Üçüncü Ameliyat MVR (33 Carbomedics, BL ) TAA A.R. TAA wrapping TAA A.R. R.A.:Ring Annuloplasti; MVR: Mitral Kapak Replasmanı; A.R.:Aorta Replasmanı; TAA: Torakoabdominal Aorta; FHP: Fil Hortumu Prosedürü

26 Şekil 6 da, reoperasyon uygulanmış olan hastanın, operasyon sonu görüntüsü izlenmektedir. Şekil 6

27 SONUÇLAR a) Postoperatif Morbidite Postoperatif morbidite Tablo 7 de özetlenmiştir. Tablodada görüldüğü gibi en sık rastlanan komplikasyon aritmi oldu. Bu hastalar taburculukları sonrasında antiaritmik ilaçlara yanıt verdiler ve sadece birinde tedaviye rağmen sebat eden ventriküler aritmi devam etti. Enfeksiyon gelişen hastalar antibiyotiklere yanıt verdiler. İki hastada renal disfonksiyon gelişti ve bu hastaların ikisi de preoperatif olarak renal işlevleri normal olan hastalardı. Tablo 7. Postoperatif morbidite Morbidite Aritmi Enfeksiyon Pulmoner disfonksiyon Renal disfonksiyon Kanama Düşük debi sendromu Geçici nörolojik disfonksiyon n 10 6 4 2 2 1 1 % 18.2 10.9 7.3 3.6 3.6 1.8 1.8 b) Taburculuk Sonrası İzlem Taburculukları sonrası hastalar, hastanemiz kardiyovasküler cerrahi polikliniğinde izlemlerine devam ettiler. Hastalar ortalama olarak 62.2 ± 46.0 (1-162) ay takip edilmiş olup toplam izlem süresi 285.33 hasta-yıl oldu. Şekil 7 de torakoabdominal aort replasmanı uygulanmış olan hastanın takibinde çekilen manyetik rezonans görüntüsü verilmiştir. Takiplerde kullanılan görüntüleme yöntemleri ile yeni gelişebilecek anevrizma ve disseksiyonlar saptanabilir. Kliniğimizde opere edilmiş olan 55 Marfan hastasının takiplerinde, hastalarda 13 yılda yeni anevrizma, diseksiyon veya mitral yetmezlik gelişmeme oranları, sırasıyla % 75.4 ± 8.4, %70.2 ± 20.6 ve % 88.1 ± 8.1 oldu.

28 Şekil 7

29 c) Postoperatif Mortalite Yapılan ameliyatlar sonrası erken mortalite 2 hasta ile %3.6 oldu. Sağ kalım oranları 1, 5 ve 11 yıl için sırasıyla %91.9 ± %4.0, %88.0 ± %5.3 ve %66.0 ± %19.4 oldu. Univaryans analiz sonrası, mortalite üzerine etkili olabilecek risk faktörleri incelendiğinde erken mortalite ile ilişkili bir risk faktörü saptanamadı (Tablo 8). Geç mortalite ile anlamlı ilişki saptanabilen risk faktörleri acil operasyon (p=0.0001) ve reoperasyon uygulanması (p=0.0001) idi. Hastaların sağ kalım oranları karşılaştırıldığında acil operasyona alınan hastaların sağ kalım oranının, elektif operasyona alınanlara kıyasla anlamlı derecede düşük olduğu görüldü (%97.4 ± %0.03 vs %87.50 ± %11.70; p=0.02). Reoperasyon uygulanmış olan hastalar ile hiç reoperasyon uygulanmamış olan hastaların sağ kalım oranları arasında ise anlamlı bir fark saptanamadı. (%94.1 ± %0.04 vs %90.0 ± %0.09; p=0.90). Cox regresyon analizi ile saptanan reoperasyon uygulanmadan sağ kalım oranları 1, 5 ve 10 yıl için sırasıyla %95.56±%3.04, %90.66±%4.40 ve %60.32±%12.63 olarak hesaplandı. Reoperasyon uygulanan hastaların ortalama sağ kalım süresi 99±14 ay (95% güvenlik aralığı, 72-127 ay) oldu. Univaryans analiz sonuçları ışığında yapılan multivaryans analiz ile acil operasyonlar geç dönem mortalite açısından anlamlı olarak risk oluşturuyorken (p=0.03) reoperasyonlar için anlamlı derecede ilişki saptanmadı (Tablo 9).

30 Tablo 8. Mortalite ile ilişkili risk faktörleri: Univaryans Analiz p Erken Mortalite Acil operasyon 0.780 Reoperasyon 0.0780 Cinsiyet 0.743 Akut Diseksiyon 0.616 Kronik Diseksiyon 0.208 Asandan Aorta Anevrizması 0.644 Mitral Yetmezlik 0.644 Aile Hikayesi 0.561 Hipertansiyon 0.802 Preoperatif renal disfonksiyon 0.804 Yeni Gelişen Anevrizma 0.854 Yeni Gelişen Diseksiyon 0.854 Yeni Gelişen Mitral Yetmezlik 0.743 TCA kullanılması 0.875 Revizyon 0.778 Renal komplikasyon 0.841 Nörolojik Komplikasyon 1.000 Aritmi 0.915 LCOS 0.841 Enfeksiyon 0.915 Risk faktörü Geç Mortalite 0.0001 0.0001 0.680 0.579 0.303 0.621 0.355 0.352 0.830 0.758 0.179 0.137 0.882 0.636 0.728 0.803 1.000 0.894 0.803 0.894 Tablo 9. Multivaryans analiz sonuçları Erken mortalite Geç Mortalite p Acil operasyon 0.80 0.03 Reoperasyon 0.16 0.09 Risk Faktörü Mortalite ile ilişkili faktörler lojistik regresyon ile incelendiğinde anlamlı bulunan tek faktör, izlem sırasında yeni gelişen disseksiyon oldu (OR=3,8712; p=0,0065).

31 TARTIŞMA Hastaların erken teşhis edilerek, mümkün olduğunca bir kalp damar cerrahisi kliniğince takip edilmeleri tercih edilmeli, bunun için, genel tıp pratiği yapan hekimlerimizin, bu klinik duruma dikkatlerinin çekilmesi ve bu hastalar ile ilgili olası komplikasyon ve mortaliteyi öngördürecek risk faktörlerinin saptanması şarttır. Ülkemizin sağlık sigortası konularında, yeni çözümler arayışında olduğu bu dönemde, bu hastaların izlemlerinin daha açık bir şekilde ortaya konarak, gerek hastaya gerekse sigorta kurumlarına gerekli maliyet, işgücü kazancı ve kaybı açısından ayrıntılı bilgiler verilmesi, önümüzdeki dönemde daha da gerekli olacaktır. a) Marfan Sendromunun Kardiyovasküler Tutulumunda Cerrahi Tedavinin Yeri Marfan sendromunun kardiyovasküler komplikasyonları açısından cerrahi tedavi sağ kalım süresini uzatıcı etkisi olması bakımından çok önemlidir. Geçmişte yaşam süresini kısalttığı bilinen Marfan hastalığının özellikle aort kökü ile ilgili komplikasyonları ölümcüldür (2). Yine mitral kapak ile ilgili takipler de, aort patolojileri ile beraber değerlendirilerek doğru zamanlama ve doğru bir cerrahi tercih ile hastalara faydalı olunabilir. Günümüzde asandan aort ve aort kapağın kompozit greft ile replasmanı ve koroner arterlerin reimplantasyonu aort kök anevrizması ve Marfan sendromunun tedavisinde altın standarttır. Aort disseksiyonu ile sonuçlanabilen aort kök genişlemesi, genellikle sinüs Valsalvada başlar. Aort kök genişlemesi dışında diğer operasyon endikasyonları arasında akut ve kronik aort disseksiyonu, ciddi aort yetmezliği, seri ölçümlerde giderek artan dilatasyon ve aort kök çapının normal aortadan iki kat veya daha fazla olması sayılabilir (2). Asandan

32 aortada oluşan diseksiyon acil cerrahi gerektirir (2). Ameliyatta, bu hastaların intimalarında, önceden geçirilmiş ve kendiliğinden iyileşmiş intimal yırtıklara ait skarlar bulunabilir (10). Cerrahi planlanırken anahtar soru zamanlama ile ilgilidir. Aort genişledikçe risk artmaktadır. Marfan dışı anevrizmalarda çap 6 cm üzerindeyse sonraki yıl içindeki rüptür riski %10 olarak verilmektedir (10). Marfan hastalarında ise, çapın 5 cm yi geçmesi ile beraber rüptür riski 4 katına çıkmaktadır ki, bu sınır, günümüzde kabul edilen klasik operasyon endikasyonunu oluşturur (6) Cerrahi kararı verilmeden önce, mortalite yanında, izleyen yıllarda gelişebilecek yalancı anevrizma gelişimi, koroner anastomoz problemleri, antikoagülan ilişkili kanama, kapak trombozu ve enfektif endokardit gibi nedenler de göz önüne alınmalıdır (10). Anevrizmanın büyüme hızı, hastanın aile hikayesi de ameliyat zamanlamasına etki eder. Marfan sendromunda, aort kökünde yıllık %5 in üzerindeki bir artış komplikasyon riskini 4.1 kat arttırmaktadır (25). İlk ölçümde geniş bulunan aorta için yaş, boy, ağırlık ve eşlik eden morbidite ile korelasyon kuran bir risk formulasyonu bildirilmiştir (25). Marfan hastalarında, aort yetmezliği iyi değerlendirilmelidir. Aort yetmezliği için kabul edilen operasyon endikasyonları Marfan hastaları için de geçerlidir. Bu hastalarda aort kökü de muhtemelen genişlemiş olacağı için, bir kök replasmanı tercih edilen prosedür olabilir. Sonuç olarak cerrahi tedavi tercih edilirken göz önüne alınan başlıca faktörler aort kök patolojisi, aort yetmezliğinin ciddiyeti ve sol ventrikül disfonksiyonudur (2). Marfan sendromunda aort kök genişlemesi nedeniyle cerrahi planlanan hastalarda ideal yaklaşım tüm anormal dokuyu çıkararak gelişebilecek yeni bir anevrizma veya diseksiyon olasılığını en aza indirmektir (26). Standart olarak uygulanan prosedür kompozit greft ile aort kök replasmanıdır (2). Operasyon sırasında, arkus replasmanı planlanmıyorsa orta dereceli hipotermi yeterli koruma sağlar. Kliniğimizde aortik kök replasmanında annulusun geometrik ve fizyolojik şekline en uygun etekli Bentall de Bono prosedürünü tercih

33 etmekteyiz (27,28). Tablo 6 da verilmiş olan prosedürler incelendiğinde, 2 hastada aort kapak replasmanı yapılmış olduğu görülmektedir. Bu hastalarda, kompozit greft kullanımı daha doğru bir karar olabilirdi. Hastaların postoperatif takiplerinde yeni bir anevrizma gelişimi saptanmamasına rağmen, reoperasyon ihtiyacı olabileceği akılda tutulmalıdır. Aortik dilatasyonun arkus ve desandan aortayı etkilediği durumlarda; etkilenmiş olan tüm aorta çıkarılmalıdır (2). Genişlemiş kısmın 6 cm.yi geçtiği durumlarda veya takip altındaki hastada 5-5.5 cm.ye ulaşan anevrizmalar için operasyon önerilir (10). Aortanın tümünde genişleme varsa medikal takip öneren yazarlar vardır (10). Ölümcül seyreden desandan aort akut diseksiyonlarında, ameliyat kararı, diseksiyona ve hastaya bağlı faktörler beraber değerlendirilerek alınmalıdır.(29). Marfan hastasında tespit edilen mitral yetmezliği, aort kapak ya da kök hastalığı ile beraber görüldüğünde operasyonun uygun zamanlamasını yapmak güçtür. Zamanlama, aortik cerrahi ile eş zamanlı planlanabilir (10). Yetmezlik 2 derece veya üzerinde olan olgularda cerrahi önerilmekte olup, rekonstrüktif cerrahi altta yatan hastalık nedeniyle tartışma konusudur (2). Tablo 6 da görüldüğü gibi, hastalarımızın 7 sine kapak replasmanı, 4 üne de annüloplasti uygulanmıştır. Bu hastalarda rekonstrüksiyon öneriliyor olsa da, şekillerde de görüldüğü gibi, kapağın tümünü etkileyen bir yapısal bozukluk söz konusudur. Daha genç olan hastalarda, eğer warfarin kullanımı önlenebilecek ve yeterli kapak işlevi sağlanabilecekse rekonstrüksiyon tercih edilebilir. Mortalite ile ilgili analizimizde, mitral kapak için uygulanan cerrahi şeklinin mortaliteye bir etkisi saptanamadı. Bu durumda, kesin kurallar yerine, hastaya uygun cerrahi yaklaşımı belirlemek çok daha uygun olacaktır. b) İzlem Tüm Marfan hastalarının postoperatif geniş bir takibi ile yapılan bu analiz sonucunda elektif operasyonların tercih edilmesi gerektiği görülmektedir. Univariate ve multivariate analizler ile mortalite ile ilişkili ek risk faktörü olarak saptanan acil operasyon, hastaların

34 yakın takip edilmesi ve daha liberal alınacak operasyon kararları sonucunda en aza indirilebilir. Elektif cerrahi ile, morbidite de en aza inecek, uzun dönem sonuçları daha yüz güldürücü olabilecektir. 55 hastanın dokuzuna reoperasyon uygulanmıştır. Reoperasyonlar ile yaklaşık olarak 8 yıllık bir sağ kalım öngürülmektedir. Bu nedenle, tüm Marfan hastalarının yeniden ameliyat olma olasılıkları göz önünde tutularak, hasta en iyi koşulda iken, elektif bir ameliyat planlanması mortaliteyi azaltmıştır. Marfan hastaları, beklentilerin ötesinde mitral kapak problemleri yaşamaktadır. Serimizdeki hastalardan mitral yetmezliği olan hastaların neredeyse yarısı, ilk ameliyatlarında aorta ve diğer sistemler ile ilgili sorunları olmayan hastalar idi. Bu hastalarda, uzun dönem takiplerde, reoperasyon riski, özellikle aorta cerrahisi açısından iyi değerlendirilmeli, gerektiğinde elektif operasyon planlanmalıdır. c) Sağ Kalım Aort kök replasmanı uygulamasının yaygınlaşmasıyla, hastalarda beklenen yaşam süresi anlamlı derecede artmıştır (30). Geniş bir diğer Marfan serisinde, mortalite için risk teşkil eden unsurlar arasında erkek cinsiyet ve acil cerrahi verilmiştir (5). Acil cerrahi, gerekliliği, bizim serimizde de bir risk faktörü olarak görünmekteyse de, cinsiyetin etkisi olmadığı görülmüştür. Takip altındaki hastalarda, yeni gelişen disseksiyonların sağ kalıma olan etkileri düşünüldüğünde, cerrahi endikasyon daha radikal bir bakış açısıyla değerlendirilmelidir. d) Sınırlamalar Serimizde pediyatrik yaş grubunda hasta sayısı azdır. Ameliyat olmuş hastalarımızdan birinin iki çocuğundan birinde mitral kapakta prolapsus tespit edilmiş ve izleme alınmışsa da, ayrıntılı aile taramalarının gerekliliği görülmektedir. Aile hikayesinin sağ kalıma aksi bir etkisinin olmaması da, bu hastaların tedavisi açısından yüz güldürücü bir etkendir.

35 Serimizin bir diğer eksiği ise aort kapak rekonstrüksiyonu uygulanmış hastaların yokluğudur. Kliniğimizde, Marfan hastaları için rekonstrüksiyon hiç uygulanmamış olup, literatür ilgiyle ancak tereddütle izlenmektedir. Her ne kadar başarılı sonuçlar bildiriliyorsa da (31), bugün için rutin hasta değerlendirmelerimizde rekonstrüksiyon planlamamaktayız. e) Sonuç Bu tez çalışması ile, Marfan Sendromlu hastalarda, bu iyi bilinen endikasyonlar ışığında yapılmış operasyon sonuçlarının incelenmesinin yanısıra, uzun dönem sağ kalıma etki eden faktörler araştırılarak, literatür eşliğinde tartışılmıştır. Kliniğimizin aort cerrahisi deneyiminin, Marfan sendromu hastalarımızdaki başarımızın temeli olduğuna kuşku yoktur. Ancak son dönemde dikkatler, erken teşhisin yanısıra, neredeyse aort komplikasyonları ile kıyas götürecek bir sıklıkta görülen mitral kapak sorunlarına yönelmiştir. Hastaların, birinci basamak sağlık hizmeti aşamasında tespit edilerek, ilgili bir merkezde takip edilmeleri ve uygun zamanlama ile yapılacak operasyonlardan en fazla fayda sağlamaları mümkündür. Bu şekilde acil cerrahi ihtiyacı en aza indirilerek sağ kalım olumlu yönde etkilenebilir.

36 KAYNAKLAR 1. Galla JD, Griepp RB. Surgical management of aortic and cardiac manifestations of Marfan syndrome, p 270-79. In:Franco KL, Verrier ED eds.advanced Therapy in Cardiac Surgery. 1st ed. London: B.C. Decker;1999. 2. Erentuğ V, Polat A, Kırali K, Akıncı E, Yakut C. Marfan sendromunda kardiyovasküler tutulum ve tedavi. Anadolu Kardiyol Derg 2005;5:46-52 3. Dean JCS. Management of Marfan Syndrome. Heart 2002;88:97-103 4. Doty JR, Cameron DE. Surgery for Marfan Syndrome, p. 304-311. In: Franco KL, Verrier ED editors. Advanced Therapy In Cardiac Surgery. 2nd Ed. B.C. Decker Inc; 2003 5. Baumgartner WA, Cameron DE, Redmond M, et al. Operative management of Marfan syndrome: The Johns Hopkins Experience. Ann Thorac Surg 1999;67:1859-60 6. Bonser RB, Quinn DW, Harrington DK. The prediction of thoracic aortic expansion. In Liotta D, del Rio M, Cooley DA, Cabrol C, Griepp RB, Bonser RS, Kato M eds. Diseases of the Aorta. Buenos Aires, Domingo Liotta Foundation Medical, 2001:141158. 7. Rozendaal L, Groenink M, Naeff MSJ, et al. Marfan syndrome in children and adolescents: an adjusted nomogram for screening aortic root dilatation. Heart 1998;79:69-72 8. Sakaguchi M, Kitahara H, Seto T, Furusawa T, Fukui D, Yanagiya N, Nishimura K, Amano J. Surgery for type A aortic dissection in pregnant patients with Marfan syndrome. Eur J Cardiothorac 2005;28:280-285

37 9. Ergin MA, Spielvogel D, Apaydin A, Lansman SL, McCulloug JN, Galla JD, Griepp RB. Surgical treatment of the dilated ascending aorta: When and how? Ann Thorac Surg 1999;67:1834-9. 10. Treasure T. Cardiovascular surgery for Marfan Syndrome. Heart 2000;84:674-678 11. Baumgartner WA, Cameron DE, Redmond M, et al. Operative management of Marfan syndrome: The Johns Hopkins Experience. Ann Thorac Surg 1999;67:1859-60 12. Milewicz DM, Michael K, Fisher N et al. Fibrillin-1 (FBN-1) mutations in patients with thoracic aortic aneurysms. Circulation 1996;94:2708-11 13. del Rio M, Liotta D. Anatomic and functional aspects of the aorta. In Liotta D, del Rio M, Cooley DA, Cabrol C, Griepp RB, Bonser RS, Kato M eds. Diseases of the Aorta. Buenos Aires1st ed. Domingo Liotta Foundation Medical; 2001 14. Groenink M, Rozendaal L, Naeff MSJ, et al. Marfan syndrome in children and adolescents: predictive and prognostic value of aortic root growth for screening for aortic complications. Heart 1998;80:163-169 15. Ramirez F, Pereira L. Mutations of extracellular matrix components in vascular disease. Ann Thorac Surg 1999;67:1857-8. 16. Allen KJG, Cochran RP, Reinhall PG, Kunzelman KS. Mechanisms of aortic valve incompetence: Finite-element modeling of Marfan syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122:946-54. 17. Moderator: Ergin MA. Panelists: Baumgartner WA, Kouchoukos NT, Ramirez F, Westaby S. Discussion: Session 2-Marfan Syndrome. Ann Thorac Surg 1999;67:186870. 18. Bozbuga N, Erentug V, Kırali K et al. Surgical management of mitral regurgitation in patients with Marfan syndrome. J Heart Valve Dis 2003;12:717-21

38 19. Nasuti JF, Zhang PJ, Feldman MD, Pasha T, Khurana JS, Gorman III JH, Gorman RC, Narula J, Narula N. Fibrillin and other matrix proteins in Mitral Valve Prolapse Syndrome. Ann Thorac Surg 2004;77:532-6. 20. Groenink M, Lohuis TAJ, Tijssen JPG, et al. Survival and complication free survival in Marfan s Syndrome: implications of current guidelines. Heart 1999;82:499-504 21. Behan WM, Longman C, Petty RK, et al. Muscle fibrillin deficiency in Marfan's syndrome myopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003 May;74(5):633-8 22. Cistulli PA, Richards GN, Palmisano RG, et al. Influence of maxillary constriction on nasal resistance and sleep apnea severity in patients with Marfan's syndrome. Chest. 1996 Nov;110(5):1184-8 23. Rigante D, Segni G, Bush A. Persistent spontaneous pneumothorax in an adolescent with Marfan's syndrome and pulmonary bullous dysplasia. Respiration. 2001;68(6):621-4 24. Erentuğ V, Polat A, Kirali K, Bozbuga N, Güler M, Akinci E, Yakut C. Cardiovascular Reoperations in Marfan Syndrome. J Card Surg (baskıda). 25. Codecasa R, Mariani MA, D Alfonso A, et al. Current indications for elective surgical treatment of dilated ascending aorta: A new formula. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:1528-30 26. Kırali K, Yakut N, Güler M, et al. Surgical treatment of siblings with Marfan syndrome. Asian Cardiovasc Thorac Ann 1999;7:138-41 27. Yakut C. A new modified Bentall procedure: the flanged technique. Ann Thorac Surg 2001;71:2050-2052 28. Kırali K, Mansuroğlu D, Ömeroğlu SN, et al. Five Years Experience in Aortic Root Replacement with the Flanged Composite Graft. The Annals of Thoracic Surg 2002;73:1130-37.

39 29. Umafia JP, Lai DT, Mitchell RS, et al. Is medical therapy still the optimal treatment strategy for patients with acute type B aortic dissections? J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:896-910 30. Kırali K, Erentuğ V, Rabuş MB, et al. Extensive aortic surgery in Marfan syndrome: 16-year experience. Asian Cardiovasc Thorac Ann 2003;11:337-41 31. Bethea BT, Fitton TP, Alejo DE, Barreiro CJ, Cattaneo SM, Dietz HC, Spevak PJ, Lima JAC, Gott VL, Cameron DE. Results of aortic valve sparing operations: Experience with remodeling and reimplantation procedures in 65 patients. Ann Thorac Surg 2004;78:767-72.