Doğal Bileşikler ve Yeni İlaçların Keşfindeki Önemi Doç. Dr. Ömer KOZ HO Bursa Teknik Üniversitesi, Kimya Bölümü HO BTÜ, 2014-2015 Güz Yarıyılı Seminerleri «Perşembe Seminerleri» 20 Kasım 2014 Bursa
Başlıklar: Giriş GİRİŞ İlaç Keşfi Çalışmaları Yapılan Çalışmalar 2
Doğal Bileşikler Doğal Bileşikler: Canlı organizmalar tarafından üretilen kimyasal bileşikler ve maddeler Organik Kimyacı olarak; doğal kaynaklardan elde edilen saf organik bileşikler. GİRİŞ Doğal bileşikler karasal organizmalar (Bitkiler, Hayvanlar vb.), sucul veya okyanus canlıları (Süngerler, deniz yıldızları vb.) ve mikroorganizmalardan (Bakteriler, Mantarlar, algler vb.) elde edilebilir. 3
Doğal Bileşikler Bitkiler insanoğlu için yaşamsal öneme sahip bir kaynak olmuştur. İnsanoğlu bitkileri binlerce yıldır, GİRİŞ - yiyecek olarak, - kıyafetler için hammadde olarak, ve - hastalıkların tedavisinde kullanmıştır. Dünya sağlık örgütüne göre, bitkiler dünya nufusunun yaklaşık %80 i için temel sağlık kaynağıdır. Bitki temelli geleneksel tıp yöntemleri, temel sağlık programlarına düşük maliyetli alternatif sunduğu için, başta Çin ve Hindistan gibi ülkeler olmak üzere pek çok ülkede binlerce yıldır kullanılmaktadır. Dahası pek çok bitkisel ilaç, ABD, Avrupa ülkeleri gibi gelişmiş ülkelerde tescillenmiş ve yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. 19. yy da kimyada yaşanan büyük ilerlemeler sonucunda, bitkisel kökenli ilaçlar bilimsel literatürde, tıbbın gelişmesinde ve dünya ekonomisinde önem kazanmaya başlamıştır. 4
Doğal Bileşikler Günümüzde, yaklaşık 120 bitki bazlı ilaç 90 farklı tür bitki kaynak olarak kullanılarak elde edilmekte ve bu ilaçlar klinik olarak kullanılan tüm ilaçların Ü%25 ini oluşturmaktadır. GİRİŞ Örn; Söğüt Ağacı Kabuğu Haşhaş Çiğdem Pasifik Porsuk Ağacı Kabuğu 5
Doğal Bileşikler GİRİŞ Penisilin, Antibiyotik (Penicillium bakterisi) Streptomisin, Antibiotik (Streptomyces bakterisi) Ağrıkesici Peptide Deniz Salyangozu Sonuç olarak, Bitkiler veya diğer doğal kaynaklar, sadece ilaç aktif bileşiklerin direkt kaynağı olarak değil, ilaç sentezinde model veya öncü bileşiklerin bulunmasında ana kaynak olarak yararlı olmaktadır. 6
İlaç Keşfi Çalışmaları Modern ilaç keşfi çalışmaları multidisipliner çalışmanın gerektiği aşağıdaki adımları izler; - Doğadan örneklerin toplanması ve tür tayini yapılması İLAÇ KEŞFİ ÇALIŞMALARI Bu aşama biyologlar tarafından yapılır. Zoologlar, botanikçiler, deniz biyologları veya mikrobiyologlar tarafından örnekler doğadan toplanır ve hangi tür oldukları belirlenir - Toplanan örneklerden ekstrelerin ve fraksiyonların hazırlanması Bu aşama kimyacılar tarafından yapılır. Toplanan örnekler çeşitli teknikler kullanılarak ekstreler (apolar, polar vb.) elde edilir ve fraksiyonlarına ayrılır - Ekstre ve fraksiyonların biyolojik aktivitelerinin incelenmesi Bu aşama aktivite çalışmaları konusunda uzman biyologlar ve biyokimyacılar tarafından gerçekleştirilir. Ekstrelerin sitotoksik, antimetastatik, antioksidan vb. çeşitli aktiviteleri incelenir. 7
İlaç Keşfi Çalışmaları - Aktif bileşiklerin saf olarak elde edilmesi ve yapılarının belirlenmesi Bu aşamada kimyacılar ve eczacılar rol alır. Aktif fraksiyonlar belirlendikten sonra, aktiviteden sorumlu bileşikler çeşitli kromatografik teknikler ile saf olarak elde edilir. Bu bileşiklerin yapıları spektroskopik ve kimyasal teknikler kullanılarak belirlenir. İLAÇ KEŞFİ ÇALIŞMALARI - Aktif olan ve yapısı belirlenen bileşiklerin kendisi ve türevlerinin sentezlenmesi Bu aşama Organik Kimyacılar tarafından gerçekleştirilir. Yapısı belirlenen aktif bileşik, ucuz ve ticari olarak çok bulunan kimyasallardan başlanarak ve çeşitli reaksiyonlar kullanılarak sentezlenir. - İlaç olarak kullanılabilmesi için etkinliğinin arttırılması, potansiyel yan etkilerinin giderilmesi vb. etkilerinin incelenmesi Bu çalışmalar eczacılar ve kimyacılar tarafından gerçekleştirilir. İlaç olarak kullanılabilecek bileşikler elde edildikten sonra bu bileşiklerin hayvan denekler üzerinde denenmesi ile biyoyaralılık, potansiyel yan etkileri vb. özellikleri belirlenir. 8
İlaç Keşfi Çalışmaları Yukarıda sayılan tüm işlemler sonucu ilaç olarak değerlendirilen bileşiklerin klinik olarak çalışmaları yapılır. Bu çalışmalar 4 aşamada gerçekleştirilir; Faz I: 20-80 kişilik sağlıklı insan grubunda ilaç denenir. Bu çalışmalarda amaç havan deneylerinde elde edilen bulgularla karşılaştırma yapmak, güvenli dozunu ve olası yan etkilerini belirlemektir. İLAÇ KEŞFİ ÇALIŞMALARI Faz II: 100-200 kişilik hasta insan grubunda deneme. İlaç konseptinin onaylanması ve ileri güvenlik değerlendirmesinin yapılmasıdır. Faz III: 1000-3000 kişilik hasta insan grubunda deneme. İlaç etkilerinin doğrulanması Faz IV: ilaç pazara sürüldükten sonraki geri bildirimlerin değerlendirilmesidir 9
İlaç Keşfi Çalışmaları Dolayısıyla bir ilacın geliştirilmesi ve pazara sürülebilmesi için akademi, endüstri, yatırımcı, düzenleyici ve hatta hukukçuların (patent hakları vb.) arasında kompleks bir etkileşimin olduğu çok boyutlu bir işbirliği gerekmektedir. İLAÇ KEŞFİ ÇALIŞMALARI Molekül Pazara ~ 1,2 Milyar $ 7-12 Yıl 10
1 Yapılan Çalışmalar İzolasyon ve Yapı Tayini; YAPILAN ÇALIŞMALAR Yürütülmekte olan Projeler ve İşbirlikleri; TÜBİTAK 1002 - Yürütücü: Saponaria bitkisi (Harran Üniversitesi Fen Fak.) TÜBİTAK 1001 - Danışman: Deniz Hıyarı (Dokuz Eylül Üniversitesi Fen Fak. ve Onkoloji Enstitüsü) BAP - Araştırıcı: Astragalus Bitkisi (Uludağ Üniversitesi Fen-Ed. Fak.) Salerno Üniversitesi Eczacılık Fak. 11
Yapılan Çalışmalar Organik Sentez; Planlanan Projeler ve işbirlikleri; 2 Bonzai Metabolitlerinin Üretilmesi (Prof. Dr. Mehmet ÇOPUR) YAPILAN ÇALIŞMALAR Doğal Bileşiklerin Total Sentez Çalışmaları 12