BÖLÜM 20 Yaygın İlaç Dirençli Tüberküloz (YİD-TB) (XDR-TB) Giriş ve Tanım Tüberküloz (TB), öncelikli olarak gelişmekte olan ülkeler, sonra da tüm dünya için halk sağlığı problemi olmaya devam etmektedir. TB tedavisinde yapılan yanlışlıklar ve eksiklikler sonucu bugün ilaç direnci sorunuyla uğraşılmaktadır. Kontrolsüz tedavi programları ile yetersiz sayıda ilaç, yetersiz süre ve hasta uyumsuzluğu bu sonucu doğurmuştur (1,2). Çok ilaca dirençli TB (ÇİD- TB), en azından izoniyaside (H) ve rifampisine (R) direnç olarak tanımlanır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 2008 ilaç direnci raporuna göre, ÇİD- TB li yaklaşık 489,139 olgu bulunduğu hesaplanmıştır (3). Bu rakam 2006 yılı tahmini 14,4 milyon olan TB olgularının %4,8 ini oluşturmaktadır (3,4). ÇİD-TB tedavisi hem daha pahalı, hem daha fazla sayıda, hem daha uzun süren, hem de daha fazla yan etkisi olan bir tedavidir. Bu tedavideki yetersizlik sonucu kullanılan ikinci sıra ilaçlara da direnç gelişmekte ve tedavisi mümkün olmayan TB olguları ortaya çıkmaktadır (5). YİD-TB ilk kez 1990 lı yılların başında fark edilmeye başlanmıştır. Tüm dünyada ortaya çıkmaya başlayan YİD-TB olguları, Kasım 2005 de Holtz ve Shah adlı yazarlar tarafından bildirilmiştir (6,7). Ardından Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) ve DSÖ tarafından Mart 2006 da, 2000-2004 yıllarına ait YİD-TB raporu yayınlanmıştır. Bu raporda YİD-TB tanımı, H ve R direnci ile birlikte, ikinci sıra ilaçlardan (aminoglikozidler, polipeptidler, fluorokinolonlar, tioamidler, sikloserin ve paraaminosalisilik asit) en az 3 üne direnç olması şeklinde yapılmıştır. Ancak ilaç duyarlılık testlerini gerçekleştirmekteki güçlükler nedeniy- 199
200 le DSÖ YİD-TB çalışma grubu, 10-11 Ekim 2006 tarihinde İsviçre de toplanarak tanımı gözden geçirmiş ve şu şekle dönüştürmüştür: YİD-TB, H ve R direnci ile birlikte (ÇİD-TB), fluorokinolonlardan biri (ofloksasin, siprofloksasin, levofloksasin) ve enjektabl olan ikinci sıra ilaçlardan (amikasin, kanamisin, kapreomisin) en az birine direncin olmasıdır (2,8-10) (Tablo 1). Tüberkülozda kullanılan ilaçların sınıflaması Tablo 2 de görülmektedir. Epidemiyoloji DSÖ 2008 ilaç direnci raporuna göre, bildirilen 4012 ÇİD-TB olgusunun %7 si yani 301 olgu YİD-TB olarak ayrılmıştır (3). CDC 2007 YİD-TB raporunda, 1993-2006 yılları arasında toplam 49 olgu saptandığı bildirilmiştir. Bunlardan 32 si 1993-1999 arasında, 17 si de 2000-2006 arasında kaydedilmiştir. Bu 49 hasta, ÇİD-TB olguların %3 ünü oluşturmaktadır. New York şehrinden 19, California dan 11 olgu bildirilmiştir. Toplam 49 olgunun 29 unda (%59) HİV ölçümü yapılmış ve bunların 16 sı (%55) HİV pozitif bulunmuştur. YİD-TB olgularında mortalite HİV infeksiyonu ile birliktedir. Toplam 49 olgunun sonucu bilinen 41 inden 12 si ölmüştür. Ölen olguların 10 u HİV pozitiftir (11). CDC nin 2007 yılında yayınladığı verilere göre prevalans Tablo 3 te görülmektedir (1). Migliori ve arkadaşları Estonya, Almanya, İtalya ve Rusya dan toplam 4583 kültür pozitif TB olgusunu inceledikleri çalışmalarında, 361 olguda (%7,9) ÇİD-TB saptamışlar ve bunların 64 ünün (%1,4) de YİD-TB olduğunu bildirmişlerdir (12). 2006 yılında Masjedi ve arkadaşları, İran da, 113 TB linin 12 sinin ÇİD-TB (%10,9) olduğunu bulmuşlardır (13). Hindistan dan Mondal ve arkadaşları, 2007 yılında %7,4 oranında YİD-TB bildirmişlerdir. Ancak daha sonra Singh ve arkadaşları, 54 HİV-TB olgusunu araştırmışlar ve 12 (%22,2) ÇİD-TB olgusu saptamışlardır. Bu gruptan 4 hasta (%33) da YİD-TB olgusudur (14). Tablo 1: Direnç tanımları Dirençli TB H ya da R den birine direnç (H ve R dışındaki birinci sıra ilaçlara da direnç olabilir) ÇİD En az H ve R direnci YİD-TB ilk tanımlama CDC ve DSÖ son tanımlaması H ve R direnci ile birlikte (ÇİD-TB), ikinci sıra ilaçlardan (aminoglikozidler, polipeptidler, fluorokinolonlar, tioamidler, sikloserin ve paraaminosalisilik asit) en az 3 üne direnç H ve R direnci ile birlikte (ÇİD-TB), fluorokinolonlardan biri (ofloksasin, siprofloksasin, levofloksasin) ve enjektabl olan ikinci sıra ilaçlardan (amikasin, kanamisin, kapreomisin) en az birine direnç
BÖLÜM 20 Yaygın İlaç Dirençli Tüberküloz (YİD-TB) (XDR-TB) 201 Tablo 2: Tüberküloz ilaçları Grup Birinci sıra (majör) oral antitüberküloz ilaçlar Birinci sıra enjektabl antitüberküloz ilaçlar İkinci sıra (minör) oral antitüberküloz ilaçlar İkinci sıra enjektabl antitüberküloz ilaçlar Fluorokinolonlar Etkisi kesin olmayan ve DSÖ tarafından rutin kullanımı önerilmeyen Tablo 3: YİD-TB prevalansı Endüstrileşmiş ülkeler (ABD, Almanya, İngiltere, İrlanda, Fransa, Belçika, İspanya, Avustralya) Latin Amerika Doğu Avrupa, Rusya Afrika ve Ortadoğu Asya (Kore dışında) Kore Cumhuriyeti Toplam İlaç İzoniyasid (H) Rifampisin (R) Etambutol (E) Morfozinamid, Pirazinamid (Z) Streptomisin (S) Etionamid (Eto) Protionamid (Pto) Sikloserin (Cs) Terizidon (Trd) Paraaminosalisilik asit (PAS) Tiasetazon (Th) Kanamisin (Km) Amikasin (Am) Kapreomisin (Cm) Viomisin (Vi) Siprofloksasin (Cfx) Ofloksasin (Ofx) Levofloksasin (Lfx) Moksifloksasin (Mfx) Gatifloksasin (Gfx) Klofazimin (Cfz) Amoksisilin/Klavulanat (Amx/Clv) Klaritromisin (Clr) Linezolid (Lzd) %6,5 (53 olgu) %5,9 (32 olgu) %13,6 (55 olgu) %0,6 (1 olgu) %1,5 (4 olgu) %15,4 (200 olgu) 345 olgu Aslında HİV ile ilişkili YİD-TB olguları ilk kez Güney Afrika dan bildirilmiştir. Kırsal bir alan olan Kwazulu Natal bölgesinde yüksek HİV infeksiyon oranları bulunmuştur. 2006 yılında bu bölgeden 221 ÇİD-TB olgusu tanımlanmış ve bunların 53 ünün (%24) YİD-
202 TB olduğu bildirilmiştir. Bunlardan 44 hastaya HİV testi yapılmış ve hepsi pozitif çıkmıştır. Bu 53 olgunun 52 si kaybedilmiştir. Tanıdan sonra medyan sağkalım 16 gündür (15). Kim ve arkadaşları, 211 HİV infekte olmayan ÇİD-TB olgusunda 43 (%20,4) YİD-TB saptamışlardır. Tedavi başarısını gözledikleri çalışmalarında, YİD-TB olgularında, YİD- TB olmayanlara göre tedavi başarısızlığı yüksektir. Tedavi başarısızlığı yüzdeleri YİD-TB için %44,2, YİD-TB olmayan grup için %27,4 tür (16). Klinik YİD-TB de klinik bulgular ÇİD-TB klinik bulgularına benzer. Radyolojik olarak da aynı özellikleri taşırlar. Lai ve arkadaşları 2000-2006 yılları arasında Tayvan da takip ettikleri YİD-TB olgularının %80 inde radyolojik olarak kaviteli infiltrasyon izlediklerini bildirmişlerdir (17). Yine California verilerinin bildirildiği bir yayında, kaviteli radyolojik görünüm %66,7 dir (18). Tedavi YİD-TB olgularının tedavisi konusunda henüz bir uzlaşı ya da DSÖ ve CDC tarafından belirtilmiş kesin bir tedavi şekli bulunmamaktadır. Literatürü gözden geçirdiğimizde bu olguların ÇİD-TB tedavi ilkeleri göz önüne alınarak ve genellikle bireysel tedaviler oluşturularak tedavi edildiğini görmekteyiz. Condos ve arkadaşlarının New York tan bildirdikleri 7 YİD-TB olgusunun tedavileri, ilaç direnç testi sonuçlarına göre planlanmış ve ikinci sıra ilaçlara linezolid ile IFN γ eklenerek tedavi rejimleri oluşturulmuştur. Tedavi sürelerinin, kültür negatifleşmesinden sonra 28 ile 18 ay arasında değiştiği bildirilmiştir (19). Mitnick ve arkadaşlarının 48 YİD-TB olgusunu bildirdikleri çalışmalarında, olguların tümü sikloserin ve bir enjektabl ajan ve bir fluorokinolon almıştır. Ayrıca klofazimin (Cfz), amoksisilin/klavulanat (Amx/Clv), klaritromisin (Clr) de tedaviye eklenmiştir. Bu olgulardan 7 sine ise cerrahi tedavi planlanmış olup tedavi başarısı %60,4 olarak bildirilmiştir (20). Literatürde YİD-TB olgularında %22 ve %48 gibi tedavi başarı oranları da bildirilmiştir (21,22). Sonuç TB de ilaç direnci esas olarak kötü tedavi programları nedeniyle oluşur. Yetersiz ilaç, yetersiz süre ve kötü kontrol programları nedeniyle etkisiz tedavi altında dirençli suşlar çoğalır (23,24).
BÖLÜM 20 Yaygın İlaç Dirençli Tüberküloz (YİD-TB) (XDR-TB) 203 ÇİD-TB nin ikinci sıra ilaçlarla tedavi edilmesi gerekir. Ancak bu, uzun, pahalı, güçlükleri olan, deneyim isteyen, beraberinde yüksek kalitede mikrobiyoloji laboratuvarlarını da gerektiren bir tedavidir (25). ÇİD-TB deki kontrolsüzlük YİD-TB ye yol açmıştır. YİD-TB tüm dünya için halk sağlığını tehdit etmektedir. Bu durumun önüne geçmek için TB, erken tanı konularak hemen etkin bir şekilde tedavi edilmelidir. Uygun sürede, uygun dozda ve kaliteli ilaç alınması sağlanmalı, doğrudan gözetimli tedavi yaygınlaştırılmalı, başlangıç tedavi rejimleri ilaç direnci gelişimini engelleyecek şekilde kullanılmalıdır. YİD-TB gelecekte daha tehlikeli olacaktır. HİV infeksiyonu, ÇİD-TB için olduğu kadar YİD-TB için de önemlidir. HİV infeksiyonu YİD-TB nin hızlı yayılmasına neden olacaktır (2). DSÖ, ÇİD-TB ve YİD-TB için Global Plan Stop TB projesi ile şunları önermiştir: 1. TB ve HİV/AİDS kontrolünün güçlendirilmesi (özellikle ilaç kalitesi) 2. ÇİD-TB ve YİD-TB için doğru ve zamanında tanı verecek laboratuvarların güçlendirilmesi 3. ÇİD-TB tedavisinin uygun şekilde yapılması, ilaçların sağlanması, tedavinin gözetimli verilmesi 4. Klinik ve halk sağlığı yöneticilerinin kapasitelerinin artırılması 5. İnfeksiyon kontrol ölçümlerinin geliştirilmesi 6. TB-HİV olgularında antiretroviral tedaviye ulaşmanın sağlanması, TB tedavisinin yeterli olarak yapılması 7. Yeni ilaç ve test araştırmalarına destek verilmesi 8. Kamuoyu oluşturulması (5) Günümüzde de dünya geneli için bir sorun olmaya devam eden TB, ortaya çıkan yeni yüzleri ile insanlıkla savaşını sürdürmektedir. Yukarıdaki önerilere dikkat edilerek, TB nin erken tanınması, doğru ve yeterli şekilde tedavi edilmesi, yayma, kültür ve ilaç duyarlılık testlerinin yapılması, laboratuvarların ve testlerin güvenilirliğinin sağlanması, ilaç direncinin oluşmasının engellenmesi, koruyucu tedaviye önem verilmesi ve temasın azaltılması, doğrudan gözetimli tedavinin yaygınlaştırılması, HİV tanı ve tedavisine dikkat edilmesi ve kontrol programlarının yürütülmesinin sağlanması, TB ile mücadelede başarı getirecektir. KAYNAKLAR 1. Shah NS, Wright A, Bai GH, et al. Worldwide emergence of extensively drug-resistant tuberculosis. Emerg Infect Dis 2007;13(3):380-7. 2. Jain A, Mondal R. Extensively drug-resistant tuberculosis: current challanges and threats. FEMS Immunol Med Microbiol 2008;53:145-50.
204 3. Anti-tuberculosis Drug Resistance in The World. WHO report 2008 World Health Organization, Geneva:2008.WHO/ HTM/TB/2008.394. 4. WHO. Global Tuberculosis Control:surveillance, planning, financing:who report 2008 World Health Organization, Geneva: 2008. WHO/ HTM/TB/2008.393. 5. Özkara Ş. Yaygın İlaç Dirençli Tüberküloz (YİD-TB) Solunum Hastalıkları 2007;18:88-92. 6. Holtz TH, Riekstina V, Zarovska E et al. XDR-TB: extreme drug-resistance and treatment outcome under DOTS Plus, Latvia, 2000-2002. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9(suppl 1):258. 7. Shah SN, Wright A, Drobniewski F. Extreme drug resistance in tuberculosis ( XDR-TB ); global survey of supranational reference laboratories for Mycobacterium tuberculosis with resistance to second-line drugs. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9(suppl 1):77. 8. CDC. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs worldwide, 2000-2004. MMWR 2006;55(11):301-5. 9. Fattorini L, Migliori GB, Cassone A. Extensively drug-rsistant (XDR) tuberculosis: An old and new threat. Ann Ist Super Sanita 2007;43(4):317-9. 10. Blaas SH, Mütterlein R, Weig J, et al. Extensively dru-resistant tuberculosisin a high income country: A report of four unrelated cases. BMC Infectious Disease 2008;8:60. doi:10.1186/1471-2334-8-60. 11. CDC Extensively drug resistant tuberculosis United States,1993-2006. MMWR 2007;56(11):250-3. 12. Migliori GB, Besozzi G, Girardi E, et al. Clinical and operational value of the extensively drugresistant tuberculosis definition. Eur Respir J 2007;30(4):623-6. 13. Masjedi MR, Farnia P, Sorooch S. Extensively drug resistant tuberculosis: 2 years of surveillance in Iran. Clin Infect Dis 2006;43:841-7. 14. Mondal R, Jain A. Extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis, India. Emerg Infect Dis 2007;13:1429-31. 15. Gandi NR, Moll A, Sturm AW, et al. Extensively drug resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006;4;368 (9547):1575-80. 16. Kim HR, Hwang SS, Kim HJ, et al. Impact of extensive drug resistance on treatment outcome in non-hiv-infected patients with multidrug resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 2007;45(10):1290-5. 17. Lai CC, Tan CK, Huang YT, et al. Extensively drug resistant Mycobacterium tuberculosis during a trend of decreasing drug resistance from 2000 through 2006 at a mredical center in Taiwan. Clin Infect Dis 2008;47. DOI:10.1086/591702. 18. Banerjee R, Allen J, Westenhouse J et al. Extensively drug resistant tuberculosis in California 1993-2006. Clin Infect Dis 200;47.DOI:10.1086/590009. 19. Condos R, Hadgiangelis N, Leibert E, et al. Case series report of a Linezolid- containing regimen for extensively drug resistant tuberculosis. Chest 2008;134:187-92. 20. Mitnick CD, Sonya SS, Seung KJ et al.compresive treatment of extensively drug resistant tuberculosis. N Engl J Med 2008;359(6):563-74. 21. Bonilla CA, Crossa A, Jave HO et al. Management of extensively drug resistant tuberculosis. In Peru: Cure is possible. PLoS One 2008;8(3):1-6. 22. Keshavjee S, Gelmanova IY,Farmer PE et al. Treatment of extensively drug resistant tuberculosis in Tomsk, Russia: A retrospective cohort study. The Lancet 2008. DOI:10.1016/S0140-6736(08)61204-0. 23. Zager EM, McNerney R. Multidrug resistant tuberculosis. BMC Infectious Disease 2008. doi:10.1186/1471-2334/8/10. 24. Uplekar M. Involving private health care providers in deliveryof TB care: Global strategy. Tuberculosis 2003;83:156-64. 25. Iseman MD. Treatment of multidrug resistant tuberculosis. N Engl J Med 1993;329:784-91.