ARAŞTIRMA TÜRKİYE NSAİD LER DOSYASI: SÜT SIĞIRCILIĞINDA VETERİNER HEKİMLERİN NSAİD SEÇİM KRİTERLERİ NİSAN 2014
Saygıdeğer meslektaşlarımız, Süt sığırcılığına yönelik çalışma sürdüren 75 klinisyen veteriner hekim ve çiftlik veteriner hekimi ile, mastitis/metritis vakaları, solunum/sindirim sistemi hastalıkları ve salgın hastalıklarda veteriner hekimlerin Nsaidlerden beklentilerini araştıran bir anket çalışması gerçekleştirdik. AlkeMed in bu sayısında anket çalışmasının sonuçlarını sizlerle paylaşmanın yanı sıra, siz değerli meslektaşlarımızın seçim kriterlerini etkileyen ve Nsaidler konusunda merak ettiğinizi düşündüğümüz noktaları sizler için araştırdık. Soru ve görüşleriniz için www.alkenet.com web sitesinden bize ulaşabilirsiniz. Saygılarımızla, Prof. Dr. Veysi Aslan Uzm. Veteriner Hekim Teknik Müdür Rengin Gürsoy Veteriner Hekim Medikal Departman Şefi 1
GİRİŞ ENFLAMASYON VE NON STEROİDAL ANTİENFLAMATUVAR İLAÇLAR IN KULLANIM AMAÇLARI Non steroidal anti enflamatuvar ilaçlar (Nsaidler) beşeri hekimlikte olduğu gibi veteriner hekimlikte de dünya çapında en çok kullanılan ilaçlar arasında yer almaktadır. Etkeni ne olursa olsun yangısal sürecin organizmada neden olduğu olumsuz etkilerin önüne geçmesi, Nsaidleri veteriner hekimlerin bir çok tedavi protokolüne dahil etmesine neden olmaktadır. Bilindiği üzere hücresel hasar veya hücre ölümüne karşılık dokularda meydana gelen kompleks patofizyolojik yanıt, yangı veya enflamasyon olarak adlandırılır. Genel olarak organizmanın hücresel hasara karşın oluşturduğu enflamatuvar yanıtın amacı; Biyolojik ve kimyasal toksinlerin dilüe ve inaktive edilmesi, Canlı etkenler, yabancı cisim, nekrotik dokular, neoplastik hücrelerin çevrelenmesi veya öldürülmesi; Yabancı cisimlerin parçalanması, Travmatize doku ve ülserleşmiş yüzeylere yara iyileşme faktörlerinin iletilmesi, Yangısal dokunun sınırlandırılarak iyileşme için gerekli zamanın sağlanması; Vücut sıcaklığının yükseltilmesi ve lokal damar genişlemesi sağlanması suretiyle mikrobiyal ajanların üremesinin durdurulmasıdır. Bununla birlikte gereğinden fazla ve/veya uzun süreli enflamatuvar yanıtlar doku hasarına yol açarak organizmaya yangıya sebep olan etkenden daha fazla zarar verecek duruma gelebilir. (McGavin, 2012) Nsaidlerin beşeri hekimlikte olduğu gibi veteriner hekimlikte de sıklıkla kullanılmasının nedeni yangısal sürecin organizmada neden olduğu olumsuz etkilerinin önüne geçerek yangılı dokudaki enflamatuvar yanıtı baskılamak (antienflamatuvar etki), bu enflamatuvar yanıt sonucu oluşan ağrının önüne geçmek (analjezik etki) ve yükselmiş olan vücut sıcaklığının normal aralıklara düşmesini sağlamaktır (antipiretik etki). (Ruegg, 2012) Nsaidlerin veteriner hekimlikte sıklıkla kullanılmasının nedeni yangısal sürecin organizmada neden olduğu olumsuz etkilerinin önüne geçerek yangılı dokudaki enflamatuvar yanıtı baskılamak (antienflamatuvar etki), bu enflamatuvar yanıt sonucu oluşan ağrının önüne geçmek (analjezik etki) ve yükselmiş olan vücut sıcaklığının normal aralıklara düşmesini sağlamaktır (antipiretik etki). 2
Ana faaliyet alanı süt sığırcılığı olan 75 veteriner hekim ile gerçekleştirdiğimiz anket çalışmasında mastitis/metritis vakaları, solunum/sindirim sistemi hastalıkları ve salgın hastalıklarda veteriner hekimlerin nonsteroid antienflamatuvar ilaçlardan beklentileri araştırıldı. 3
NSİADLERİN ETKİ MEKANİZMASI Nsaidlerin organizmada meydana getirdiği 3 temel etki vardır: 1. Yangı giderici (antienflamatuvar) etki 2. Ateş düşürücü (antipiretik) etki 3. Ağrı giderici (analjezik) etki 1. Antienflamatuvar Etki: Nsaidler antienflamatuvar etkilerini dokulardaki yangı belirtilerinin meydana gelmesinden sorumlu iki önemli yangı medyatörü olan prostoglandinler ve tromboksanların transformasyonunu katalizleyen siklooksijenaz enzimlerini baskılamak suretiyle gösterir. Bazı Nsaidler ise buna ek olarak yine yangı belirtilerinin ortaya çıkmasında önemli rol oynayan lökotrienlerin de salınımını engeller (Şekil 1) (Carin E. Dugowson, 2006). Şekil 1: Nsaidlerin yangı metabolizmasındaki rolü Nsaidlerin yangılı dokuda antienflamatuvar etkilerini en üst düzeyde gösterebilmeleri için yüksek dağılım hacmine sahip olmaları gerekir. Dağılım hacmi, dokulardaki stabil ilaç miktarı ile plazma ilaç konsantrasyonu arasındaki ilişkiyi gösteren, başka deyişle ilaçların dokulara olan afinitesini yansıtan değerdir (Katya Tsaioun, 2011). ETKİN MADDE DİKLOFENAK SODYUM TOLFENAMİK ASİT FULİNİKSİN MEGLUMİN DAĞILIM HACMİ 1,4 L/KG 1,3 L/KG 1,05 L/KG Dağılım hacmi yüksek olan bir Nsaidin doku konsantrasyonları daha yüksek olacak, dolayısı ile dokulardaki yangısal reaksiyonu baskılama gücü de artacaktır. Veteriner hekimlikte kullanılan Nsaidlerin dağılım hacimleri Tablo 1 de yer almaktadır (Coetzee, 2013). METAMİZOL 0,61 L/KG MELOKSİKAM 0,3 L/KG KETOPROFEN 0,1 L/KG KARPROFEN 0,09 L/KG Tablo 1: Nsaidlerin dağılım hacimleri 4
2. Analjezik Etki Nsaidler merkezi sinir sistemi ve periferal dokulardaki sinir uçlarına üzerine etki etmek suretiyle ağrı duyusunun azalmasına yardımcı olur (Horacio Vanegas, 2010). 3. Antipiretik Etki Nsaidler yangı esnasında hipotalamustaki vücut sıcaklığının yükselmesinden sorumlu merkezin uyarılmasına neden olan Prostoglandin E2 sentezinin baskılanması suretiyle antipiretik etkilerini gösterir (Carin E. Dugowson, 2006). ETKİ MEKANİZMALARINDAKİ FARKLILIKLARA GÖRE NSAİDLERİN SINIFLANDIRILMASI 1. NON SELEKTİF SİKLOOKSİJENAZ İNHİBİTÖRLERİ Siklooksijenaz enziminin COX1 ve COX2 başta olmak üzere COX3, COX4 gibi bilinen formları vardır. Tüm siklooksijenaz formlarına da aynı derecede etki eden Nsaidler Non Selektif Siklooksijenaz İnhibitörleri olarak adlandırılır. Veteriner hekimler tarafından sıklıkla kullanılan Non selektif Siklooksijenaz İnhibitörleri Fluniksin, Diklofenak, Ketoprofen dir. 2. SELEKTİF SİKLOOKSİJENAZ II İNHİBİTÖRLERİ Öncelikli veya selektif Siklooksijenaz II (COX2) inhibitörleri yalnızca veya ağırlıklı olarak yangısal süreçte indüklenen yangı medyatörlerinin oluşumunu engelleyerek etkisini göstermektedir. NSAİDLER VE ETKİ MEKANİZMALARI NON SELEKTİF COX İNHİBİTÖRLERİ ÖNCELİKLİ VEYA SELEKTİF COX 2 İNHİBİTÖRLERİ Fluniksin, Diklofenak, Ketoprofen Tolfenamik Asit, Karprofen, Meloksikam DUAL Tolfenamik Asit İNHİBİTÖRLER COX3 Metamizol İNHİBİTÖRLERİ Tablo 2: Nsaidlerin etki mekanizmalarına göre sınıflandırılması 5
Veteriner hekimler tarafından sıklıkla kullanılan Selektif Siklooksijenaz II İnhibitörleri Tolfenamik asit, Karprofen ve Meloksikam dır. 3. DUAL İNHİBİTÖRLER Dokularda yangı belirtilerin meydana gelmesinden sorumlu prostoglandinler ve tromboksanların transformasyonunu katalizleyen siklooksijenaz enzimlerini baskılamanın yanı sıra, lökotrienlerin salınımını katalizleyen Lipoksijenaz enziminin baskılanması suretiyle araşidonik asit metabolizmasının her iki kolunu da engelleyerek güçlü antienflamatuvar etki oluştururlar. Veteriner hekimlikte kullanılan tek dual inhibitör olan Tolfenamik Asit, aynı zamanda COX1 üzerindeki düşük etkisinden dolayı yan etkisi nispeten daha az olan selektif siklooksijenaz inhibitörleri arasında yer almaktadır (Jim E. Riviere, 2009). 4. SİKLOOKSİJENAZ III İNHİBİTÖRLERİ Veteriner hekimlikte sıklıkla kullanılan bir non opioid analjezik olan Metamizol (Dipyrone) güçlü analjezik ve antipiretik etkisinin yanı sıra diğer Nsaidlerin aksine oldukça zayıf bir antienflamatuvar etkiye sahiptir. Son yıllarda yapılan araştırmalar sonucu yeni bir siklooksijenaz izoformunun keşfedilmesi ile bu farkın sebebi açıklığa kavuşturulmuştur. Metamizol ve benzeri etki mekanizmasına sahip diğer ilaçlar Merkezi sinir sistemindeki COX 3 enziminin baskılanması suretiyle analjezik ve antipiretik etkilerini göstermektedir. COX 2 enzimini inhibe etme özellikleri olmadığından dolayı antienflamatuvar etkileri zayıftır. (Nossaman BD, 2007) 6
NSAİDLERİN ETKİ SÜRELERİ Anket sonuçlarına göre, yüksek antienflamatuvar, ETKİN MADDE UYGULAMA SIKLIĞI analjezik ve antipiretik TEK ENJEKSİYON DİKLOFENAK SODYUM etkiden sonra en yüksek (72 SAAT ETKİ) oylama ile 4. Sırada yer alan Uzun Etki Süresinin FULİNİKSİN MEGLUMİN 24 SAATTE 1 veteriner hekime sağladığı TEK ENJEKSİYON TOLFENAMİK ASİT (70 SAAT ETKİ) en önemli fayda şüphesiz iş yükü ve tedavi maliyetinin METAMİZOL 8-12 SAATTE 1 azalması ve hayvandaki enjeksiyon stresinin KETOPROFEN 8 SAATTE 1 minimum seviyede TEK ENJEKSİYON tutulmasıdır. MELOKSİKAM (24 SAAT ETKİ) KARPROFEN TEK ENJEKSİYON Bunun yanı sıra uzun etkili (72 SAAT ETKİ) Nsaid kullanımının bir diğer önemli avantajı ise organizmada oluşacak yan etkilerin en aza indirgenmesi olacaktır. Tablo 4: Türkiye de sıklıkla kullanılan Nsaidler, sığırlardaki etki süreleri 7
NSAİDLERİN KULLANILDIĞI HAYVAN TÜRLERİ VE KALINTI SÜRELERİ Veteriner hekimlerin tedavi protokollerini oluştururken dikkate aldığı en önemli noktalardan biri de hiç şüphesiz Nsaidlerin ette ve sütteki kalıntı arınma süreleridir. Türkiye de sıklıkla kullanılan etkin maddeler, kullanıldığı hayvan türleri ve kalıntı arınma süreleri Tablo 3 te sunulmuştur. Tablo 3: Türkiye de sıklıkla kullanılan Nsaidler, kullanılan hayvan türleri ve süt/besi sığırlarındaki kalıntı arınma süreleri 8
NSAİDLERİN YAN ETKİLERİ Nsaidlerin sığırlarda en sık rastlanılan yan etkileri uzun süreli kullanımlardaki gastro intestinal yan etkilerdir. Siklooksijenaz enziminin COX 1 izoformu aynı zamanda mide ve böbrek fonksiyonlarını muhafaza eden ve platelet formasyonunda rol oynayan prostoglandinlerin de sentezini sağladığından dolayı, COX 1 izoformunun inhibisyonuna neden olan ilaçların kullanım sıklığı ve süresi arttıkça söz konusu yan etkilerin görülme oranı ve olasılığı artmaktadır. Öncelikli veya selektif Siklooksijenaz II (COX 2) inhibitörleri yalnızca veya ağırlıklı olarak yangısal süreçte indüklenen prostoglandinlerin oluşumunu engelleyerek etkisini göstermektedir. COX 1 izoformu üzerine etkilerinin olmaması veya az oranda olması sebebiyle gastro intestinal yan etkilerin görülme oranı non selektif siklooksijenaz inhibitörlerine nazaran daha düşüktür. (Jim E. Riviere, 2009) Bununla birlikte ruminantların mide ve böbrek yapılarındaki farklılıklar sebebiyle tek midelilere nazaran söz konusu yan etkilere daha dayanıklı olduğu unutulmamalıdır. (Kahn, 2010) SONUÇ Nisan 2014 te 75 veteriner hekim ile gerçekleştirilen anket çalışmasının genel değerlendirilmesi yapıldığında veteriner hekimlerin Nsaidlerden beklediği özellikler ve bu özelliklerin öncelikleri, kullanıldığı hastalık grubuna göre değişiklik göstermemiştir. Veteriner hekimlerin mastitis/metritis vakaları, solunum/sindirim sistemi hastalıkları ve salgın hastalıklarda Nsaid tercih kriterlerini etkileyen faktörler önem sırasına göre aşağıdaki gibidir: 1. Antienflamatuvar etki 2. Analjezik etki 3. Antipiretik etki 4. Uzun etki süresi 5. Kısa kalıntı süresi 6. Düşük yan etki 9
Veteriner hekimlerin tedavi protokollerine sıklıkla ekledikleri Nsaidlerde olmasını bekledikleri en önemli özelliğin tüm vakalarda yüksek antienflamatuvar etki olduğu görülmüştür. Bir Nsaidin yüksek antienflamatuvar etkiye sahip olması, lokal yangısal reaksiyonun etkili bir şekilde baskılanması için yangı medyatörlerinin etkin inhibisyonunun sağlanmasının yanı sıra kullanılan Nsaidin doku konsantrasyonlarının, başka bir deyişle dağılım hacminin yüksek olması gerekmektedir. Yüksek analjezik ve antipiretik etkiden sonra beklenen en önemli özellikler sırasıyla uzun etki süresi, kısa kalıntı süresi ve düşük yan etki olmuştur. 10
KAYNAKÇA Evaluation of COX-1/COX-2 selectivity and potency of a new class of COX-2 inhibitors. (2008). European Journal of Pharmacology, 93-98. Carin E. Dugowson, P. G. (2006). Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Elsevier Saunders, s. 347-354. Coetzee, H. (2013). Pain Management, An Issue of Veterinary Clinics: Food Animal Practice. Clinics Review Articles. Horacio Vanegas, E. V. (2010). NSAIDs, Opioids, Cannabinoids and the Control of Pain by the Central Nervous System. Pharmaceuticals, 1335-1347. Jim E. Riviere, M. G. (2009). Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Iowa: Wiley Blackwell. Kahn, C. M. (2010). The Merck Veterinary Manual. Wiley: Scott Line. Katya Tsaioun, S. A. (2011). ADMET for Medicinal Chemists: A Practical Guide. New Jersey: Wiley. McGavin, J. F. (2012). Pathologic Basis of Veterinary Disease. Missouri: Elsevier Mosby. Miles Hacker, W. S. (2009). Pharmacology: Principles and Practice. London: Elsevier. Nossaman BD, B. S. ( 2007). Acetaminophen, phenacetin and dipyrone do not modulate pressor responses to arachidonic Acid or to pressor agents. Epub. Ruegg, P. L. (2012, July). Mastitis in Dairy Cows, An Issue of Veterinary Clinics: Food Animal Practice. Clinics Review Articles. Webster, C. R. (2001). Clinical Pharmacology. Jackson: Teton Newmedia. 11