VON WİLLEBRAND HASTALIĞI VE NADİR FAKTÖR EKSİKLİKLERİNDE DİŞ HEKİMLİĞİ

T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı VON WİLLEBRAND HASTALIĞI VE NADİR FAKTÖR EKSİKLİKLERİNDE DİŞ HEKİMLİĞİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Elif DOĞU Danışman Öğretim Üyesi: Doç. Dr. Fahri ŞAHİN İZMİR 2015

ÖNSÖZ Von Willebrand Hastalığı ve Nadir Faktör Eksikliklerinde Diş Hekimliği isimli tezimi hazırlarken yardımları ve fikirleriyle beni destekleyen saygıdeğer hocam Doç. Dr. Fahri ŞAHİN e, kıymetli katkılarından dolayı Dt. Onur Murat KOÇAK a ve tüm hayatım boyunca yanımda olduğunu hissettiğim, sevgisini ve desteğini hiçbir zaman esirgemeyen aileme teşekkürlerimi sunuyorum. Saygılarımla İZMİR- 2015 Stj. Diş Hekimi Elif DOĞU ii

İÇİNDEKİLER Sayfa GİRİŞ... 1 GENEL BİLGİLER... 2 Von Willebrand Hastalığı Nedir?... 2 Von Willebrand Faktör;... 3 Von Willebrand Hastalığı nın Görülme Sıklığı... 3 Von Willebrand Hastalığı nın Kliniği... 3 VWH tipleri;... 3 VON WİLLEBRAND HASTALIĞI NDA TANI VE TEŞHİS... 6 VWH ın Tedavisi;... 6 VWH larında diş hekiminin alması gereken önlemler:... 8 NADİR FAKTÖR EKSİKLİKLERİ... 9 A.FİBRİNOJEN (FAKTÖR I) EKSİKLİĞİ... 9 Tanım... 9 Sıklık... 10 Laboratuvar Tanı... 10 Klinik... 10 Tedavi ve Diş Hekimliği Yaklaşımı... 11 B.PROTROMBİN (FAKTÖR II) EKSİKLİĞİ... 12 Tanım... 12 Sıklık... 12 Laboratuvar Tanı... 13 Klinik... 13 Tedavi ve Diş Hekimliği Yaklaşımı... 13 C.FAKTÖR V EKSİKLİĞİ= PARAHEMOFİLİ... 14 Tanım... 14 Sıklık... 14 Laboratuvar Tanısı... 15 Klinik... 15 Tedavi ve Diş Hekimliği Yaklaşımı... 15 iii

D.FAKTÖR VII EKSİKLİĞİ... 16 Tanım... 16 Sıklık... 16 Laboratuvar Tanısı... 16 Klinik Tanı... 17 Tedavi Diş Hekimliği Yaklaşımı... 17 E.FAKTÖR V VE VIII İN BİRLİKTE EKSİKLİĞİ... 17 Tanım... 17 Sıklık... 18 Laboratuvar tanısında karşılaşılan güçlükler... 18 Klinik... 19 Tedavi ve Diş Hekimliği Yaklaşımı... 19 Tedavi Komplikasyonları Gelişebilir... 20 F.FAKTÖR X EKSİKLİĞİ... 20 Tanım... 20 Sıklık... 20 Laboratuvar Tanısı... 21 Klinik... 21 Tedavi ve Diş Hekimi Yaklaşımı... 22 Koruyucu tedavi... 25 G.FAKTÖR XI EKSİKLİĞİ... 25 Tanım... 25 Sıklığı... 25 Laboratuvar tanısı... 25 Tedavi... 26 Faktör XI eksikliğinin tedavisinde rfviia kullanımı... 27 H.FAKTÖR XII EKSİKLİĞİ... 28 Tanım... 28 Sıklık... 28 Laboratuar tanı... 28 Klinik... 29 Tedavi... 30 I-FAKTÖR XIII EKSİKLİĞİ... 30 iv

Tanım... 30 Sıklık... 30 Laboratuvar Tanısı... 31 Klinik... 32 Tedavi... 33 Cerrahi... 35 FXIII İNHİBİTÖRLÜ HASTA TEDAVİSİ... 35 Nadir Faktör Eksikliklerinde Diş Hekiminin Alması Gereken Önlemler... 35 KAYNAKLAR... 37 ÖZGEÇMİŞ... 40 v

TABLOLAR Tablo 1 VWH tiplerinin klinik ve laboratuar özellikleri... 4 Tablo 2 Taze dondurulmuş plazma ve protrombin kompleks konsantresinin özelliklerinin karşılaştırılması(26).... 24 Tablo 3 FXI eksikliğinde rfviia kullanımı... 28 Tablo 4 Kalıtsal ve edinsel FXIII eksikliklerinde beklenen FXIII antijen ve aktivite düzeyleri... 32 Tablo 5 Edinsel FXIII eksikliğine yol açan klinik tablolar... 33 vi

KISALTMALAR aa : Amino asit apc : Aktive protein C aptz : Aktive parsiyeltromboplastin zamanı AT : Antitrombin DDAVP : Desmopressin FII : Faktör II FV : Faktör V FVII : Faktör VII FIX : Faktör IX FX : Faktör X FX : C, faktör X pıhtılaşma aktivitesi FX : Ag, plazma faktör X antijeni FXII : Faktör XII γ-gk : Gamma glutamilkarboksilaz GİS : Gastrontestinal sistem GÜS : Genitoüriner sistem Gla : γ-karboksiglutamat Glu : Glutamik asit GP : Glikoprotein HMWK : Yüksek moleküler ağırlıklı kininojen İV : İntravenöz İVİG : İntravenözimmunglobulin kda : Kilo Dalton KP : Kriyopresipitat PCC : Protrombinkompleks konsantresi PK : Prekalleikein PZ : Protrombin zamanı RBDD : Rareblooddisordersdatabase RVVT : Russelvipervenom zamanı SLE : Sistemik lupuseritematozus TAFI : Trombinle aktive olan fibrinoliz inhibitörü TDP : Taze dondurulmuş plazma vii

TZ : Trombin zamanı TAFİ : Trombinle aktive olan fibrinolizin inhibitörü vwf : von Willebrand faktör viii

GİRİŞ Von Willebrand Hastalığı (VWH) kalıtımsal koagülasyon bozukluğudur ve en sık görülen kalıtsal kanama diyatezlerinden biridir. Diş hekimlerinin VWH da karşılaşabileceği en önemli sorun, yapılan tedavi sonrasında sekonder kanamanın (post operatif kanama) meydana gelmesidir(1). Bu çalışmanın amacı, diş hekimini karşılaşabileceği VWH hakkında bilgilendirmek ve bu hastaların dental tedavileri esnasında nelere dikkat edilmesi gerektiğini vurgulamaktır. Hastalık hakkındaki güncel tedaviler konusunda bilgilenmek ve uygulanan faktör protokollerini öğrenmek doğru dental yaklaşımları beraberinde getirecektir.

GENEL BİLGİLER Von Willebrand Hastalığı Nedir? Von Willebrand Hastalığı (VWH), Von Willebrand Faktör ün (VWF) kantitatif veya kalitatif anomalisi sonucunda görülen, otozomal dominant geçişli koagülasyon bozukluğudur. VWF ise normal pıhtılaşma mekanizması için gerekli olan, endotel hücrelerinde ve megakaryositlerde sentezlenen bir proteindir(2, 3). Kanama bozukluğu; pıhtılaşma bozukluğunun olduğu ve kanamanın sürdüğü durumlar için kullanılan bir terimdir. Kan damarlarındaki hasarlardan veya pıhtılaşma faktörü ya da trombositlere bağlı anormal durumlardan kaynaklanabilir(4, 5). Kanın pıhtılaşması olayı 20 farklı plazma proteini veya pıhtılaşma faktörünün katıldığı biyokimyasal bir süreçtir. Bu mekanizmanın işlemesi sırasında fibrin denilen kanamayı durdurucu bir madde oluşur. Pıhtılaşma faktörlerinin defektli ya da eksik oluşu ise sürecin normal işleyişini bozar(4, 5). *Spontan ya da minimal travmalarla oluşan morarmalar, *15 dakikadan uzun süren kanamalar, *Yara bölgesinde 1 hafta kadar sürebilen kanamalar, *10 dakikadan fazla veya acil müdahale gerektirecek epistaksisler, *Post operatif kanamaların ağır ve uzun süreli seyretmesi, *Ağır geçirilen menstürasyonlar kanama bozukluğundan şüphelenilmesini gerektirecek bazı durumları oluşturmaktadır(6). 2

Von Willebrand Faktör; -Plazma trombositlerinin hasarlı damar etrafında yuvalanmasını ve hasarlı alana yapışmasını düzenleme işlevi görür, -Trombosit agregasyonuna yardımcı olarak trombosit tıkacı oluşumuna olanak sağlar, -Faktör VIII için taşıyıcı protein işlevi görür.vwf eksikliği veya VWF- VIII bağlanmasındaki anormallikler faktör VIII düzeylerinin düşmesine ve parsiyel tromboplastin zamanında (PTT) uzamaya neden olur(7, 8). Von Willebrand Hastalığı nın Görülme Sıklığı İlk kez 1926 da Eric Von Willebrand tarafından tanımlanmış otozomal dominant geçişli hastalık; en sık görülen kalıtsal kanama diyatezlerinden biri olduğu gibi hangi cinsiyette olursa olsun pozitif bir anne ya da baba öyküsü bulunabilir. Toplum taraması sonuçlarına göre insidans rakamları %1 dolayındadır(2, 3). Von Willebrand Hastalığı nın Kliniği Trombositlerin damar duvarına yapışması için işlevsel bir görev üstlenen plazma proteinlerinin bozuklukları, trombosit veya vasküler bozukluklarda görülen kanamalara(burun kanaması, gastrointestinal sistem kanamaları) klinik olarak benzeyen kanamalara neden olur. Ayrıca VWH; en yaygın herediter, spontan intraoral kanama nedeni olan hastalıktır. Kanama belirtileri hafif veya orta şiddetli olabilir ve kolay berelenme, küçük kesikler sonrası durup saatler sonra tekrar başlayabilen kanamalar ve cerrahi işlemler sırasında anormal kanamalar şeklindedir. VWH tipleri; Tip 1: VWF nün kısmi eksikliğine bağlıdır ve toplumdaki hastaların %75-80 ini oluşturur. Klinik olarak, hafif/orta şiddette mukozal kanama eğilimi vardır(2, 8, 9). Tip 2: VWF nün fonksiyonel ve yapısal bozukluğuna bağlı olup tüm hastaların %15-20 sini oluşturur. 4 alt tipi vardır(2a, 2B, 2M, 2N). Klinik olarak, klasik hemofili belirtileri gösterir(2, 8, 10 ). 3

Tip 3: (ağır tip) VWF nün tam eksik oluşuna bağlıdır ve tüm hastaların yaklaşık %5 ini oluşturur. Bu hastalarda ağır kanama eğilimi vardır. Kanama zamanı tipik olarak uzamıştır. Hemofilideki gibi eklem içi kanamaları da görülür(10, 11, 12). VWH ında genellikle deri ve mukozal membranlardaki (burun mukozası, ağız mukozası, uterus ve vajina) aşırı kanamalar ilk belirtileridir(13). Genellikle tip 1 Von Willebrand hastaları hayatları boyunca hasta olduklarını bilmeden ömürlerini geçirirler ve sıklıkla cerrahi girişim gerekmediği sürece ilaca gerek duymazlar(14). Tip 3 VWH da, hemofili gibi, derin dokularda (kas ve eklem içi) kanamalar görülebilir(10, 12). Kanamanın şiddeti ve gereken tedavi VWF nin düzeyine ve fonksiyon bozukluğuna neden olup olmadığına göre farklılık gösterir(15, 16). Tablo 1VWH tiplerinin klinik ve laboratuar özellikleri Tip Tip 1 Tip 3 Tip 2A Tip 2B Tip 2M Tip 2N Psödo vwh Genetik geçiş Otozomal dominant Otozomal resesif Çoğunlukla otozomal dominant Otozomal dominant Otozomal dominant Otozomal resesif Otozomal dominant Sıklık % FVIII% vwf Rcof RİPA Multimerik yapı 60-70 Azalmış Azalmış Azalmış Azalmış/ Normal Normal 5-25 3-5 U Ölçülebilir Ölçülebilir Cevap Görülmez düzeyin düzeyin yok altında altında 10-15 Azalmış/ Azalmış/ Çok Çok Büyük Normal Normal azalmış azalmış/ multimerler Yok eksik 2 Azalmış/ Çoğunlukla Azalmış/ Artmış, En büyük Normal azalmış Normal düşük multimerler eksik 2 Değişken Değişken Azalmış Değişken Normal azalma azalma azalma 2 Azalmış Normal Normal Normal Normal Ender Azalmış/ Azalmış/ Azalmış/ Artmış En büyük Normal Normal Normal multimerler eksik 4

vwf düzeyi: vwf ye karşı antikor kullanılarak ELISA ve turbidometrik yöntemlerle ölçülür. Otomatik koagulasyon analizörlerinde kullanılan turbidometrik yöntemler, romatoid faktörlere bağlı olarak yanlış sonuç verebilir(17). RcoF: Bu test vwf nin plateletlerin GpIb reseptörüne bağlanma kapasitesini ölçer. vwf nin platelete bağlanmasını sağlayan bir antibiyotik olan ristosetin normal plateletlere eklendiğinde aglutinasyon ortaya çıkar. RcoF testinde yıkanmış ve fikse edilmiş normal plateletler üzerine 1.2 mg/ml yoğunlukta ristosetin ve hasta plazma dilüsyonları eklenir, oluşan aglutinasyon lam üzerinde çıplak gözle veya aggregometrede ölçülür. vwf aktivitesi, vwf nin kollajene bağlanma fonksiyonunu gösteren ELISA yöntemi ile de ölçülebilmektedir (collagen binding activity CBA). CBA testi, RcoF e göre daha iyi standardize edilmiştir. FVIII aktivitesi: vwf düzeyi çok düşük veya FVIII bağlama fonksiyonu bozuk değilse FVIII düzeyinde önemli azalma olmaz. RİPA: Bu test vwf nin GpIb ye bağlanmasının artmış olduğu tip IIB vwh tanısı için gereklidir. Standart platelet agregasyon testinde kullanılan 1.2 mg/ml yoğunluklu ristosetinle agregasyon testi yapıldıktan sonra ristosetin yoğunluğu her seferinde 0.2 mg/ml azaltılarak normalde agregasyon oluşturmayan düşük yoğunlukta agregasyon olup olmadığı aranır. Normal bireyler 0.6 mg/ml ristosetiinle agregasyon göstermezken tip IIB vwh lı hastalarda bu doz ile agregasyon görülür.diğer tiplerdeki RİPA yanıtı şöyledir: tip 3 te hiç yok, tip 2A ve 2M de yok veya çok düşük düzeyde, tip 2N de normal, tip 1 de ise normal veya azalmış. Multimer Analizi: Bu test SDS agar jel elektoforezi ile büyük vwf multimerlerinin bulunup bulunmadığını ve multimer bantlarında yapısal anormalliklerin olup olmadığını araştırmak için yapılır(17). 5

VON WİLLEBRAND HASTALIĞI NDA TANI VE TEŞHİS Hastalığın teşhisi, kan hastalıklarının belirtilerinin ortaya çıkması sonucu yapılan testlerle konulur. Ayrıca aile bireylerindeki hastalık geçmişi de önemli bir kayıttır. Kanama zamanı uzamıştır(normal süresi 4-10 dakikadır)(7, 15). İlk olarak tam kan sayımı yapılır. Daha sonra VWH spesifik testleri olan von Willebrand ristocetin cofactor aktivitesi (( VWF: RCo), ( vwf ün fonksiyon testidir, trombositleri birbirine bağlama kapasitesini ölçer)), faktör VIII ve von Willebrand faktör antijen testleri(( VWF:Ag), (plasmandaki VWF miktarını ölçmek için, tip 2 de miktar normal çıkabilir.)) yapılarak tanı konur (13, 15, 18). VWH ın Tedavisi; VWH tedavisi, tipine ve şiddetine göre değişiklik göstermektedir. Tip 1 VWH olduğu vakalarda sadece cerrahi işlem öncesi, dental müdahale ya da yaralanma gibi durumlarda tedavi uygulanır. Tedavinin gerekli olduğu durumlarda ise kanama riskini azaltmak ve VWF nün seviyesini arttırmak için ilaç uygulaması yapılmaktadır. Uygulanan iki strateji vardır(2, 15). A-) Yardımcı tedavi VWH larında minör cerrahi, dental uygulamalar ve menoraji tedavisi gibi durumlarda yarar sağlaması açısından kullanılabilmektedir. Bu uygulamalar traneksamik asid ve epsilon aminocaproic asid gibi antifibrinolitik ajanların kullanımını ve fibrin glue gibi kanama bölgesine topikal hemostatik preparatların uygulanmasını içermektedir. Ayrıca kadınlarda menoraji tedavisinde östrojen hormonunun uygulanmasıyla da önemli sonuçlar elde edilmektedir(19). B-) Faktör Destekleyici Tedavi: a - ) 1 - Deamino - 8 - D - arginine - vasopressinin (DDAVP); diğer adı vasopressinin sentetik türevi olan desmopressin, VWH tedavisinde 25 yıla yakın zamandır kullanılmaktadır. DDAVP, VWF seviyesi damar çeperlerinde bulunan endotel hücrelerini 6

uyararak VWF salınımını sağlar. DDAVP kullanılarak mevcut VWF seviyesi 3-5 kat arttırılabilmektedir. DDAVP çoğu tip 1 ve bazı tip 2A VWH etki ederken diğer tip 2 ve tip 3 hastalara etki etmemektedir. Tekrar dozu verilmesi gerekli olan vakalarda ilaçtan yeterli verimi alabilmek için 24 saat ara verilmesi gerekmektedir. DDAVP uygulanması ile plazmada FVIII, VWF antigen (VWF: Ag) ve ristocetin cofactor (VWF: RCof) seviyelerinde 1 saat sonra artış gözlenmektedir(7, 13, 20, 21). DDAVP nasal, subkutanöz ve intravenöz yollarla verilmektedir. Nasal uygulamalarla minör kanamalar, subkutanöz ve intravenöz uygulamalarla da majör kanamalar kontrol altına alınmaktadır(19). b-) Plazma konsantrasyonları, içinde pıhtılaşma faktörleri de bulunan insan plazmasından elde edilen konsantrasyonlar 20 yıldır hemofili A tedavisinde kullanılmaktadır ve aynı zamanda VWF replasmanı tedavisi için de uygulanabilmektedir. Bu konsantrasyonun içinde VWF, faktör VIII, fibrinojen ve diğer plazma proteinleri de bulunmaktadır. İntravenöz olarak verilmektedir. En büyük risk, insan kaynaklı olduğu için donörün kanından geçebilecek enfeksiyonlardır. HIV bulaşma riskinin 1/1000000, hepatit C bulaşma riskinin 1/9000000 olduğu öngörülmektedir. Ayrıca alerjik reaksiyon görülme olasılığı ve inhibitör gelişme riski de mevcuttur(7, 13, 20, 21). Plazma FVIII/VWF konsantrasyonlarının yarılanma ömrü 8-12 saat olup maksimum düzeye 1 saat sonra ulaşmaktadır(7). DDAVP nin etki göstermediği ve yeterli olmadığı tüm VWH da plazma konsantrasyonları kullanılmaktadır(7, 13, 20). Hastada yapılacak operasyon ve kanama riskine göre tedavi uygulanır. Minör cerrahide Von Willebrand ristocetin cofaktör (VWF: RCo) ve faktör VIII seviyesinin 30-50 IU/dL olması ve vakaya göre bu değerlerin 1-5 gün arasında sabit tutulması gerekmektedir. Orta ve hafif dereceli VWH nın tedavilerinde DDAVP ya da VWF konsantrasyonları kullanılmalıdır. Ayrıca tedaviye yardımcı olarak antifibrinolitikler (tranexamic asid (20 mg/kg 1 günde) ve epsilon aminocaproic acid) ve topikal ajanlar (fibrin sealant ve bovine trombin) kullanılabilir(1, 2, 21, 22). Major VWH vakalarında ise hastanın tedavisinin hematoloji merkezlerinde yapılması gerekmekte, von Willebrand ristocetin cofaktör (VWF:RCo) ve faktör VIII 7

seviyelerinin de 100 UI/dL nin de üstünde olması gerekmektedir. Bu seviyede bir hafta süresince sabit korunması gerekmektedir. Major tedavilerde bu değerler faktör konsantrasyonları verilerek sağlanabilmektedir.(1, 7, 11, 13) VWH larında diş hekiminin alması gereken önlemler: Diş çekimlerinden sonra diş hekimlerinin karşılaşabileceği en önemli sorun sekonder kanamanın (post operatif kanama) meydana gelmesidir. Bunun önüne geçebilmek için dikkat edilmesi gerekenler; (1, 21). Konsültasyon; hastanın klinik ve radyolojik muayenesi yapıldıktan sonra hastanın hematologuyla konsültasyona geçilmeli ve tedavi planlaması bu doğrultuda yapılmalıdır. Çok sayıda diş çekiminin gerekli olduğu durumlarda diş hekimi büyük çekim alanları olmayacak şekilde çekimleri birkaç seansta tamamlamalıdır. Az travma; VWH larında mümkün olduğunca atravmatik çalışılmalı, cerrahi çekimden kaçınılmalıdır(22). Komşu dokular; cerrahi işlem yapılırken komşu diş, dişeti ve mukozanın bütünlüğü korunmalı, ekstra kanama alanları oluşturulmamalıdır. Adrenalinli anestezik solüsyon; hastada herhangi bir kontraendikasyon yoksa vazokonstrüksiyon etkisinden dolayı adrenalinli solüsyon tercih edilmelidir. Enjeksiyon; anestezi yapılacak bölgenin anatomisi iyi bilinmeli, anestezi sonucu oluşabilecek (hematom, hemartroz, damar zedelenmesi) komplikasyonların önüne geçebilmek için mandibular anesteziden kaçınılmalı ve intraligamental, lokal infiltratif enjeksiyonlar tercih edilmelidir(1). Lokal kanama durdurucular; çekim bölgesine kanamanın daha kolay kontrol altına alınabilmesi için sponge, fibrin glue, epi glue gibi lokal kanama durdurucuları uygulamaların yapılması hemostazın sağlanmasında önemli bir yer tutmaktadır(21). Yara bakımı; ağız hijyenine özen göstermesi, sigara içmemesi, sıcak etkenlerden kaçınması gibi konularda hastanın daha dikkatli olması gerektiği belirtilmelidir. Kullanılmaması gereken ilaçlar; Kanama bozukluğu olan hastalara antikoagülan (heparin, varfarin) ve aspirin türevi ilaçların pıhtılaşmayı engellemesi nedeniyle verilmemesi, analjezik madde olarak da non-steroid antienflamatuar 8

ajanlar yerine parasetamol türevlerinin kullanılması gerekmektedir. Kanamanın kontrol altına alınamadığı durumlarda hastanın hematoloji uzmanına yönlendirilmesi gerekmektedir. NADİR FAKTÖR EKSİKLİKLERİ Nadir faktör eksiklikleri otozomal resesif kalıtılan pıhtılaşma faktörü eksikliklerini tanımlar. Von Willebrand hastalığı, FVIII ve FIX dışındaki diğer faktör eksiklikleri olan fibrinojen(fi), FII, FV, FV+FVIII, FVII, FX, FXI ve FXIII eksiklikleri bu gruba girer ve bunlar, tüm kalıtsal faktör eksikliklerinin % 3-5 ini oluştururlar. Prevalansı 1:500.000 ile 1:2 milyon arasında değişmektedir(23). Akraba evliliklerinin yaygın gerçekleştirildiği; ülkemizin de içinde olduğu orta doğu ülkeleri, İran ve Hindistan da diğer ülkelere göre 10 ila 20 kat daha sık görülürler(24). Nadir faktör eksikliği bulunan hastalar semptomsuz olgulardan, yaşamı tehdit eden kanamalar gösteren olgulara dek değişen klinik tablolar oluştururlar. Asemptomatik olgularla sık karşılaşılması klinik izlemde zorluklara yol açabilir. A.FİBRİNOJEN (FAKTÖR I) EKSİKLİĞİ Tanım Kalıtsal fibrinojen hastalıkları nadirdir, başlıca tip I ve tip II olmak üzere iki gruba ayrılabilir. Tip I de dolaşımdaki fibrinojenin kantitatif özelliği etkilenir. Bu grupta hipofibrinojenemi (fibrinojen düzeyi<1.5 g/l) ve fibrinojenin tam eksikliği ile kendini gösteren afibrinojenemi vardır. Tip II de dolaşımdaki fibrinojenin kalitatif özelliği etkilenir, bu gruptaki disfibrinojenemide fibrinojen antijen düzeyi normalken, hipodisfibrinojenemide antijen düzeyi de azalmıştır. Kalıtsal fibrinojen hastalıkları dışında, edinsel nedenlerin de disfibrinojenemi ve hipofibrinojenemiye neden olabileceği unutulmamalıdır. 9

Sıklık Afibrinojeneminin tahmini prevalansı 1:1.000.000 dur, ilk kez 1920 yılında tanımlanmıştır. Dünya Hemofili Federasyonu 2010 Yılı Global Sürveyans Raporu na göre (106 ülkede yapılan) nadir kanama bozukluklarının %7 sini fibrinojen eksiklikleri oluşturur, kadınlarda erkeklere göre daha sıktır. Otozomal çekinik geçişli olduğundan, prevalanstaki coğrafi farklılıklar akraba evliliklerine bağlıdır. Laboratuvar Tanı Afibrinojenemi: PZ(protombin zamanı), aptz(aktive parsiyel tromboplastin zamanı) ve TZ(trombin zamanı) belirgin uzamıştır. Kanama zamanı da genellikle uzundur. Fibrinojen gerek fonksiyonel, gerek antijenik ölçümle saptanamaz. Hipofibrinojenemi: Pıhtılaşma testleri fibrinojen eksikliği ile orantılı olarak uzamıştır, TZ en hassas testtir. Edinsel nedenler dışlanmalıdır, bu durumda aile çalışmaları da yardımcı olabilir. Disfibrinojenemi: TZ, disfibrinojenemi için genellikle en hassas testtir. TZ genellikle uzundur, ancak nadiren normal (Oslo I gibi) ya da kısalmış da olabilir. Heparin etkisi dışlanmalıdır, reptilaz zamanı da genellikle uzamıştır, ancak kısalmış, bazen de normal olabilir. Bazı olgularda reptilaz zamanı TZ den daha hassastır. Klinik A.Afibrinojenemi/Hipofibrinojemi Kanama/Tromboz: Afibrinojenemi değişen ağırlık derecesine göre kanama eğilimi gösterir. Klinik fenotip ile genotip her zaman paralellik göstermez, aynı genotipe sahip iki farklı hastanın kanama paterni farklılık gösterebilir. Uzun süre bir problem olmayabileceği gibi, spontan, yaşamı tehdit eden kanamalar olabilir. Olguların %85 i yenidoğan döneminde göbek kanaması ile kendini gösterir. Mukoza kanaması, hematomlar en sık rastlanan diğer kanama bulgularıdır. Kas-iskelet sistemi kanamaları hemofiliden daha az olmakla birlikte relatif olarak sıktır, ancak genellikle ağır artropati gelişimine neden olmaz. Merkezi sinir sistemi kanaması ise en ciddi kanama yerlerindendir. Ayrıca, menometrorajiye de neden olabilir. 10

Hipofibrinojenemili olgular ise genellikle asemptomatiktir. Kanama, genellikle invaziv girişimi takiben veya eşlik eden farklı bir kanama bozukluğu varsa gelişebilir. Semptomatik olgularda kanama paterni afibrinojenemiye benzer, ancak daha hafiftir. Bazı hipofibrinojenemili olgularda kronik karaciğer hastalığı gelişimi saptanmaktadır. Bunun nedeni, anormal fibrinojenin bozulmuş salınımı sırasında, agregatların hepatositlerdeki endoplazmik retikulumda birikmesidir. B. Disfibrinojenemi Klinik fenotipi tahmin edilememektedir, 250 den fazla olgunun olduğu bir derlemede hastaların %53 ü asemptomatik kalmış, %26 sında kanama, %21 inde tromboz, saptanmıştır. Bu olgularda trombotik risk, edinsel risk faktörleri ve diğer trombofili nedenlerinin varlığında artar. Hem arter, hem venöz tromboz gelişebilir, arteryal tromboz sıklığı venöz trombozdan daha azdır. Bazı disfibrinojenemili olgularda cilt nekrozu tanımlanmıştır. Tedavi ve Diş Hekimliği Yaklaşımı Fibrinojen eksikliklerinin konvansiyonel tedavisi epizodik tedavi (kanadıkça tedavi)dir, kanama sırasında en kısa zamanda fibrinojen verilmelidir. Bu amaçla TDP veya KP tedavi seçenekleri arasında olsa da, viral inaktivasyon uygulanmış fibrinojen konsantresi tercih edilmelidir. Diğer bir yaklaşım kanamayı önlemek için erken yaşlarda ya da gebelikte düşüğü önlemek için yapılan primer profilaksi (birincil koruma tedavisi) veya kanaması olanlarda tekrarlayan kanamaları önlemek için uygulanan sekonder profilaksi (ikincil koruma tedavisi) yaklaşımıdır. Sinir bloğu veya diş çekimi için yapılan lokal anestezi uygulamalarına benzer rutin dental prosedürler bazen hematom ya da kontrolsüz kanamalara neden olabilir(25). Traneksamik asit mukozal kanama ya da diş çekimi gibi girişimlerden sonra kanamayı önlemek için kullanılabilir, ancak cerrahi sırasında kullanımı venöz tromboz riskini arttırabilir. Bu nedenle özellikle bireysel ya da ailevi tromboz riski 11

yüksek olanlarda dikkatlice kullanılmalıdır. Hematüride, gebelik, cerrahi ya da immobilizasyon gibi durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır. Fibrin yapıştırıcılar yüzeyel yaralarda ya da cerrahi girişimlerde kullanılabilir. B.PROTROMBİN (FAKTÖR II) EKSİKLİĞİ Tanım Mutasyonun çeşidine göre farklılık gösteren kanama profiline sahip protrombin eksikliği, son derece nadir bir kanama bozukluğudur. Tam eksiliği ise yaşamla bağdaşmadığı için tanımlanmamıştır. Dört tipte sınıflandırılabilir: 1. Gerçek eksiklik veya hipoprotrombinemi (tip I eksiklik): Protrombin antijen ve aktivitesi birlikte azalmıştır (homozigot ve çift ya da birleşik heterozigot). 2. Disfonksiyonel tip veya disprotrombinemi (tip II eksiklik): Protrombin aktivitesi azalmış, antijen düzeyleri normaldir. (homozigot ve heterozigot) 3. Hipo-dis veya dis-dis tipleri (birleşik heterozigot) 4. Kombine bozukluk (Protrombin ve Faktör VII gibi diğer γ-karboksile koagülasyon faktörleri ile birlikte olan eksiklik). Çoğu yanlış anlamlı-missense mutasyondur (%80), diğerlerini insersiyon/delesyon (%10), anlamsız-nonsense (%6) ve ek-splice bölge (%4) mutasyonları oluşturur. Protrombin eksikliği beyaz ırkta, Orta Doğu da, Doğu da tanımlanmıştır. Akraba evlilikleri sıklığını artırır(26). Sıklık Protrombin eksikliği belki de en nadir kanama bozukluklarında birisidir, genel popülasyonda tahmin edilen prevalansı 1:2.000.000 dir.kalıtım otozomal çekiniktir. 12

Laboratuvar Tanı Genellikle PZ(protrombin zamanı) ve aptz(aktive parsiyel tromboplastin zamanı) uzamıştır, ancak eksiklik derecesine göre normal de saptanabilir. Bu nedenle klinik şüphe olan ya da aile öyküsü olanlarda, tarama testleri normal olsa bile faktör düzey ölçümü yapılmalıdır. Nadiren, antikor varlığına ve lupus antikoagülanı etkisine bağlı olarak edinsel protrombin eksikliği gelişebilir. Bu hastalarda kanama da olabilir.prematürelerde ve yenidoğanlarda hafif protrombin eksikliği tanısı koymak, K vitaminine bağımlılığı nedeniyle çok zordur. Mutasyon çalışmaları tanıda yararlı olacaktır. Klinik FII eksikliğinde kanamalar çeşitli ve genellikle ciddidir (serebral,gastrointestinal kanama, hematom, ekimoz, epistaksis, menoraji ve hemartroz). FII eksikliği ağır (<%5), orta (%5-10) ve hafif (>%10) tip olmak üzere sınıflandırılabilir. Ağır tipte ciddi kanama bulguları (uzamış travma sonrası kanama, mukoza kanaması, cilt altı ve kas içi hematomlar) gözlenirken, gastrointestinal kanama çok az olguda bildirilmiştir. Heterozigot vakalarda plazma FII düzeyi %30-60 arasındadır ve genellikle asemptomatiktirler. Ancak, nadiren orta yoğunlukta travma, diş çekimi veya cerrahi girişimlerden sonra artmış kanama olabilir. Tedavi ve Diş Hekimliği Yaklaşımı Spesifik protrombin konsantresi yoktur, TDP(taze dondurulmuş plazma/10-15 ml/kg) ya da PCC(protrombin kompleks konsantresi/ 20-50 Ü/kg) tedavi seçeneklerini oluşturur. Bir ünite protrombinin plazma protrombin düzeyini 1 İÜ/dl yükselttiği tahmin edilmektedir. Protrombinin düşük düzeylerinin (20 30 İÜ/dl) normal hemostaz için yeterli olduğu düşünülmektedir, %10-15 lik bir düzeyin minör kanamalardan, %20-40 lık bir düzeyin majör kanama ve cerrahi kanamalardan koruyucu olduğu düşünülmektedir, özellikle bu gibi durumlarda protrombin düzeyleri de ölçülmelidir.protrombinin yarı ömrü yaklaşık 70 saattir, ancak PCC lerin terminal yarıömrü 45-60 saat arası değişebilmektedir. Bu nedenle verilen PCC 13

nin farmakokinetiği ve hastanın FII düzey ölçümü de tedavi sırasında dikkate alınmalıdır(26). Faktör replasman tedavisine ek olarak özellikle mukozal kanamalarda veya diş tedavileri sonrasındaki kanamaları önlemek için antifibrinolitik ajanlar verilebilir. Fibrin yapıştırıcılar yüzeyel yara tedavisinde ve diş çekimi sonrasında yararlıdır. Menorajili vakalarda östrojen-progesteron preparatları yararlıdır(27). Tüm bu önerilere rağmen, bu hastaların optimal tedavisi için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. C.FAKTÖR V EKSİKLİĞİ= PARAHEMOFİLİ Tanım Kalıtsal Faktör V eksikliği ilk olarak Norveç te 1940 da Owren tarafından tanımlanmıştır. Daha çok deri ve mukoza kanamaları ile seyreden bir nadir faktör eksikliğidir. FV eksikliği bulunan olguların %75 inde faktör seviyesi düşüktür. Buna bağlı olarak bu hastalarda fonksiyon azalmıştır (Tip I), Yüzde 25 olgu da ise, kan Faktör V düzeyi normal olmasına rağmen, fonksiyon bozuktur (Tip II). Bu güne kadar 56 mutasyon bildirilmiştir. Bunların 2/3 ü null mutasyonlardır (küçük delesyon, frame shift, nonsens, splice bölge mutasyonları) ve FV ekspresyonunu azaltırlar. Geri kalan missens mutasyonlar ise, FV in salınmasını bozar ya da metabolize olmasını hızlandırır(26). Sıklık Genel olarak FV eksikliği prevalansı ya da insidansı konusunda yeterli veri olmasa da prevalansının milyonda bir olduğu düşünülmektedir. Nadir faktör eksikliklerinin toplandığı çalışmalarda FV eksikliğinin sıklığı %11 olarak verilmektedir. 14

Laboratuvar Tanısı FV eksikliği kantitatif (Tip I) veya kalitatif (Tip II) olabilir. Kalitatif eksiklik FV New Brunswick olarak bilinmektedir. FV eksikliği, klinikte PZ ve aptz değerlerinde uzama ile gider. FV düzeyi düşük saptandığında ise, önce YDP, karaciğer hastalığı, FV ve FVIII birlikte eksikliği ve FV inhibitörü düşünülmelidir. Bu nedenle D-dimer, trombosit sayısı, karaciğer fonksiyon testleri ve FVIII düzeyi istenmelidir. Faktör V labil bir faktör olduğu için saklanmasında ve işlem sırasındaki hatalardan etkilenerek yanlış olarak FV eksikliği tanısı konulabilir. Klinik Kanamalar genelde deri ve mukoza kanamaları şeklindedir ve doğumu takip eden ilk yıllar içinde görülür. Ancak daha genç yaşlarda tanı alan hastalar da mevcuttur. Nadiren doğum sonrasında göbek kanaması bildirilmiştir. Burun kanaması ve menoraji %50 olguda saptanır. Bunun yanında ameliyat sonrası ve ağız içi kanamalarda da sıktır. Hematom ve hemartroz daha nadir olup, kafaiçi ve gastrointestinal kanamalara pek sık rastlanılmaz. Kuzey Amerika kayıt siteminde kanamaların, %44 ü deri ve mukozadan, %23 ü eklem ve kas içi, %19 GÜS, %6 GİS ve %8 kafa içi kanama olarak sıralanmıştır. Orta dereceli eksiklikteki kanamaların %62 si deri ve mukozadan, %19 kas eklem ve genitoüriner olarak saptanmıştır. İran kayıtlarında ise, %57 hastada burun kanaması ve menoraji saptanmıştır. Faktör V düzeyi ile kanama ağırlığı arasında sınırlı bir ilişki vardır. Genelde faktör seviyesi daha düşük olanlar faktör seviyesi yüksek olanlara göre daha fazla kanar(26). Tedavi ve Diş Hekimliği Yaklaşımı Doz ve tedavi şekli hastanın kanama bölgesi, faktör düzeyi ve FV plazma yarılanma süresi (36 saat) ile ilişkilidir. Faktör V konsantreleri henüz piyasada bulunmamaktadır. KP ve PCC de FV içermediği için tek tedavi yaklaşımı taze dondurulmuş plazmadır. Virüs 15

etkinsizleştirilmiş plazma tercih edilmelidir. 15-20ml/kg TDP verilerek FV düzeyinin en az %20-25 olması istenilir. Başlangıçta 15-20 ml/kg daha sonra her 12 saatte bir 5ml/kg TDP uygulanmalı ve PZ/aPTZ ile kontrol edilerek gerekli doz ayarı yapılmalıdır. Bilindiği gibi FV yarılanma süresi 12-36 saattir. Etkin hemostaz için, FV düzeyinin %20-25 olması gerektiği gösterilmiştir. Cerrahi girişimlerde yara yeri iyileşene dek günde 1 kez TDP tedavisine devam edilmesi önerilmektedir. TDP ile kontrol altına alınamayan durumlarda veya inhibitör varlığında kanama kontrolü için trombosit transfüzyonu yapılabilir. Daha önce söz edildiği gibi FV düzeyinin %25 i trombosit içindeki granüllerde depolanır ve gerektiğinde salınır(26). D.FAKTÖR VII EKSİKLİĞİ Tanım FVII eksikliği asemptomatikten öldürücü kanamalara kadar varan değişik klinik tablolarla ortaya çıkabilen bir kanama bozukluğudur. Sıklık Faktör VII eksikliği nadir faktör eksiklikleri grubu içinde en sık görülendir. Hastalığın toplumdaki sıklığı 1/ 300.000 500.000 olarak bildirilmiştir. Laboratuvar Tanısı Olguların yarıya yakınında ailede benzer kanama bulgusu olan birey öyküsü mevcuttur. Vücutta çoğunlukla kendiliğinden gelişen morluklar, mukozal kanamalar tanıyı düşündürmelidir. Uzamış protrombin zamanı ve FVII düzeyinin düşüklüğü tanı için önemli laboratuvar bulgularıdır. APTZ değerinin normal bulunması beklenir. Yüz otuzdan fazla tanımlanmış mutasyondan birinin hastada gösterilmesi tanıyı kesinleştirir. 16

Klinik Tanı Faktör VII eksikliğinin klinik bulguları homozigot ve birleşik heterozigot olgularda değişkenlik gösterir. Burun ve diş eti kanamaları gibi mukozal kanamalar, vücutta kolay morarmalar, eklem içi kanamalar sık gözlenen kanama bulgularıdır. Bazı olgular herhangi bir belirti olmaksızın yaşamlarına devam ederken, nadiren yenidoğan döneminde kafa içi kanamalarla tanı alan olgular da mevcuttur. Kadınlarda menoraji sık saptanan bulgulardandır. Olguların bir kısmında tanı diş çekimi ya da minör cerrahi girişimler sonrası uzamış kanamalarla konur. Ağır olgularda kanama atakları yaşamın ilk 6 ayı içinde ortaya çıkar. Kafa içi kanama ve ölüm oranları sırasıyla %13 ve %3,8 olarak bildirilmiştir. En sık ölüm nedeni kafa içi kanamadır. İlginç olarak olguların %3-4 ünde derin ven trombozu görülebilir. Tedavi Diş Hekimliği Yaklaşımı Hafif ve orta şiddetteki kanamalarda oral ve parenteral traneksamik asitin tek başına kullanımı yeterli olabilmektedir. Daha şiddetli kanamalarda TDP, PCC, plazma kaynaklı FVII (PROVERTIN UM TIM3 600 IU, Baxter, Deerfield, IL, USA, bu ürün ülkemizde bulunmamaktadır) ve rekombinant FVIIa preparatları kullanılmaktadır. Özellikle eski yıllarda sadece FVII içeren ürünlerin piyasada bulunmaması nedeni ile TDP ve PCC yoğun olarak kullanılmaktaydı. Ancak söz konusu tedavilerin sonuçları hacim yüklenmesi ve/veya FVII dışındaki diğer faktörlerin de hastaya verilmesine bağlı olarak artan tromboz riski nedeniyle tatmin edici değildi. Günümüzde tek başına FVII içeren preparatların kullanıma girmesiyle hastaların tedavisi büyük ölçüde kolaylaşmıştır. E.FAKTÖR V VE VIII İN BİRLİKTE EKSİKLİĞİ Tanım Doğumsal FV ve FVIII in birlikte eksikliği ilk kez 1954 yılında Oeri tarafından tanımlanmış kanamayla seyreden bir nadir faktör eksikliğidir. Kombine 17

FV ve FVIII eksikliği, faktör V ve faktör VIII in düşük seviyelerinden kaynaklanan bir kalıtsal kanama bozukluğudur. Vücuttaki bu faktörlerin miktarının normalden düşük olması sebebiyle, pıhtılaşma reaksiyonları zamanından önce bloke olur ve kan pıhtısı oluşmaz. Bu kombine eksiklik, faktör V eksikliği ve faktör VIII eksikliği(hemofili A) yapılarından tamamen ayrı tutulmalıdır. Tek başına FV eksikliği otozomal çekinik, tek başına FVIII eksikliği ise X e bağlı olarak kalıtılır ve iki farklı gen tarafından kodlanan proteinlerdir. Faktör V ve VIII in birlikte eksikliği, çocukta bu hastalığın görülebilmesi için defektif genin her iki ebeveyn tarafından da taşınması gerektiği anlamına gelen otozomal resesif bir rahatsızlıktır.sonuç olarak bu hastalık her iki cinsiyeti de etkileyebilir.genelde bütün otozomal resesif hastalıklara benzer olarak nadir görülür, en sık görüldüğü yerler Akdeniz çevresi, özellikle İsrail, İran ve İtalya dır(28). Normalde hastalık, vücudun faktör V ve faktör VIII i hücre dışına ve kan dolaşımına taşıma yeteneğini etkileyen tek bir gen defektinden kaynaklanmaktadır. Bu gen defekti diğer faktörler için bir problem oluşturmaz(28). Sıklık Genel toplumda oldukça nadir (1:1.000.000) olup, erkek ve kadınlarda eşit oranda görülür. Akraba evliliklerinin sık olduğu Orta Doğu Yahudileri ve Yahudi olmayan İranlılarda daha sık (yaklaşık 1:100.000) görülür. Nadir kanama bozukluklarının yaklaşık %3 ünü FV ve FVIII in birlikte eksikliği oluşturur. Tanı Kombine faktör V ve faktör VIII eksikliği, her iki faktör düzey seviyelerinin de normalin altında olup olmadığını belirlemek için yapılan çeşitli kan testleri tarafından teşhis edilir. Bu testler bir hemofili/kanama bozuklukları tedavi merkezinde bir uzman tarafından gerçekleştirilmelidir(28). Laboratuvar tanısında karşılaşılan güçlükler FV ve FVIII in birlikte eksikliğinin hafif hemofili A nın FV eksikliği ile birlikte olduğu durumdan ayrımı gerekir. Ayırıcı tanı temel olarak genetik geçiş ve kanamaların tipine göre yapılır. Hemofili A X e bağlı geçiş gösteren, erkekleri etkileyen, kadınların genellikle taşıyıcı 18

oldukları bir durumken, FV ve FVIII in birlikte eksikliği hem erkek hem de kadınları etkileyen ve otozomal çekinik kalıtımla geçen bir bozukluktur. Klinik Bu kanama bozukluğunda her iki faktör eksikliğinin ayrı ayrı eksikliklerinde olduğundan daha fazla bir klinik kanama eğilimi görülmez. Genellikle hafif-orta derecede bir kanama yatkınlığı vardır; ancak cerrahi ve travma sonrası ağır kanamalar görülebilir. Kolay berelenme, burun kanaması ve diş eti kanaması seyrek değildir. Cerrahi, diş çekimi ve travma sonrası kanamalar ve kadınlarda menoraji ve doğum sonrası kanamalar sıkça rastlanılan diğer kanama bulgularıdır. Kandaki rezidüel FV ve FVIII düzeyleri hastayı ağır, spontan kanama ataklarından korumaya genellikle yeterlidir. Bununla birlikte, hastaların 1/4 ünde eklem içi kanama görülebilir ve umblikal kanama öyküsü bulunabilir. Yumuşak doku hematomları pek görülmez. Sindirim ya da santral sinir sistemi kanamaları gibi ağır durumlar az sayıda olguda bildirilmiştir. Farklı çalışmalarda sünnet sonrası kanama hastaların yaklaşık 2/3-1/2 sinde tanımlanmıştır. Tedavi ve Diş Hekimliği Yaklaşımı Kanama tedavileri kanadıkça tedavi (on demand) şeklinde yapılır, düzenli koruyucu tedaviye gerek yoktur. Kanama epizodlarının tedavisi genellikle hastanın FV ve FVIII düzeylerine ve kanamanın tipine göre yapılır. FV ve FVIII içeren bir kaynak gerekli olup plazma yarı ömürlerinin de dikkate alınması gerekir. FV in yarı ömrü 36 saat, FVIII in yarı ömrü 10-14 saat kadardır. Kriyopresipitat ve protrombin kompleks konsantrelerinde bulunmadığı ve FV içeren bir konsantre olmadığı için FV yerine koyma tedavisi sadece taze dondurulmuş plazma (tercihen virus etkinsizleştirilmiş) ile yapılabilmektedir. FVIII yerine koyma tedavisi taze dondurulmuş plazma, plazma kaynaklı konsantreler ya da rekombinant FVIII ile yapılabilir. Kombine FV ve FVIII eksikliğinde üç tedavi yöntemi vardır: Faktör VIII konsantresi Taze dondurulmuş plazma Desmopressin 19

Aşırı adet kanaması, kombine faktör V ve faktör VIII eksikliği olan kadınlarda oral kontraseptif (doğum kontrol hapları), rahim içi aygıtları (IUDs) veya antifibrinolitik ilaçlar ile kontrol edilebilir(28). Diş çekimi ve oral cerrahiler öncesinde hastanın hemotoloğuyla konsültasyon yapılmalı, tedavi sırasında hastaya minimal invaziv yöntemlerle yaklaşılmalı ve atravmatik çalışılmalıdır. Tedavi Komplikasyonları Gelişebilir FV ve VIII in birlikte eksikliği bulunan hastalarda taze dondurulmuş plazma kullanımına bağlı olarak FV alloantikorları gelişebilir. Çocuklarda ve kalp damar hastalığı olan yaşlılarda fazla hacimde plazma verilmesi sıvı yüklenmesine neden olabilir ve diüretik kullanımını gerektirebilir. F.FAKTÖR X EKSİKLİĞİ Tanım Faktör X eksikliği nadir görülen ancak özellikle ağır formları yaşamı tehdit eden kanamalara yol açabilen bir kanama bozukluğudur. Otozomal resesif geçişli kalıtsal hematolojik bir bozukluktur. Bu nedenle, her iki ebeveynden gelen kalıtım hafif kanama, basit morarma ve mukozal kanama gibi klinik semptomları ortaya çıkarır. Hastalığın belirgin olduğu kişilerde ise çok daha ciddi tablolarla karşılaşılır. Kanama, FX antijeninin eksikliği veya normal fonksiyon göstermeyen FX molekülü nedeniyle ortaya çıkar. FX, K vitaminine bağımlı bir plazma glikoproteinidir. İlk kez 1950 li yıllarda iki ayrı hastayı tanımlayan, iki farklı grup tarafından bildirilmiş ve bu hastaların anısına Stuart-Prower faktörü olarak da adlandırılmıştır. 1962 yılında ise, bugünkü resmi terminolojik ismini almıştır(29). Sıklık Genel toplumda nadir görülen bir hastalık olmakla birlikte akraba evliliklerinin sık olduğu topluluklarda 8-10 kat daha fazla görülebilmektedir. Dünya 20

Hemofili Federasyonu ve Nadir Kanama Bozuklukları Veritabanı son verilerine göre dünyadaki tüm nadir kanama bozukluğu olan hastaların (yaklaşık 11.500 hasta) %10 unu FX eksikliği olan hastalar oluşturmaktadır. Laboratuvar Tanısı Eksikliğin sınıflaması hem immünolojik hem de fonksiyonel çalışmaların sonuçlarına göre yapılır: FX:C ve FX:Ag da paralel düşme protein eksikliği veya protein salınım bozukluğu sonucu gelişen Tip I eksikliğe işaret ederken, düşük FX:C ve yüksek veya normal FX:Ag fonksiyon göstermeyen FX un normal veya sınırda azalmış salımı sonucu gelişen Tip II eksikliği düşündürür. Klinik FX eksikliğinde kanamaya yatkınlık değişkendir. Nadir kanama bozukluğu olan hastalar arasında kliniği en kötü seyredenler, ağır FX eksikliği olanlardır. FX aktivitesi %1 in altında olan ağır hastalar çoğu kez umblikal kanama ya da santral sinir sistemi kanaması ile hayatın erken dönemlerinde tanı almakla birlikte, kanamaya yatkınlık her yaşta ortaya çıkabilir. Hafif, orta ya da ağır FX eksikliğinde en sık semptom burun kanamasıdır. Ağır FX eksikliğinde hemartroz, hematom, gastrointestinal kanama, umblikal kanama, hematüri ve santral sinir sistemi kanamaları da görülür. Menoraji her üç grupta da sıktır. Hafif FX eksikliğinde kanama sadece cerrahi girişim ve travmalardan sonra görülebilir. Bazı hastalar rutin tarama ya da aile taraması sırasında tesadüfen tanı alabilirler. Koruyucu yerine koyma tedavisi uygulanmayan heterozigot hastaların 1/3 ünde diş çekimi, cerrahi veya doğum sonrasında TDP ile tedavi gerektiren kanamalar görülebilir. Vücudunun farklı yerlerinde aktif kanama bulguları olan, daha önceden herhangi bir kanama yatkınlığı öyküsü olmayan, PZ ve aptz testleri uzamış ve karışım testlerinde tam düzelme olmayan hastalarda inhibitör varlığına bağlı kazanılmış FX eksikliğinden şüphelenmek gerekir. Üst solunum yolu enfeksiyonları, yanıklar ve lepra hastalığı sonrası inhibitör gelişimi bildirilmiştir(29). 21

Bilinen tetikleyici bir faktör olmadan da gelişen FX inhibitörleri tanımlanmıştır. Faktör X un amiloid materyaline absorbsiyonu amiloidozda FX eksikliği gelişmesine neden olabilir. Amiloidoza sekonder kazanılmış FX eksikliğinde terapötik FX infüzyonları genellikle etkisiz kalmaktadır. Klinik Bulgu ve Semptomlar Epistaksis Hemartrozis Gastrointestinal kanama Umblikal kanama Uzun süreli menoraji Hematuri İntrakraniyal kanama Postpartum hemoraji Kanama Testi Bulguları Normal kanama zamanı Normal protrombin zamanı Uzamış protrombin zamanı Uzamış aktive parsiyel tromboplastin zamanı Tedavi ve Diş Hekimi Yaklaşımı FX eksikliği olan hastaların tedavisinde kullanılabilecek tek başına FX içeren plazma kaynaklı veya rekombinant özgül bir ürün bulunmamaktadır. Doğumsal FX eksikliği olan hastaların kanama tedavisinde 15-20 ml/kg taze dondurulmuş plazma veya virüs etkinsizleştirilmiş plazma kullanılmaktadır. FX in biyolojik yarılanma ömrü yaklaşık olarak 40 saattir. Hafif kanamalarda 15-20 ml/kg ı takiben her 12 saatte bir 6ml/kg taze dondurulmuş plazma uygulaması hemostazı sağlayabilir. FX düzeyinin 20-30 U/dl düzeyine gelmesi genellikle kanamanın kontrol altına alınmasını sağlar. Taze dondurulmuş plazma özellikle kalp hastalığı olan çocuk ve yaşlılarda hacim yükü gibi bazı komplikasyonlara neden olabileceğinden dikkatli olunmalıdır. 22

Bir diğer tedavi seçeneği ise FX içeren protrombin kompleks konsantreleridir. Ancak yüksek FII, FVII ve FIX içerikleri ve preparatlardaki FX düzeylerinin farklılık göstermesi nedeniyle özellikle aktive protrombin kompleks konsantrelerinin kullanımında tromboemboli riski vardır. Özellikle ağır klinik semptomları nedeniyle sık infüzyon alan ya da düzenli olarak koruyucu tedavi uygulanan hastalarda bu risk anlamlı olarak artmaktadır. Bu sorunun üstesinden gelmek amacıyla iyi tanımlanmış miktarlarda FX ve FIX içeren yeni konsantreler geliştirilmektedir. Elektif bir cerrahi girişim öncesinde eğer protrombin kompleks konsantresi uygulanması planlanıyorsa birkaç farklı preparat temin edilerek FX içeriklerinin incelenmesi gerekir. Ağır FX eksikliği olan bir hastanın kanama tedavisinde kullanılacak protrombin kompleks konsantresi dozu günde bir kez 20-30 IU/kg dır. Kanamanın tipi ve rezidüel FX aktivitesine göre bu doz değişebilir. Cerrahi girişim öncesinde 15-20 IU/kg yükleme dozu, cerrahi sonrasında da 10-15 IU/kg izleyen dozlar şeklinde önerilmektedir. Günlük doz genellikle yeterlidir, ancak küçük cerrahi girişimlerde günaşırı tedavi de yeterli olabilir. Uzamış tedavi sürelerinde tromboz riski açısından FIX ve D-dimer düzeyleri izlenmelidir. 23

Tablo 2 Taze dondurulmuş plazma ve protrombin kompleks konsantresinin özelliklerinin karşılaştırılması(26). Özellikler TAZE DONDURULMUŞ PLAZMA PROTROMBİN KOMPLEKS KONSANTRESİ İçerik Bütün koagülasyon II,VII,IX,X pıhtılaşma faktörlerini ve proteinleri faktörleri ve C ve S protein içerir. inhibitörlerinin karışımıdır.(az miktarda heparin de içerebilir. Kullanımları Faktör Konjenital faktör II,IX II,V,VII,IX,X ve XI ve X eksiklikleri ve inhibitörlü eksiklikleri hemofili A Antitrombin III eksikliği Kullanılabilirlik Hazır Hali hazırda bulunmaz. (preoperatif planlama gereklidir.) Maliyet Ucuz Pahalı Hacim Replasman tedavisi Replasman tedavisi için için büyük hacimliye küçük hacimliye ihtiyaç vardır. ihtiyaç duyulur. Yan Etkiler Aşırı hacim Düşük hacim yükselmesi yüklemesi riski riski Viral kontaminasyon ve Tromboembolik bölüm Dissemine intravasküler enfeksiyon Anaflaktik reaksiyon koagülopati Pıhtılaşma faktörü ya da inhibitör antikorların üretimi Bulaşıcı hastalıkların bulaşması 24

Koruyucu tedavi Nadir faktör eksiklikleri içinde en sık görülenlerden biri olması ve bazen hemofili A kadar ağır bir klinikle seyretmesi nedeniyle kanama bulgusu olan ağır FX eksikliği olan hastalar ile santral sinir sistemi, gastrointestinal sistem kanaması, hemartroz gibi ağır kanama atakları geçiren hastalarda koruyucu tedavi önerilmektedir. Yapılacak olan dental tedaviler öncesi hematolog ile konsültasyon yapılmalıdır. Mümkün olduğunca kanamalı cerrahi işlemler uygulamadan önce konservatif tedavi yaklaşımı denenmelidir ve en önemlisi hastaya oral hijyenin önemi kavratılıp ağız bakımını en iyi şekilde yapması teşvik edilmelidir. G.FAKTÖR XI EKSİKLİĞİ Tanım Faktör XI ilk olarak 1953 yılında Rosenthal tarafından tanımlanmış farklı kanama bulguları ile kendini gösteren nadir bir kanama bozukluğudur. Hemofili C veya Rosenthal hastalığı olarak da adlandırılır. Sıklığı FXI eksikliğinin sıklığı milyonda bir saptanmasına karşın, Askenazi Yahudilerinde heterozigot rastlanma olasılığı %9, homozigot saptanma sıklığı ise %0.22 olarak bulunmuştur. Laboratuvar tanısı Yaralanmalar veya cerrahi girişimlerden sonra uzamış kanama nedeniyle yapılan araştırmadaya darastlantısal olarak aptz değeri uzun bulunduğunda FXI eksikliğinden şüphe edilebilir. Yoğun menstrüel kanamada bu faktör eksikliğinin bir bulgusu olabilir. FXI eksikliği olan hastalarda (FXI düzeyi <15Ü/dl) aptz değeri normalden en az 2 standart sapma daha uzun bulunur. Heterozigot olguların aptz değerleri normal olabileceği gibi hafif uzunda saptanabilir. Bu durum aptz testinde 25

kullanılan maddelere bağlıdır. Bu nedenle şüpheli heterozigotların kesin tanısı ancak genotip incelemesi ile konulabilir. Özellikle Askenazi Yahudilerinde sık olduğu için bu grup hastalarda cerrahi öncesi aptz ile birlikte FXI düzeyinin de istenmesi uygun olur. Karışım testi faktör eksikliği lehine sonuçlanan her uzun aptz değerinde mutlaka FXI düzeyi de incelenmelidir. Tedavi FXI eksikliğinde spontan kanamalar nadirdir ancak kanama olursa çoğunlukla hafif-orta şiddette gelişir ve çoğunlukla tedaviye gerek kalmadan durur. Erişkinlerde kanama genellikle anti trombosit ilaç kullanımı sonrasında gelişir ve ilaç kesildiğinde kendiliğinden düzelir. Bu faktör eksikliğinde doğumlarda problem yaşanmadığı için doğum öncesinde profilaktik faktör verilmesi önerilmez, ancak kanama gelişirse kullanılabilir. Antifibrinolitik ilaçlar hem menoraji hem de doğum sonrasındaki kanamalarda kullanılabilir. Cerrahi yada travma sonrasında beklenilenden daha fazla kanama ancak yeterli tedavi verilmediğinde gelişebilir. Günümüzde FXI eksikliği tedavisinin temelini FXI i yerine konması ve anti fibrinolitik ilaç desteği oluşturur. FXI eksikliğinde kanama en sık fibrinolitik aktivitenin fazla olan bölgelerde olduğu için, bu grup hastalar antifibrinolitik tedaviden çok yarar görür. Traneksamik asit bu nedenle en sık kullanılan ajandır. Oral kullanım kolaylığı yanında %5 lik solüsyonla gargara yapılabilir ve İV de verilebilir. Faktör XI eksikliği olan hastalarda diş çekim işleminde traneksamik asit tek başına ve/veya topikal fibrin yapıştırıcılarla birlikte başarılı şekilde kullanılır. Cerrahi yapılacak hastalarda PZ ve trombosit sayısının normal olduğu bilinmelidir. Kullanılıyorsa antitrombosit ilaç cerrahi girişimden 1 hafta önce kesilmelidir. Mutlaka inhibitör bakılmalı ve bulunmadığında nemin olunmalıdır. Önceki kanama ve girişim öyküsü iyi bilinmeli tedavi yaklaşımı ona göre ayarlanmalıdır. Faktör XI yerine koyma tedavisinde TDP veya FXI konsantresi kullanılabilir. Çözücü-deterjanla virüs etkisizleştirilmiş TDP tercih edilmelidir. TDP kullanımında alerjik reaksiyon ve hacim yüklenmesi riski dikkate alınmalıdır; ağır eksiklik durumlarında TDP plazma faktör 26

seviyesinde yeterli düzelmede sağlayamayabilir. FXI konsantresi infüzyonu sonrasında %90 toparlanma elde edilir; plazma kaynaklı FXI in yarılanma ömrü 46-52 saat olarak ölçülmüştür. İngiltere (BPL) ve Fransa da (LFB) faktör XI konsantresi piyasada bulunmaktadır. Bu faktörlerin kullanımı sonucunda tromboz gelişen olgular bildirilmiştir. Tedavi ile ilişkili tromboz riski %10 dur. Tromboz genellikle yaşlı ve kalp damar hastalığı olan kişilerde saptanmıştır. Bu nedenle FXI konsantrelerinin içeriğinde bazı değişiklikler yapılmış ve kullanılabilecek dozun üst sınırı, tedavi öncesi tromboemboli açısından riskli hastaların belirlenmesine yönelik bir kılavuz hazırlanmıştır. Özellikle kanserli hastalar ile gebeler tromboz açısından yüksek risklidir bu hastalarda faktör kullanımı sırasında çok dikkatli olunmalıdır. Söz konusu kılavuz önerilerini uygulamaya geçmesi sonrasındaki 5 yıllık verileri inceleyen bir yazıda FXI kullanımına bağlı tromboz gelişmediği gösterilmiştir. Orta dereceli faktör XI eksikliği olan hastalara yaklaşım merkezler arasında çok değişmektedir. Faktör düzeyi 50Ü/dl civarında olan hastalarda ameliyat sonrası kimi zaman kanama gözlenmesi nedeniyle bazı merkezler bu düzeylerdeki eksikliklerde de faktör desteği yapılmasını önermektedir. Öte yandan faktör düzeyi 30Ü/dl olup faktör desteksiz cerrahi girişim sonrası kanama izlenmeyen olgular da bildirilmiştir. Bu durum faktör düzeyinden çok hastanın kanama kliniği ve öyküsünün dikkate alınması gerektiğini göstermektedir. Kısmi faktör XI eksikliği varlığında cerrahi girişim için genellikle iyi alınmış bir kanama öyküsü temelinde lokal etkili ilaçlarla birlikte 5 gün kadar plazma faktör düzeyini 45Ü/dl düzeyinde tutacak şekilde FXI uygulaması ve antifibrinolitik tedavi yeterli olmaktadır. Faktör XI eksikliğinin tedavisinde rfviia kullanımı 1990 senesinde orşiektomi sırasında kanama saptanan bir ağır FXI eksikliği ve inhibitörlü hastanın kanamasının rfviia ile tedavisinden sonra birçok inhibitörlü veya inhibitörsüz FXI eksikliği olan hastada rfvii akullanılmıştır. Bu amaçla bir protokol geliştirilmiştir (Tablo3). Ancak bazı hastalarda uygulama sonucu tromboz gelişimi gözlendiği için özellikle kanamalı hastalarda rfviia ve traneksamik asitin birlikte kullanımı esnasında çok dikkatli olunmalıdır. 27

Tablo 3 FXI eksikliğinde rfviia kullanımı İşlem Gün rfviia dozu Doz aralığı Doz sayısı Minör-dental 1 90μg/kg 4 saatte bir 2 Majör 1 90μg/kg 2 saatte bir 13 2 90μg/kg 4 saatte bir 6 Not: rfviia beraberinde cerrahi işlem sonrasında 7 gün devam edecek şekilde traneksamik asit 15mg/kg 6 saatte bir verilmelidir. H.FAKTÖR XII EKSİKLİĞİ Tanım FXII eksikliği pıhtılaşma testlerinde bozukluk yaratmasına karşın klinik olarak kanamaya yol açmayan nadir bir hastalıktır. Sıklık İlk defa 1955 yılında John Hageman isimli bir hastada gösterilmiş olması nedeniyle Hagemen faktör adıyla da anılan Faktör XII nin eksikliği nadir bir durumdur. FXII eksikliği genellikle klinik belirti vermeyen bir durum olması itibarı ile gerçek sıklığı hakkında yeterli veri bulunmamaktadır. Sıklığının milyonda bir düzeyinde olduğu tahmin edilmektedir. Laboratuar tanı Kanama öyküsü olamayan bir kişide saptanan izole Aptz uzunluğunun en sık nedenidir. Faktör XII eksikliği pıhtılaşma testlerinde (aptz) uzamaya yol açsa da klinikte kanama ile seyretmez. Tanı genellikle cerrahi işlem öncesi yapılan taramalar esnasında uzun bulunan aptz nin araştırılması ile rastlantısal olarak konur. 28