Febril nötropenik olan hastaların hepsi infeksiyon

Risk Grupları ve Ampirik Tedavi Seçenekleri Nurdan TAÇYILDIZ*, Tezer KUTLUK** * Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, ** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, ANKARA Tablo 1. Yüksek riskli kabul edilen durumlar MNS < 100/mm 3 olması Beklenen nötropeni süresinin (> 10 gün) uzun olması Primer hastalığın lösemi olması (özellikle indüksiyon tedavisi sırasında) Hastalığın remisyonda olmaması Yüksek doz kemoterapi alan hastalar Ağır mukozit varlığı Renal, kardiyak ve hepatik fonksiyon bozuklukları Şok, hipotansiyon, solunum sıkıntısı ve mental durum değişikliği Pnömoni Tiflitis MNS: Mutlak nötrofil sayısı. Risk Groups and Empiric Therapy in Pediatric Febrile Neutropenia Key Words: Neutropenia, Fever, Risk factors, Treatment Anahtar Kelimeler: Nötropeni, Ateş, Risk faktörleri, Tedavi Febril nötropenik olan hastaların hepsi infeksiyon ve mortalite açısından aynı şiddette risk taşımamaktadırlar. Bu nedenle risk grupları tedavi seçenekleri, tedavi maliyeti, ilaç toksisitesi yaşam kalitesi yönünden çok önemlidir. Tablo 1 de verilen durumlara ilaveten endikasyonsuz profilaktik antibiyotik kullanımı, oral alım yetersizliği ve dehidratasyon gibi durumların eşlik etmesi de yüksek risk lehine yorumlanmalıdır [1-12]. Febril Nötropeni Tedavisi Prensipleri Febril nötropeni tanısı alan hastalarda zaman geçirmeden, hızla ampirik tedavi başlanmalıdır (Şekil 1,2). Ampirik tedavide seçilecek antibiyotikler bakterisidal, geniş spektrumlu, düşük toksisiteli ve kolay uygulanabilir olmalıdır. Tedavi uygulanırken, infeksiyonun tipi, antimikrobiyal duyarlılık, altta yatan nötropeninin nedeni ve iyileşme için beklenen süre dikkate alınmalıdır. Diğer hastalardan üreyen ve daha önceki dönemlerde hastanın kendisinden üreyen patojenlerin antibiyotik Başlangıç Antibiyotik Tedavisi Oral (düşük riskli)* Monoterapi Glikopeptid içeren Parenteral Kombine tedavi Şekil 1. Febril nötropenide ampirik tedavi. Glikopeptid içermeyen * Çocuklarda endikasyonu sınırlıdır. Ayrıntı için metne bakınız. Flora 2004;9(2):73-105 81

Taçyıldız N, Kutluk T. Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Risk Grupları ve Ampirik Tedavi Seçenekleri duyarlılıkları da önemlidir. Tedavinin düzenlenmesinde ilaç allerjisi ve organ disfonksiyonları da göz önüne alınmalıdır [13-19]. Oral Tedavi Sistemik infeksiyon bulguları olmayan ve bakteriyel bir odak saptanmayan düşük riskli erişkin hastalarda kullanılabilir. En sık amoksisilin-klavulanik asit + siprofloksasin kullanılmaktadır. Çocuklarda bazı çalışmalar bulunmakla birlikte standart kullanımı önerilmemektedir. Ancak bazı düşük risklilerde parenteral tedavinin üçüncü gününde afebril hale geldiklerinde tedavi evde oral sefiksim ile tamamlanabilir. Ülkemiz koşullarında hasta ailesinin tedaviye uyumluluğu, ulaşım mesafesi gibi faktörler göz önünde tutulmalıdır [17,20-31]. Monoterapi Üçüncü veya dördüncü kuşak sefalosporinler (sefepim, seftazidim, seftriakson vb.), karbapenem (imipenem veya meropenem) ve piperasilin-tazobaktam monoterapide kullanılabilecek antibiyotiklerdir. Antibiyotik seçimi yapılırken merkezin kendi hastane florası ve direnç durumu mutlaka dikkate alınmalıdır. Koagülaz-negatif stafilokok, metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), vankomisine dirençli enterokok (VRE), penisiline dirençli pnömokok ve viridans streptokoklara karşı dikkat edilmelidir. Streptococcus viridans ve pnömokoklara seftazidim etkin değildir. Bunların dışında monoterapide kinolonlar önerilmemektedir. Pseudomonas açısından risk taşıyan hastalarda monoterapi kullanılmamalıdır [17,32-43]. Glikopeptid İçermeyen Kombine Tedavi Aminoglikozid + antipsödomonal etkili karboksipenisilin/üreidopenisilin (tikarsilin-klavulanik asit/piperasilin-tazobaktam); aminoglikozid + antipsödomonal etkili sefalosporin (sefepim/seftazidim); aminoglikozid + karbapenem kombinasyonları en sık kullanılabilecek kombinasyonlardır. Kombinasyon tedavisinin sinerjik etki, direnç gelişiminin önlenmesi gibi üstünlüklere karşın, sisplatin, siklosporin, amfoterisin B gibi nefrotoksik ilaç kullananlarda aminoglikozidlere bağlı nefrotoksisite, ototoksisite gibi yan etkilerin artması gibi önemli sakıncaları vardır [16-18,44,45]. Glikopeptid İçeren Kombine Tedavi Spesifik endikasyonlarla sınırlandırılmalıdır, bu endikasyonlar Tablo 2 de verilmiştir. Glikopeptidlerin (teikoplanin ve vankomisin) yaygın kullanımı dirençli suşların gelişmesine yol açacağından endikasyonsuz kullanımdan kaçınılmalıdır. Tablo 2. Glikopeptid içeren kombine tedavinin kullanılması gerekli durumlar Kateter ilişkili infeksiyonlar MRSA veya penisilin dirençli pnömokok kolonizasyonu Gram-pozitif bakterilerin kan kültüründe üremesi Hipotansiyon, kardiyovasküler bozukluk Yoğun kemoterapi (örneğin; belirgin mukozal hasar yapan yüksek doz Ara-C) Ağır mukozit varlığı Glikopeptidler, sefepim/seftazidim ± aminoglikozid; karbapenem ± aminoglikozid; antipsödomonal penisilin ± aminoglikozid kombinasyonları en sık kullanılabilecek kombinasyonlardır [16-18,46,47]. Tedavi Değişiklikleri Başlangıç rejimi en az üç gün uygulanmalıdır. Devam kararı hastanın durumunun sürekli değerlendirilmesine göre verilir, üç günden önce genel durumu bozulur ise ampirik rejim gözden geçirilerek değişiklik yapılabilir. Stabil olan ve kültür sonuçlarına göre tedavi değişikliği gerekmeyen hastalarda, febril kalmalarına rağmen antimikrobiyal tedavi değişikliği için beş gün beklenebilir. Etyoloji saptanmış hastalarda kullanılmakta olan tedavinin spektrumu gözden geçirilerek gerekliyse uygun değişiklikler yapılır (Şekil 3) [16-18,48,49]. Tedavinin ilk üç-beşinci gününde ateş devam ediyorsa Tablo 3 te gösterilen nedenler düşünülmelidir. Bu durumda hasta tekrar değerlendirilmeli ve hastaya göre tabloda belirtilen yaklaşımlar yapılmalıdır. Tanısal görüntüleme için de baştan akciğer grafisi çekilmemişse akciğer grafisi çekilmelidir. Ateşi 10. günde devam eden hastalarda derin mantar infeksiyonu tanısı için tomografi endikasyonu gözden geçirilmelidir. Başlangıç tedavisinin ilk üç-beşinci gününde ateşi düşmeyen hastalarda, ateş sebebi bulunamamışsa Şekil 4 teki şema uygulanır. Başlangıç tedavisinde glikopeptid bulunan hastalarda ateş devam etmesine rağmen, kültür sonuçları negatif, genel durumu bozulmamış ve düşük riskli grupta ise glikopeptidin kesilmesini düşününüz. Ateşi devam ederken, durumu bozulan hastalarda antibiyotik değişikliği yapılmalıdır. Başlangıç tedavisi olarak monoterapi alıyor ise, aminoglikozid eklenmesi ve endikasyonları oluşmuş ise bir glikopeptid 82 Flora 2004;9(2):73-105

Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Risk Grupları ve Ampirik Tedavi Seçenekleri Taçyıldız N, Kutluk T. Febril nötropeni Düşük risk Yüksek risk Oral Endikasyonu sınırlıdır. Ayrıntı için metne bakınız. IV Glikopeptid gereksiz Glikopeptid gerekli Sefepim veya Seftazidim veya Karbapenem Aminoglikozid + Antipsödomonal penisilin, Sefepim, Seftazidim, Karbapenem Teikoplanin ya da Vankomisin + Antipsödomonal penisilin, Sefepim, Seftazidim, Karbapenem ± Aminoglikozid Üç gün sonra yeniden değerlendir Şekil 2. Febril nötropenide başlangıç ampirik tedavi yaklaşımı. Tedavinin ilk üç-beş gününde düşen ateş Etyoloji saptanmamış Etyoloji saptanmış Düşük risk* Yüksek risk Uygun tedavi Siprofloksasin + amoksisilin-klavulanik asit VEYA sefiksim Aynı antibiyotiğe devam edilir Taburcu * Oral tedavi çocuklarda sınırlıdır, aynı tedaviye devam edilebilir. Ayrıntı için Oral tedavi ve Tablo 4 e bakınız. Şekil 3. Başlangıç tedavisiyle üç-beş günde ateşi düşen hastaya yaklaşım. Flora 2004;9(2):73-105 83

Taçyıldız N, Kutluk T. Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Risk Grupları ve Ampirik Tedavi Seçenekleri Tablo 3. Tedavinin ilk üç-beşinci gününde devam eden ateş Bakteriyel olmayan infeksiyon Antibiyotiklere direnç İlaca yavaş cevap İkinci infeksiyon varlığı Yetersiz doku ve serum düzeyi İlaç ateşi Avasküler odak infeksiyonu Yeniden değerlendirme Fizik muayene Akciğer grafisi Vasküler kateter Ek kan kültürü İnfeksiyon odaklarından örneklemeler Tanısal görüntüleme Tedavinin ilk üç-beşinci gününde devam eden ateş: Etyoloji bilinmiyor Üç-beşinci günde hasta yeniden değerlendirilir Klinik kötüleşme yoksa başlangıç antibiyotiklerine devam Hastalık ilerliyorsa Glikopeptid başlama kriterleri varsa Beş-yedi güne kadar ateş devam ediyorsa ve nötropenide düzelme beklenmiyorsa Glikopeptid varsa kesilmesini gözden geçiriniz Antibiyotikleri değiştirilir Antifungal ekle ± antibiyotik değişimi Şekil 4. Başlangıç tedavisiyle üç-beş gün içinde ateşi düşmeyen ve ateş sebebi bilinmeyen hastaya yaklaşım. ilavesi düşünülmelidir. Başlangıçtan beri ikili tedavi alanlarda ise yine glikopeptid endikasyonları gözden geçirilmelidir. Beşinci-yedinci günlerde ateşi hala devam eden, nötropeni düzelmesi beklenmeyen yüksek riskli hastalarda tedaviye beşinci günde antifungal ilaçlar eklenebilir. Düşük riskli hastalarda ise antifungal eklenmesi için yedinci güne kadar beklenebilir [16-18,48,49]. Antibiyotik tedavisinin süresi ateş varlığına, beyaz küre sayısına, risk gruplarına göre farklılık göstermektedir. Önerilen şema Şekil 5 te verilmiştir. Ampirik Amfoterisin B Kullanımı Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı ve uzun süren nötropeninin fungal infeksiyona zemin hazırlaması, invaziv fungal infeksiyonları saptayacak testlerin yetersizliği, antifungal tedavide gecikmenin mortaliteyi arttırması, ampirik amfoterisin B almamış hasta otopsilerinde sık invaziv fungal infeksiyon görülmesi gibi nedenlerle febril nötropenik hastalarda ampirik amfoterisin B kullanma endikasyonu bulunmaktadır. Yukarıda da bahsedildiği gibi beşinciyedinci günlerde ateşi hala devam eden, nötropeni düzelmesi beklenmeyen yüksek riskli hastalarda tedaviye beşinci günde antifungal ilaçlar eklenebilir. Düşük riskli hastalarda ise antifungal eklenmesi için yedinci güne kadar beklenebilir. Özellikle yenilenme çabası içinde olan hastanelerde inşaat varlığı fungal infeksiyon için bir risk faktörüdür. Ampirik tedavi için önerilen antifungal amfoterisin B dir. Flukonazol ancak Aspergillus gibi küf mantarlarının bulunmadığı, ayrıca ilaç dirençli Candida (albicans dışı) suşlarının olmadığı merkezlerde seçenek olabilir. Ayrıca, ampirik tedavide flukonazol 84 Flora 2004;9(2):73-105

Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Risk Grupları ve Ampirik Tedavi Seçenekleri Taçyıldız N, Kutluk T. Antibiyotik tedavisinin süresi Üç-beşinci günlerde ateşsiz Devam eden ateş İki ardışık gün için MNS 500/mm 3 Yedinci günde MNS < 500/mm 3 MNS 500/mm 3 MNS < 500/mm 3 Ateşsiz + MNS 500/mm 3 olduktan 48 saat sonra antibiyotikler kesilir Düşük risk Kliniği iyi Yüksek risk MNS < 100/mm 3 Mukozit Değişken bulgular MNS > 500/mm 3 olduktan sonraki dört-beşinci günlerde kesilir Tedaviye iki hafta devam edilir Ateşsiz beş-yedi günden sonra kesilir Antibiyotikler iki hafta devam edilir Yeniden değerlendir Yeniden değerlendir Hastalık yoksa ve durum stabilse kesilir Şekil 5. Çeşitli klinik durumlara göre antibiyotik tedavisinin süresi kullanabilmek için hastanın sinüzit ya da pulmoner infeksiyon gibi kanıtlanmış bir odağının bulunmaması gereklidir. Bu nedenlerle ampirik tedavide antifungal ajan olarak amfoterisin B kullanılmalıdır. Lipozomal ve lipid amfoterisin B formülasyonlarının konvansiyonel amfoterisin B kadar etkili olduğu, yan etkilerinin daha az olduğu bilinmektedir. Yüksek maliyeti nedeniyle bu ilaçlar özellikle nefrotoksisite ve hepatotoksisitenin söz konusu olduğu durumlarda kullanılmalıdır [17,50-54]. Özel Durumlar Kateter ilişkili infeksiyonlarda kateter çıkartma endikasyonları [17,55] : Deri altı tünel infeksiyonu, Persistan pozitif kan kültürü, Aynı patojenle tekrarlayan infeksiyon, Antibiyotiklere cevapsızlık, Septik emboli ve hipotansiyon, Kültürlerde P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, C. jeikeium, VRE, Candida spp., Acinetobacter üremesi. Tiflitis [17] Ateş, sağ alt kadran ağrısı ve hassasiyet ile karakterize bir tablodur. Gastrointestinal sistem (GİS) mukozasının mikroorganizmalarca invazyonu sonucu oluşur. Vakaların 1/3 ü bakteremiktir ve çoğunlukla GİS florasından orjin alır. En sık etken Clostridium septicum dur. Toksik görünümde olmayan ve afebril hastalarda yakından izlem ve gerekirse sıvı replasmanı yapılmalıdır. Toksik, difüz veya lokalize karın ağrısı olan ve sağ alt kadranda kitle şüphesi olanlarda glikopeptid + karbapenem + aminoglikozid kullanılmalıdır. Yetmişiki-doksanaltıncı saatte klinikte iyileşme olmayanlarda amfoterisin B tedaviye eklenmelidir. Flora 2004;9(2):73-105 85

Taçyıldız N, Kutluk T. Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Risk Grupları ve Ampirik Tedavi Seçenekleri Antiviral Ajanların Kullanımı [17] Viral hastalığı düşündürecek kanıt olmadığı sürece ampirik antiviral tedavi başlama endikasyonu yoktur. Ateş nedeni olmasalar bile Herpes Simpleks Virüs (HSV) ve Varicella Zoster Virüs (VZV) e bağlı lezyonlar mutlaka asiklovir ile tedavi edilmelidir. Koloni Stimüle Edici Faktörlerin Kullanımı [17,56] Nötropeni süresini kısaltır, ama mortaliteye bir etkileri yoktur. Rutin olarak önerilmemektedir. Kemik iliğinin iyileşmesinde gecikme, derin ve uzun süreli nötropeniye yol açan kemoterapi kullanımı, pnömoni, sinüzit, hipotansiyon, sepsise sekonder multiorgan yetmezliği, sistemik fungal infeksiyon durumlarında kullanılabilirler. Granülosit Transfüzyonu [17] Rutin olarak kullanımları önerilmemektedir. Ajan patojenin gösterildiği ve optimal antibiyotik tedavisi ve/veya koloni stimüle edici faktörler verildiği halde derin nötropenik hastalara ait infeksiyon ve kontrol edilemeyen şiddetli fungal infeksiyonlarda kullanılması önerilmektedir. KAYNAKLAR 1. Baorto EP, Aquino VM, Mullen CA, et al. Clinical parameters associated with low bacteremia risk in 1100 pediatric oncology patients with fever and neutropenia. Cancer 2001;92:909-13. 2. Blot F, Guiguet M, Nitenberg G, Leclercq B, Gachot B, Escudier B. Prognostic factors for neutropenic patients in an intensive care unit: Respective roles of underlying malignancies and acute organ failures. Eur J Cancer 1997;33:1031-7. 3. Jones GR, Konslet GK, Pusek SN. Infection risk factors in febrile, neutropenic children and adolescents. Pediatric Hematology and Oncology 1996;13:217-29. 4. Klaassen RJ, Goodman R, Pham B, Doyle JJ. Lowrisk prediction rule for pediatric oncology patients. J Clin Oncol 2000;18:1012-9. 5. Kocak U, Rolston KVI, Mullen CA. Fever and neutropenia in children with solid tumors is similar in severity and outcome to that in children with leukemia. Support Case Cancer 2002;10:58-64. 6. Lucas KG, Brown AE, Armstrong D, Chapman D, Heller G. The identification of febrile, neutropenic children with neoplastic disease at low risk for bacteremia and complications of sepsis. Cancer 1996;77:791-8. 7. Nucci M, Spector N, Bueono AP, et al. Risk factors and attributable mortality associated with superinfection in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 1997;24:575-9. 8. Paesmans M. Risk factors assessment in febrile neutropenia. Int J Antimicrobial Agents 2000;16:107-11. 9. Rackoff WR, Gonin R, Robinson C, Kreissman SG, Breitfeld PP. Predicting the risk of bacteremia in children with fever and neutropenia. J Clin Oncol 1996;14:919-24. 10. Santolaya ME, Alvarez AM, Becker A, et al. Prospective multicenter evaluation of risk factors associated with invasive bacterial infection in children with cancer, neutropenia, fever. J Clin Oncol 2001;19:3415-21. 11. Spanik S, Kukuckova E, Pichana P, et al. Analysis of 553 episodes of monomicrobial bacteremia in cancer patients: Any association between risk factors and outcome particular pathogen? Support Case Cancer 1997;5:330-3. 12. Talcott JA, Siegel RD, Finberg R, Goldman L. Risk assessment in cancer patients with fever and neutropenia: A prospective, two cancer validation of a prediction rule. J Clin Oncol 1992;10:316-22. 13. Crokaert F. Febrile neutropenia in children. Int J Antimicrobial Agents 2000;16:173-6. 14. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston K, et al. Time to clinical response: An outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia with implications for quality and cost of care. J Clin Oncol 2000;18:3699-706. 15. Hann L, Viscoli C, Paesmans M, Goya H, Glauser M and IATCG of EORTC. A comparison of outcome from febrile neutropenic episodes in children compared with adults: Results from four EORTC studies. Brit J Haematol 1997;99:580-8. 16. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997;25:551-73. 17. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-51. 18. Alexander SW, Walsh TJ, Freifeld AG, Pizzo PA. Infectious complications in pediatric cancer patients. In: Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2002:1239-83. 19. Spanik S, Trupl J, Kunova A, et al. Risk factors, etiology, therapy and outcome in 123 episodes in breakthrough bacteremia and fungemia during antimicrobial prohylaxis and therapy in cancer patients. J Med Microbiol 1997;46:517-23. 20. Aquino VM, Herrera L, Sandler ES, Buchanan GR. Feasibility of oral ciprofloxacin for the outpatient management of febrile neutropenia in selected children with cancer. Cancer 2000;88:1710-4. 21. Freifeld A, Maschigianni D, Walsh T, et al. A double blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999;341:305-11. 22. Kern WV, Cometta A, de Bock R, Langenacken J, Paesmans M, Gaya H for the IATCG of EORTC; oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are recieving cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999;341:312-8. 23. Klaasen RJ, Allen U, Doyle JJ. Randomized placebocontrolled trial of oral antibiotics in pediatric oncology patients at low-risk for fever and neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22:405-11. 24. Lau RC, Doyle JJ, Freedman MH, King SM, Richardson ST. Early discharge of pediatric febrile neutropenic cancer patients by substitution of oral for intravenous antibiotics. Pediatr Hematol and Oncol 1994;11;417-21. 25. Malik IA. Outpatient management of febrile neutropenia in indigent pediatric patients. Am Acad Med Singapore 1997;26:742-6. 86 Flora 2004;9(2):73-105

Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Risk Grupları ve Ampirik Tedavi Seçenekleri Taçyıldız N, Kutluk T. 26. Mullen CA, Petropoulos D, Roberts VM. Outpatient therapy of fever and neutropenia for low risk pediatric cancer patients. Cancer 1999;86:126-34. 27. Mustafa MM, Aquino VM, Pappo A, Tkaczewski I, Buchanan GR. A pilot study of outpatient management of febrile neutropenic children with cancer at low risk of bacteremia. J Pediatr 1996;28:847-9. 28. Paganini HR, Sarkis CM, DeMartino MG, et al. Oral administration of cefixime to low risk febrile neutropenic children with cancer. Cancer 2000;88:2848-52. 29. Petrilli AS, Dantas LS, Campos MC, Tanaka C, Ginani VC, Seber A. Oral ciprofloxacin vs. intravenous cefriaxone administered in an outpatient setting for fever and neutropenia in low-risk pediatric oncology patients. Medical and Pediatric Oncology 2000;34:87-91. 30. Shenep JL, Flynn PM, Baker DK, et al. Oral cefixime is similar to continued intravenous antibiotics in the empirical treatment of febrile neutropenic children with cancer. Clin Infect Dis 2001;32:36-43. 31. Wacker P, Halperine DS, Wyss M. Early hospital discharge of children with fever and neutropenia: A prospective study. J Pediatr Hematol Oncol 1997;19:208-11. 32. Ayan İ, Kebudi R, Görgün Ö, et al. A randomized comparison of cefoperazone/sulbactam versus ceftazidime in febrile neutropenic patients with solid tumours. Med Ped Oncol 1998;31:329 (abstract). 33. Cometta A, Calandra F, Gaya H, et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1108-15. 34. Düzova A, Kutluk T, Kanra G, et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with piperacillin plus amikacin as empiric therapy for neutropenic fever in children with lymphoma and solid tumors. Turk J Pediatr 2001;13:105-9. 35. Fainstein V, Bodev CP, Elting L. A randomized study of ceftazidime compared to ceftazidime and tobramycin for the treatment of infections in cancer patients. J Antimicrob Chemother 1983;12(Suppl A):101. 36. Fleishack G, Hartmann C, Simon A, et al. Meropenem versus ceftazidime as empirical monotherapy in febrile of paediatric patients with cancer. J Antimicrobial Chemother 2001;47:841-53. 37. Kaplinsky C, Drucker M, Goshen J, Tamary H, Cohen IJ, Zaizov R. Ambulatory treatment with ceftriaxone in febrile neutropenic children. Isr J Med Sci 1994;30:649-51. 38. Kebudi R, Görgün Ö, Ayan İ, Gürler N, Akıcı F, Töreci K. A randomized comparison of cefepime versus ceftazidime monotherapy for fever and neutropenia in children with solid tumors. Med Ped Oncol 2001;36:434-41. 39. Kurne O, Kutluk T, Ceyhan M, et al. The comparison of cefepime versus meropenem treatment for febril neutropenia in children with solid tumors. SIOP XXXII. Meeting. Amsterdam-The Netherlands. October 4-7 2000. Med Ped Oncol 2000;35:268. 40. Mustafa MM, Carlston L, Tkaczewski I, McCracken GH, Buchanan GR. Comparative study of cefepime versus ceftazidime in the empiric treatment of cancer patients with fever and neutropenia. Pediatr Infect Dis J 2001;20:362-9. 41. Pizzo PA, Hathorn JW, Hiemenz JW, et al. A randomized trial comparing ceftazidime alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N Engl J Med 1986;315:552. 42. Preis S, Jurgens H, Friedland E, Oudekotte A, Thomas L, Gobel U. Ceftriaxone alone or in combination with teicoplanin in the management of febrile episodes in neutropenic children and adolescents with cancer on an outpatient basis. Klin Pediatr 1993;205:295-9. 43. The Meropenem Study Group of Leuven, London and Nijmegen. Equivalent efficacies of meropenem and ceftazidime as empirical monotherapy of febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1995;36:185-200. 44. Charnas R, Luthi AR, Ruch W. Once daily ceftriaxone plus amikacin vs. three times daily ceftazidime plus amikacin for treatment of febrile neutropenic children with cancer. Pediatr Infect Dis J 1997;16:346-53. 45. Roinston KV, Berkey P, Bodey GP. A comparison of imipenem to ceftazidime with or without amikacin as empiric therapy in febrile neutropenic patients. Arch Intern Med 1992;152:283. 46. Addock KA, Akins RL, Farrington EA. Evaluation of empiric vancomycin therapy in children with fever and neutropenia. Pharmacotherapy 1999;19:1315-20. 47. Mucozzi A, Venditti M, Amadoris S, et al. Teicoplanin in the treatment of gram positive bacteremia in neutropenic patients. Br J Hematol 1990;76:19-23. 48. Kern WF. Modifications of therapy. Int J Antimicrobial Agents 2000;16:139-41. 49. Viscoli C. The evolution of the empirical management of fever and neutropenia in cancer patients 1998;41:65-80. 50. Caillot D, Cassasnovas O, Bernard A, et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997;15:139-47. 51. Gözdaşoğlu S, Ertem M, Büyükkeçeci Z, et al. Fungal colonization and infection in children with acute leukemia and lymphoma during induction therapy. Med Ped Oncol 1999;32:344-8. 52. Maschmeyer G, Link H, Hiddemann W, et al. Pulmonary infiltrations in febrile patients with neutropenia. Cancer 1994;73:2296-304. 53. Taçyıldız N, Aysev D, Gençgönül H, et al. Six years experience of fungemia in a pediatric oncology center in Turkey. The Hematology Journal 2002;1:423. 54. Taçyıldız N, Yavuz G, Ünal E, Gözdaşoğlu S, Ertem M, Aysev D. Letter to the editor: Fungal infection from Fusarium spp. in children with refractory hematologic malignancies. Med Ped Oncol 1999;33:596. 55. Rackoff WR, Ge J, Sather HN, Cooper HA, Hutchinson RJ, Lange BJ. Central venous catheter use and risk of infection in children with acute lymphoblastic leukemia. A report from the children s cancer group. J Pediatr Hematol Oncol 1999;21:260-7. 56. Saarinen-Pihkala UM, Lanning M, Perkkiö M, et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor support in therapy of high risk acute lymphoblastic leukemia in children. Med Ped Oncol 2000;34:319-27. Yazışma Adresi: Doç. Dr. Nurdan TAÇYILDIZ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı ANKARA Flora 2004;9(2):73-105 87