Journal of Neurological Sciences [Turkish] 24:(4)# 13;349-353, 2007 http://www.jns.dergisi.org/text.php3?id=187 Olgu Sunumu Özet Menopoz Döneminde Başlayan Epilepsi: 5 Olgunun Sunumu Yüksel KAPLAN Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji, Tokat, Turkey Epilepsi sıklığı kadınlarla erkekler arasında eşit dağılım gösterir. Fakat erkeklerden farklı olarak menarş, gebelik, menopoz, hormon replasman tedavisi (HRT) ve oral kontraseptif kullanımı gibi durumlar kadınlarda epilepsinin seyrini etkileyebilmektedir. Literatürdeki az sayıdaki çalışmada daha önce herhangi bir epilepsi öyküsü olmayan kadınlarda da epilepsinin ilk olarak menopoz döneminde başlangıç gösterebildiği bildirilmektedir. Bu sunumda, epileptik nöbetlerin ilk olarak postmenopozal dönemde ortaya çıktığı 5 olgu tartışılacaktır. Anahtar Kelimeler: Epilepsi, menopoz, östrojen Abstract Onset of Epilepsy In Menopause: Presentation of 5 Cases The distribution of epilepsy frequency is equal among women and men. However, menarche, pregnancy, menopause, hormone replacement therapy and use of oral contraceptives may affect the course of epilepsy in women. Few studies in literature have reported that the onset of epilepsy may first occur in menopause in women who have no previous history of epilepsy. In this presentation, we will discuss 5 cases who experienced their first seizures in posmenopausal period. Keywords: Epilepsy, menopause, estrogen GİRİŞ Epileptik nöbetler, beyindeki nöronların genellikle sınırlı süreli, aşırı veya hipersenkron aktivitesinin klinik gösterisi veya gösterileridir. Epilepsi terimi ise tekrarlayıcı epileptik nöbetlerle ayırt edilen kronik bir nörolojik durumu anlatır (2). Uygun şartlar oluştuğunda tamamen normal bir beyinde epileptik nöbet deşarjı ortaya çıkabilmektedir (9). Epilepsi sıklığı kadınlarla erkekler arasında eşit dağılım gösterir (8). Fakat erkeklerden farklı olarak menarş, gebelik, menopoz, hormon replasman tedavisi (HRT) ve oral kontraseptif kullanımı gibi durumlar kadınlarda epilepsinin seyrini etkileyebilmektedir (5). Epilepsiyle hormonal faktörler arasındaki ilişki oldukça komplekstir. Hem insan hemde hayvan modellerinde yapılan çalışmalar östrojenin santral sinir sisteminde (SSS) uyarılabilirliği artırarak nöbet eşiğini düşüren epileptojenik özellikleri olduğunu buna karşılık progesteronun tam zıt etkilere sahip, nöbet eşiğini yükselten özellikte olduğunu göstermektedir (4,5,6). Östrojen, epilepsi patofizyolojisinde rol oynayan SSS'de önemli bir eksitatör nörotransmitter olan glutamatın nörotransmisyonu artırarak ve önemli inhibitör etkileri olan GABA'nın nörotransmisyonunu baskılıyarak epileptojenik özellikler göstermekte iken progesteron SSS'de östrojene tam zıt etkiler göstermektedir (4,5). Bu nedenle 349
menopoz döneminde görülen östrojen düzeyindeki belirgin azalmanın teorik olarak epileptik hastalarda nöbet sıklığını azaltması beklenir. Buna karşılık, menopoz döneminin epilepsisi olan kadınlarda nöbetlerin sıklığı ve şiddeti üzerindeki etkisini gözden geçiren çalışmalar bu etkinin değişken olabileceğini göstermektedir. Bazı çalışmalar menopoz döneminde epilepsisi olan kadınlarda nöbetlerin düzelebileceğini, bazısı kötüleşebileceğini, bazısı da nöbetlerde herhangi bir değişiklik olmadığını bildirmektedir (1,3,4,7,10,11). Bu yayınlar içindeki az sayıdaki çalışmada daha önce herhangi bir epilepsi öyküsü olmayan kadınlarda da epilepsinin ilk olarak menopoz döneminde başlangıç gösterebildiği bildirilmektedir (1,7). Bu sunumda epileptik nöbetlerin ilk olarak postmenopozal dönemde ortaya çıktığı 5 olgu tartışılacaktır. OLGU SUNUMU 2002-2006 tarihleri arasında nöroloji polikliniğimizde klinik öykü, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemeleri, elektroensefalogram (EEG) ve laboratuar incelemeleri sonunda kriptojenik epilepsi tanısı alan bunun yanısıra epileptik nöbetlerin ileri yaşta başlamış olması nedeniyle menopoz döneminin tetikleyici olabileceği düşünülen 5 kadın hasta izlenmektedir. Bu olguların tümünde yapılan tetkiklerde epileptik nöbetlere yol açabilecek herhangi bir metabolik bozukluk veya santral sinir sistemi hastalığını düşündürecek bulgu saptanmamıştır. Hastaların başvuru sırasındaki yaşları 49 ile 54 arasındaydı. Menopoz süreci 4 olguda doğal olarak, 1 olguda ise cerrahi sonrası meydana gelmişti. Olguda cerrahi girişim myom nedeniyle uygulanmış ve hasta cerrahi sonrası önerilen HRT'ni 6 ay süreyle kullanıp kesmişti. Diğer olgular HRT kullanmamıştı. Epileptik nöbetler, 4'ünde (3 doğal ve 1 cerrahi menopoz olgusunda) postmenopozal dönemin 1.yılında, 1'inde ise 2. yılın sonunda ortaya çıkmıştı. Olguların özgeçmişlerinde özellik yoktu. Soygeçmiş sorgulamasında ailede epilepsi öyküsü alınmıyordu. Doğal menopozda olan olguların klinik bulgu ve hormon düzeyleri menopoz dönemiyle uyumluydu ve olguların jinekolojik değerlendirmelerinde herhangi ek bir patoloji yoktu. Uluslararası epilepsi ve epileptik sendromların sınıflandırmasına (ILAE- 1989) göre hastaların tümünde epileptik nöbetler jeneralize tonik klonik tip olarak sınıflandı. Olguların hiçbirinde diğer jeneralize nöbetler, fokal bulgu veya aura eşlik etmiyordu. İnteriktal dönemde çekilen EEG bulguları normal sınırlardaydı. Tüm olgulara 2 ve daha fazla sayıda nöbet nedeniyle antiepileptik tedavi olarak valproik asit (1000 ile 2500 mg/gün arası değişen dozlarda) başlandı. Olguların klinik özellikleri Tablo 1'de özetlenmiştir. Tablo 1: Olguların klinik özellikleri Yaş Menopoz yaşı Menopoz tipi HRT Olgu 1 49 48 cerrahi 6 ay süreyle Olgu 2 51 50 doğal - Olgu 3 51 49 doğal - Olgu 4 52 51 doğal - Olgu 5 54 53 doğal - 350
TARTIŞMA Epileptik nöbetlere yol açabilecek herhangi metabolik veya SSS'ine ait bir bozukluğun eşlik etmemesi, epilepsi için ailesel bir risk taşımıyor olmaları ayrıca olguların tümünde nöbetlerin ilk olarak postmenopozal dönemde başlamış olması nedeniyle bu olgularda epilepsinin menopozla ilişkili olabileceği düşünüldü. Literatürde epilepsi ile menstruel siklus, gebelik, oral kontraseptif kullanımı gibi kadınlarda nöbetler üzerine etkisi olan diğer durumlarla ilgili çok sayıda çalışma varken menopoz ve bu dönemle ilişkili olarak HRT kullanımının epilepsiyle ilişkisine dikkat çeken çalışmalar oldukça az sayıdadır. Epilepsisi olan kadınlarda menopoz döneminin etkilerini değerlendiren yeni tarihli klinik çalışmalardan biri olan Abbasi ve ark. yaptığı çalışmada epilepsi tanısıyla izlenen ve menopoz döneminde olan 61 kadın (46 postmenopoz, 15 perimenopoz) benzer yaş grubunda 46 premenopozal epilepsisi olan kadınla karşılaştırılmıştır (1). Hasta grubu hem cerrahi olarak indüklenen hemde fizyolojik olarak menopozda olan ve tüm nöbet tiplerini içeren kadınlardan oluşturulmuştur. Menopozal kadınlar (peri ve postmenopozal), premenopozal kadınlarla nöbet sıklığı ve şiddeti yönünden ayrıca nöbet tipleri, tedavi profilleri ve demografik değişkenler yönünden karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı bir fark olmadığı saptanmıştır. Menopoz öncesi nöbetleri olan kadınların %41'inde nöbetlerde kötüleşme, %27'sinde düzelme, %33'ünde nöbetlerde herhangi bir değişiklik olmadığı bulunmuştur. Menopoz dönemindeki kadınların 49'unda (%80) menopoz öncesi dönemde epilepsi öyküsü varken bu çalışmanın ilginç bir bulgusu olarak, 12'sinde (%20) nöbetlerin ilk olarak menopoz döneminde başladığı saptanmıştır. 12 hastanın 4'ünde (%33) epilepsi nedeni olabilecek bir etyolojik faktör (örn infarkt, tümör) bulunmuştur. Sekiz hastada ise epileptik nöbetlere yol açabilecek herhangi bir faktör saptanmamıştır. Bu olgularda, epileptik nöbetler menopoz döneminin başlangıcında veya postmenopozal dönemin ilk 2 yılı içinde başlamıştı. Araştırıcılar, bu bulgunun perimenopoz veya erken postmenopozal dönemdeki hormonal değişikliklere bağlı olduğunu, gebelerde gestasyonel epilepsi olarak tanımlanan duruma benzer şeklide bu kadınlarda bir çeşit menopozal epilepsi' kavramından bahsedilebileceğini ileri sürmektedir (1). Epilepsi merkezine kayıtlı, 45 yaş ve üstü 40 epilepsisi olan kadının değerlendirildiği diğer bir çalışmada, Abbasi ve ark çalışmasındaki bulguya benzer şekilde 14 (%35) kadında nöbetlerin menopozla birlikte başlangıç gösterdiği saptanmıştır. Diğer çalışmadan farklı olarak bu 14 olgunun 12'sinin cerrahi olarak indüklenen menopoz olguları olduğu ve cerrahi menopozun nöbetleri tetikleyen bir risk faktörü olabileceği ileri sürülmektedir (7). Bizim izlediğimiz az sayıdaki olgunun 4'ünde epilepsi postmenopozal dönemin ilk yılında, 1 olguda ise 2. yılında başlamıştı. Sadece 1 olgumuz cerrahi menopozdu. Perimenopozal dönem sırasında östrojen düzeyleri tedricen azalmaya başlar. Ayrıca luteal fazda siklik salınan progesteron düzeyinde de azalmalar başlar (5). Sonuç olarak bu dönemde östrojen/progesteron oranı genellikle artar. Teorik olarak östrojen/progesteron orandaki bu artışın perimenopoz döneminde nöbet sıklığında artışa, menopozda ise ölçülemeyecek düzeye gelen östrojen azalmasının ise nöbet sıklığında azalmayla sonuçlanması beklenir (9). Buna rağmen bazı kadınlarda epileptik nöbetleri ilk olarak menopoz döneminde başlatan gerçek patofizyolojik mekanizmanın ne olduğu literatürde de net olarak tanımlanamamıştır (1). Sıcak basmalarına bağlı veya bağımsız olarak menopoz dönemi kadınlarında uyku düzensizliklerine, uykuya dalmada zorluklara neden olmaktadır (12). Bu faktörlerin menopoz döneminde epilepsi 351
olan kadınlarda nöbetleri tetikleyici olabileceği belirtilmektedir. Fakat menopoz döneminde ilk olarak ortaya çıkan epileptik nöbetlerde bu semptomların olası tetikleyici rolünü veya bu semptomların menopoz dönemindeki kadınlarda epileptik nöbetleri hangi mekanizma ile başlatabileceklerine dair yapılmış bir çalışma da bulunmamaktadır. Menopoz başlangıcı ve sonlanması değişkenlikler içeren üstelik her kadını farklı etkileyen kompleks bir süreçtir. Postmenopozal dönemde, overler tarafından üretilen östrojen miktarı önemsiz olmasına rağmen bütün kadınlar yaşamları boyunca dolaşımda ölçülebilir düzeyde estradiol ve estron düzeylerine sahip olmaya devam ederler (5,13). Ovaryan fonksiyon kaybı sonucunda mutlak bir östrojen yetmezliği ortaya çıkmaması, ovaryan ve adrenal androjenlerin kas ve yağ dokusu gibi periferik dokularda östrojene aromatize edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu durum bireysel farklılıklar yaratarak menopoz döneminde bazı kadınların diğerlerine nazaran östrojen yetmezliğinden daha az etkilenmesine yol açmaktadır (13). Uygun şartlar oluştuğunda tamamen normal bir beyinde epileptik nöbet deşarjı ortaya çıkabildiği göz önüne alındığında epileptik nöbetleri ilk olarak menopoz döneminde başlayan kadınlarda bu durumun temelde her kadında santral sinir sisteminin bu hormonal değişimlere cevabındaki bireysel farklılığından kaynaklandığı düşünülebilir. Tıpkı puberte dönemi veya gebelikle birlikte görülen hormonal değişimlerin her kadında değilde bazı kadınlarda epilepsinin ortaya çıkmasına neden olduğu gibi menopoz dönemi de bireysel yatkınlığı olan kişilerde (genetik yatkınlık veya epilepsi patofizyolojisinde östrojenin halen bilinmeyen etkileri sonucu) epilepsinin başlamasında rol oynuyor olabilir. Olguların kliniğimizdeki takip süreleri 6 ay ile 5 yıl arasında değişmektedir. Literatürde ilk olarak menopoz döneminde ortaya çıkan epilepside hangi antiepileptik ilacın daha etkin olduğu ayrıca bu hastalarda antiepileptik ilaçlarla epileptik nöbetlerin ne oranda kontrol edilebildiğine dair net bilgi bulunmamaktadır. Biz tüm olgularımızda antiepileptik ilaç olarak valproik asit (1000-2500 mg/gün) kullanmayı tercih ettik. İki olguda (olgu 2 ve 5) ortalama 3,5 yıl süreyle kullanılan valproik asit tedavisiyle tam remisyon sağlandığı için tedavilerin kesilmesi önerildi. Hastalarda herhangi bir nöbet tekrarı gözlenmedi. Bir olguda (olgu 1) başlangıçta tedaviye uyumsuzluk ve ilacın düzensiz kullanılmasına bağlı nöbetlerin tekrarladığı fakat düzenli ilaç kullanımıyla birlikte bir yıldan beri nöbetsiz olduğu gözlenmiştir. İki olguda (olgu 3 ve 4) tedavi süresi 1 yılın altında ve olgular nöbetsiz durumdadır. Menopoz döneminin, hem literatürde hem de nöroloji pratiğinde epileptik nöbetleri başlatabilen görece az bilinen bir risk faktörü olması nedeniyle menopoz döneminin tetikleyici olabileceğini düşündüğümüz az sayıdaki epilepsisi olan kadın olgularımızı sunduk. İletişim: Yüksel Kaplan E-mail:yukselkablan@yahoo.com Gönderilme tarihi: 17 Şubat 2007 Revizyon Tarihi: 28 Mart 2007 Kabul Tarihi: 09 Nisan 2007 The Online Journal of Neurological Sciences (Turkish) 1984-2007 This e-journal is run by Ege University Faculty of Medicine, Dept. of Neurological Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part of the Ege Neurological Surgery World Wide Web service. Comments and feedback: E-mail: editor@jns.dergisi.org URL: http://www.jns.dergisi.org Journal of Neurological Sciences (Turkish) Abbr: J. Neurol. Sci.[Turk] ISSNe 1302-1664 352
KAYNAKLAR 1. Abbasi F, Krumholz A, Kittner SJ, Langenberg P. Effects of menopause on seizures in women with epilepsy. Epilepsia 1999; 40: 205-10. 2. Bolluk B, Yiğit A. Epileptolojide sınıflamalar, Türkiye Klinikleri, Nöroloji 2004; 2:102-106. 3. Harden CL, Pulver MC, Ravdin L, Jacobs AR. The effect of menopause and perimenopause on the course of epilepsy. Epilepsia 1999; 40: 1402-7. 4. Henderson VW. The neurology of menopause. Neurologist 2006; 12: 149-59. 5. Jette N, Morrell MJ. Sex-steroid hormones in women with epilepsy. Am J Electroneurodiagnostic Technol 2005; 45: 36-48. 6. Lambert MV. Seizures, hormones and sexuality. Seizure 2001; 10: 319-40. 7. McAuley JW, Koshy SJ, Moore JL, Peebles CT, Reeves AL. Characterization and Health risk Assessment of Postmenopausal Women with Epilepsy. Epilepsy Behav 2000; 1: 353-355. 8. Morrell MJ. Epilepsy in women: the science of why it is special. Neurology 1999; 53: 42-48. 9. Öztekin-Subutay N. Epilepsi fizyopatolojisi. Türkiye Klinikleri, Nöroloji 2004; 2: 97-101. 10. Rosciszewka D. Menopause in women and its effects on epilepsy. Neurol Neurochir Polska 1987; 12: 315-319. 11. Rosciszewka D. Epilepsy and menstruation. In: Hopkins A, editor. Epilepsy. London; Chapman and Hall. 1987: 373-381. 12. Shaver JL, Zenk SN. Sleep disturbance in menopause. J Womens Healt Gend Based Med 2000; 9: 109-118. 13. Wiliam WH, Lawrence SA, Randolf JF. Menopoz. In: Berek JS, editor. Novak's Gynecology, Turkish translation, 13th edition. Istanbul; Nobel book company, 2004, 29; 1109-1139. 353