Helicobacter Pylori ve Gastrik Karsinogenez

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 29 (2) 29-33, 2003 DERLEME Helicobacter Pylori ve Gastrik Karsinogenez Mutlu DEMİRAY, Osman MANAVOĞLU Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı ÖZET H.pylori ile gastrik karsinogenez arasındaki ilişki retrospektif ve prospektif çalışmalarla ortaya konmuş ve 1994 yılında WHO çalışma grubu olan International Agency for research on Cancer tarafından, H.pylori gastrik kanser için Ι. derece risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Buna rağmen H.pylori nin gastrik karsinogenezdeki rolü açıklanamamıştır. Muhtemel kabul edilen mekanizma ise; H.pyloriye bağlı kronik gastritis sonucu gastrik epitelde serbest oksijen radikalleri artmakta ve mukozal antioksidan defans sistemi azalmaktadır ve serbest oksijen radikalleri DNA hasarına neden olmaktadır. H.pylori aynı zamanda gastrik epiteliyal hiperproliferasyona neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle artmış serbest oksijen radikalleri ile gastrik hiperproliferasyonun birlikteliğinin gastrik karsinogenezde tetikleyici rol oynayabileceği düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Helicobacter pylori. Gastrik karsinogenez. Helicobacter ve gastrik epitelium. Helicobacter Pylori and Gastric Carcinogenesis ABSTRACT Association between H.pylori and gastric carcinoma was defined through retrospective and prospective epidemiological studies following the discovery of H.pylori, and it was described as a first-degree risk factor for gastric cancer by International Agency for Research on Cancer, a WHO Study Group, in 1994. However, the role of H.pylori in carcinogenesis remains unclear. A proposed mechanism is as follows: H.pylori associated chronic gastritis causes mutagenic free oxygen radicals to increase in the epithelial tissue and antioxidants acting in mucosal defence system to decrease. This in turn leads to mutagenic free oxygen radicals eventually causing DNA damage. It was also demonstrated that H. pylori results in hyperproliferation by changing epithelial kinetics. Thus, it can be concluded that the association of hyperproliferation with free radicals causes damages in the cell which could play a significant role in triggering carcinogenesis. Key Words: Helicobacter pylori. Gastric carcinogensis. Helicobacter ve gastric epithelium. Gastrik karsinogenezis kompleks, çok basamaklı ve multifaktöriyel bir sonuçtur. Başta çevresel faktörler olmak üzere bir çok faktörün etyolojide rolü olduğu bildirilmiştir 1. Bilinen faktörler arasında en ilginci H.yloridir. H.pylori ilk kez 1982 yılında Marshall ve Warren tarafından izole edilmiştir 2. Bunu takiben yapılan çalışmalarda Blaser ve arkadaşları H.pylori nin gastrik mukozal enflamasyonda (kronik süperfisyal gastrit) ve özellikle polimorf nüveli lökosit infiltrasyonunda (kronik aktif gastrit) rol oynadığını, Marshall ve Warren ise H.pylori nin duodenal ülserle ilişkisini ortaya koymuşlardır 2,3. 1994 te A- merikan Ulusal Sağlık Enstütüsü tarafından H.pylori nin peptik ülser hastalığının en önemli nedeni olduğu ve H.pylori ile infekte ülseri olan hastalarda bu mikroorganizmanın antimikrobiyal tedavi ile eradikasyonunun yapılmasının gerekliliği bildirilmiştir 4. Geliş Tarihi: 18.04.2003 Kabul Tarihi: 04.07.2003 Uzm. Dr. Mutlu DEMİRAY Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı 16059 Görükle / Bursa Tel: 0224 442 84 00 / 1344 H.pylorinin gastrik patolojilerle ilişkisinin ortaya koyulmasından sonra gastrik kanserle olan ilişkisi incelenmeye başlamıştır. Gastrik karsinoma olgularında H.pylori infeksiyonunun mevcudiyetini veya geçirildiğini spesifik ve sensitif olarak gösteren H.pylori IgG antikorlarının kontrollere oranla anlamlı derecede yüksek olduğu görülmüştür 5-7. Bu retrospektif çalışmalar H.pylori nin gastrik kanserin etyolojisinde rol oynayabileceğini düşündürmüş ve daha sonra planlanan prospektif çalışmalarda da gastrik kanser ile H.pylori arasında ilişki bulunmuştur 8-12. Bu veriler ışığında Dünya sağlık örgütünün 1994 yılındaki değerlendirmesinde, H.pylori gastrik kanser için I. derece karsinojen kabul edilmiştir 13. H.pylori ile gastrik karsinoma ilişkisi daha çok intestinal tip gastrik karsinoma ile kurulmuştur. Çünkü intestinal tip gastrik karsinomanın atrofik gastritis ve intestinal metaplazi gibi prekanseröz lezyonları vardır 1. Correa nın hipotezinde de bu gösterilmiştir 14. Bu hipotezde H.pylori infeksiyonu sırasıyla kronik gastrite, atrofik gastrite, intestinal metaplaziye, displaziye ilerlemekte ve sonuçta gastrik karsinoma gelişmektedir şeklinde açıklanmıştır. Ancak H.pylori nin karsinogenezde nasıl bir rol oynadığı belirlenememiştir. 29

M. Demiray, ark. H.pylori ve karsinogenez: Epidemiyolojik çalışmalarda H.pylori ile gastrik kanser arasında ilişki gösterilmesine karşın halen açıklanamamış bir çok nokta vardır. H.pylori prevelansı yüksek olmasına rağmen gastrik karsinoma prevelansı bu oranda yüksek değildir. Japonyada H.pylori pozitif kişilerde gastrik kanser görülme oranı %0.4, Almanyada bu oran %0.1, Amerkada ise dahada düşüktür 13. Tartışmalı bir diğer nokta da H.pylori duodenal ülserin en önemli nedeni olduğu halde, duodenal ülserde gastrik karsinoma insidansının düşük olmasıdır 15. Bu veriler gastrik karsinogenezde H.pylori tek başına bir etken değil, bir çok faktörden bir tanesi olduğu düşüncesini doğurmuştur. Bu farklılıkları açıklamak üzere bazı teoriler oluşturulmuştur; kişinin genetik yatkınlığı, diyet, immünolojik durum, H.pylorinin farklı suşları 16, infeksiyonun alınma zamanı 17 gibi ve bu faktörler H.pylorinin farklı coğrafi bölgelerdeki farklı kişilerdeki etkisini değiştirmektedir şeklinde yorumlanmıştır. Malignite de genetik farklılıkların birikimi ve karsinojenik gidişte farklı fenotipik mutasyonların birikimi sonucu gelişmektedir. Gastrik epitelial hücre döngüsü ve H.pylori: H.pylori nin gösterilen en önemli etkilerinden birisi de gastrik epiteliyal hücre döngüsünü değiştirmesidir ve bu değişim sonucunda gastrik karsinoma riskinin arttığı kabul edilmektedir 18. Hücre döngüsündeki değişiklik, artmış apoptosis ve proliferasyon şeklindedir. H.pylori nin hücre döngüsüne etkisi birkaç şekilde açıklanmaktadır; 1. H.pylori yarattığı kronik enflamasyon sonucu ortamda artan serbest oksijen radikallerinin yarattığı DNA hasarı ve sonuçta hücre ölümü 2. H.pylori nin hücrelerle direkt kontakt kurması sonucu hücre ölümü 3. H.pylori nin toksinleri aracılığı ile oluşan doku hasarı ve hücre ölümü. Buradaki ölümlerin tamamına yakını apoptosisle olmaktadır 19. Sonuçta gastrik epitelde hiperproliferatif bir durum oluşmaktadır. Erişkinlerde ve pediatrik yaş gruplarında yapılan çalışmalarda gastrik epiteliyal apoptosis ve proliferasyonun arttığı ve eradikasyonla bu parametrelerin normale döndüğü gözlenmiştir 20-22. Fakat 33 aylık izleme dayalı olarak yapılan bir başka çalışmada antrum ve korpustan alınan biyopsiler eradikasyon öncesi ve sonrasında proliferasyon açısından karşılaştırıldığında, korpusa ait biyopsilerde proliferatif indeks eradikasyon sonrası normale gerilediği halde, antral biyopsilerde proliferatif indeks 33. ayda dahi kontrollere göre yüksek kalmıştır 23. Hiperproliferasyonun devam ettiğine dair başka yayınlar da mevcuttur 24. Fakat bunu açıklayabilecek mekanizma ortaya konamamıştır. İnflamatuar cevap ile gastrik epiteliyal proliferasyon ve apoptosis ilişkisi değerlendirildiğinde, farklı sonuçlar elde edilmiştir. Pediatrik grupta yapılan çalışmada inflamasyon şiddeti ile apoptotik veya proliferatif indeks arasında ilişki kurulamamıştır 20. Bu çalışmada H.pylori ye bağlı gastritle, sekonder gastrit de karşılaştırılmış ve apoptotik ve proliferatif indeks H.pylori ye bağlı gastrit grubunda anlamlı yüksek bulunmuştur. Bu veri, H.pylori nin direkt olarak apoptosis ve proliferasyonu indüklediği şeklinde yorumlanmıştır. Bu çalışmada inflamatuar şiddet semikantitatif yöntemle belirlenmiştir. Başka araştırmacılar da semikantitatif yöntemler kullandıklarında farklı sonuçlara varmışlardır 25. Fakat inflamatuar hücre sayısı bilgisayarla görüntü analizi tekniği kullanılarak yapıldığında polimorf nüveli lökosit ve mononükleer hücre sayıları ile proliferatif indeks karşılaştırıldığın da pozitif korelasyon bulunmuştur 26,27. Ancak bu veriler gastrik epiteldeki proliferasyonun artışından H.pylorinin direkt etkisinin mi yoksa yarattığı inflamasyonun mu sorumlu olduğu sorusuna açıklık getirmemektedir. İnvivo çalışmalarla invitro çalışmalar arasındaki başlıca farklılık inflamatuar cevaptır. H.pylori invitro olarak gastrik epitel hücreleriyle kültüre edildiğinde proliferasyonun azaldığı, apoptosisin arttığı görülmüştür 29,30. Bu verilerle proliferasyon artışından inflamatuar cevap ve H.pyloinin neden olduğu patolojik değişikliklerin sorumlu olduğu düşünülür. H.pyloriye bağlı ortaya çıkan amonyak artışı 30, hipergastrinemi 31, fosfolipazlar ve sitokinler hiperproliferasyona neden olmaktadır 32. Proliferasyonun yeri Gastrik glandlarda ki proliferatif zonda kök hücreler bulunur. Bu zon istmus ve boyun bölgesinde lokalizedir. Kök hücreler farklılaşma sinyali alınca iki yönlü göç ederler. Mukus hücreleri yukarıya doğru faveolar bölgeye, pariyatal hücreler ve bir kısım mukus hücresi glandın tabanına doğru göç eder. Bu iki taraflı migrasyon esnasında hücreler differansiyasyonlarını tamamlar ve dereceli olarak proliferatif kapasitelerini kaybederler. Bu döngü 1-3 gün arasında değişir ve bu hücreler apoptosis ile ölürler. Bu nedenle apekste ve faveolar bölgede nadiren proliferatif hücre görülür 25. Gastrik piti bölgelere ayırarak yapılan çalışmalarda proliferasyondaki anlamlı artışın faveolar bölgede olduğu, proliferatif zonda anlamlı fark olmadığı belirtilmiştir 33,34. Bu normal yerde olmayan proliferasyon sonucu gastrik lümene en yakın hücreler prolifere olmaktadır ve bu hücreler dış etmenlere karşı daha hassas hale gelmiştir. Yani DNA hasarı olasılığı daha yüksektir (Şekil 1). H.pylori gastrik epitelde hiperproliferasyona neden olmaktadır. Ancak bu hiperproliferasyon malignite 30

Helicobacter Pylori ve Gastrik Karsinogenez gelişiminde nasıl bir rol oynamaktadır sorusu cevap beklemektedir. G A S T R İ K P İ T Gastrik Lümen Normal Proliferatif Zon H.pylori (+) durumda proliferasyona katılan hücreler H.pylori (+) durumda proliferasyona katılan hücreler Şekil 1: Gastrik pitlerdeki normal proliferatif zon, ve H.pylori pozitif olduğunda proliferasyona katılan bölgeler. Hiperproliferasyon ve karsinogenez Hiperproliferasyonun malignite gelişimine en önemli katkılarından biri; artan proliferasyon ile DNA onarım süresinin kısalmasıdır. Çok basamaklı karsinogenezde bu olay önemli rol oynayabilmektedir 35. Atrofik gastrit ve intestinal metaplazi gelişiminde H.pylori nin rol oynadığına yönelik önemli kanıtlar vardır 36,37. Genel olarak bu olay 20-40 yılda gerçekleşir. Atrofik gastrit ve intestinal metaplazi de intestinal tip gastrik karsinomun prekanseröz lezyonlarıdır. H.pylori eradikasyonuyla hiperproliferatif durum ve H.pylori ye bağlı patolojik değişiklikler geri dönüşlüdür 38-40. Malignitelerde de hiperproliferatif durum vardır fakat bu geri dönüşlü değildir. H.pylori enfeksiyonunun seyrinde geri dönüşün kaybolduğu nokta nedir? Bu amaçla H.pylori eradikasyonunun atrofik gastritis ve intestinal metaplazide ki etkileri değerlendirilmiştir. Ieradi ve arkadaşlarının çalışmasında proliferasyon kronik gastritte normale döndüğü halde intestinal metaplazide normale dönüş görülmemiştir 40. Bir başka çalışmada da 1 yıllık izlem sonucu H.pylori eradikasyonu yapılan ve yapılmayan grup karşılaştırıldığında intestinal metaplazi aktivitesinin ve atrofinin eradikasyon yapılan grupta eradikasyon yapılmayan gruba göre azaldığı fakat normale dönmediği gösterilmiştir 41. Buradan ortaya çıkan, proliferasyon kontrolünün kronik gastritten gastrik karsinogenezin ara basamağı olan intestinal metaplaziye gidişte bir şekilde kaybolduğudur. İntestinal metaplazi, gastrik kansere gidişte başlangıç fazının gerçek anlamda fenotipik ortaya çıkışı olabilir 34. Kronik gastritisten atrofik gastrit ve intestinal metaplaziye gidişte H.pylorinin caga toksininin rolünün de olabileceği düşünülmüştür. CagA negatif suşların kronik gastritise neden olduğu daha ileri değişikliklerin ise diğer suşlara bağlı olduğu düşüncesidir 42. Gastrik kanser ile caga ilişkisini değerlendiren çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir 43-45. Kronik inflamasyon ve serbest oksijen radikalleri En çok üzerinde durulan noktalardan biri de H.pylori nin yarattığı kronik enflamasyon sonucu ortamda artan serbest oksijen radikallerinin DNA hasarına neden olarak, karsinogeneze katkıda bulunmasıdır. H.pylorinin gastrik epitelde bulunması sonucunda ortama mononükleer ve polimorf nükleer lökositlerin infiltrasyonu olur. Ayrıca H.pylorinin üreaz aracılığı ile mide de başka bakteriler de yaşam olanağı bulmakta ve enflamasyon daha da artmaktadır. Aktive olmuş fagositlerin bakterisidal etkilerini sonucu olarak süperoksit üretirler. Enflamasyon kronik hal alırsa süperoksit üretimi ve süregen olur. Dokunun savunma mekanizması olarak oluşan süperoksitler ortamdan temizlenerek zarar vermeleri önlenir. Antioksidan kapasite aşıldığında oluşan süperoksitler dokuya zarar vermeye başlarlar 46. Serbest oksijen metabolitlerinin ortamdan uzaklaştırılamamalarının bedeli çok ağırdır. Biyomoleküllerin tüm sınıfları serbest oksijen radikallerinden etkilenir. Bir çok klinik ve deneysel çalışmada serbest oksijen radikallerinin karsinogenezle ilişkisi ortaya konmuştur 47,48. İnvivo olarak H.pylori nin gastrik mukozada serbest oksijen radikallerinin sentezini indüklediği ve serbest oksijen radikallerinin düzeyi ile H.pylori enfeksiyonunun şiddeti arasında pozitif korelasyon bulunduğu gösterilmiştir 49. Serbest oksijen radikallerine bağlı DNA hasarının göstergesi olan 9-Hidroksideguanosin düzeyi, H.pylori pozitif kişilerde, H.pylori negatif kişilere göre belirgin yüksektir 50. Obst ve arkadaşlarının yaptığı invitro çalışmada, H.pylori extraktlarının gastrik epiteliyal hücrelerde direkt olarak serbest oksijen radikallerinin üretimini indüklediği ve bunların da DNA hasarına neden olduğu gösterilmiştir 51. Serbest oksijen radikallerine bağlı DNA hasarının göstergelerinden olan 8- hidroksi di glutatyon düzeyi de Hpylori pozitif olgularda negatif olgulara oranla anlamlı derecede yüksek olduğu ve intestinal metaplazide 8-hidroksi diglutatyon düzeyinin temel belirleyicisinin H.pylori varlığı olduğu gösterilmiştir 52. Gastrik karsinoma gelişimi ile taze sebze ve meyvaların alımı arasındaki ters ilişki gösterilmiştir 53. Antioksidan sistemde sistemde rol alan vitamin C nin H.pylori enfeksiyonu ile gastrik sıvıda azaldığı ve eradikasyonla da düzeyinin arttığı gösterilmiştir 54,55. Ayrıca vitamin-c replasmanıyla, gastrik mukozal serbest oksijen radikallerinin düzeyinin 31

M. Demiray, ark. azaldığı 56 ve yüksek doz vitamin-c tedavisinin direkt H.pylorinin çoğalmasını inhibe ettiği de bildirilmiştir 57. Sebest oksijen radikallerinin düşük konsantrasyonlarda proliferasyonu yüksek konsantrasyonlarda ise apoptosisi indüklediği invitro gösterilmiştir 58. H.pyloriye bağlı kronik gastritiste proliferasyonun arttığı ve bu sürecin devamında atrofik gastrit geliştiği düşünülürse bu süreçte serbest oksijen radikallerinin önemli bir rolü olduğu düşünülebilir (Şekil 2). Çevresel ve kişisel Şekil 2: H.pylori ile gastrik karsinogenez arasındaki muhtemel ilişki H.pylorinin gastrik karsinogenezde nasıl bir rol aldığı halen spekülasyondan ileri gidememiştir. Ancak H.pylorinin neden olduğu gastrik epiteliyal hiperproliferasyon ve yarattığı inflamsyon sonucu ortamda artan serbest oksijen radikallerinin birlikteliği en önemli faktör olarak görünmektedir. Kaynaklar NH 4, sitotoksinler, Epitelyal hasar Hiperproliferasyo n Helicobacter pylori 26- Alexander HR, Kelsen DG, Tepper JC 1997, Cancer of the stomach p.1021-1049. In Devita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. (ed), Cancer Principles and Practice of oncology. Lippincott-Raven Publishers, Washington. 27- Blaser MJ. Helicobactr pylori and the pathogenesis of gastroduodenal inflammation. J. İnfect. Dis. 1990; 161:626-633. 28- Marshall BJ, and Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; p:1311-1315. 29- NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. 1994; Vol:12 No:1 Feb 7-9. 30- Crabtree JE, Wyatt JI, Sobolo GM, Miller G. Systemic and mucosal humoral responses to Helicobacter pylori in gastrik cancer. Gut 1993; 34:1339-1343. + DNA HASARI GASTRİK KANSER İnflamasyon Potansiyel mutajenik substanslar 31- Sipponen T, Kosunen TV, Valle J, Riihela MM, Seppala K. Helicobacter pylori infection and chronic gastritis in gastric cancer. J. Clin. Pathol. 1991; 45:319-323. 32- Talley NJ, Zinsmeister AR, Weaver A, Di Mongo EP. Gastric adnocarcinoma and Helicobacter pylori infection. J. Natl. Cancer. Inst. 1991; 83:1734-1739. 33- Parsonnet J, Vandersteen D, Goates J, Sibley RK, Pritikin J, Chang Y. Helicobacter pylori infection in intestinal-and diffuse-type gastric adenocarcinomas. J Natl cancer Inst 1991; May 1;83(9):640-643. 34- Nomura A, Stemmerman GN, Chyou P, Kato I. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japonase Americans in Hawaii II. New Eng. Jour. Med. 1991; 325:1132-1136. 35- Forman D, Newell DG, Fullerten F, Yarnell JWG. Association between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric cancer: Evidence from a prospective investigation. Brith. Med. Jour. 1991;302:1302-1305. 36- Kikuchi S, Wada O, Nakajima T, et al. Serum anti- Helicobacter pylori antibady and gastric carcinoma among young adults. Cancer 1995; 75:2789-2793. 37- The Eurogast Study Group. An International association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Lancet 1993; 341:1359-1362. 38- IARC Schitosomes, liver flukes and Helicobacter pylori in IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Genova 1994; WHO publication No:61. 39- Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer Res. 1988, 48: 3554-3560. 40- Lee S, Iida M, Yao T, et. al. Risk of gastric cancer in patients with nonsurgically treated peptic ulcer. Scand J Gastroenterol 1990; 25(12):1223-1226. 41- Kuipers EJ, Perez Perez GI, Meuwissen SGM, et al. Helicobacter pylori and atrofic gastritis: İmpertance of the cag A status. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 1777-1780. 42- Blaser MJ, Chyou PH, Nomura A. Age at establishment of Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma, gastric ulcer and duodenal ulcer risk Cancer Res. 1998; 40: 1627-1631. 43- Lipkin M. Biomarkers of increased susceptibilitiy to gastrointestinal cancer: new aplication to studies of cancer prevention in human subjects. Cancer Res 1998; 40: 1627-31. 44- Smoot DT. How does Helicobacter pylori cause mucosel damage? Direkt mechanisms. Gastroenterology 1997; 113 (suppl): S31- S34. 45- Jones LN, Shannon PT, Cutz E, Yeger H, Sherman PM. İncrease in proliferation and Apoptosis of Gastrik Epithelial Cells Earlıf in the Natural History of Helicobactetr pylori Infection. Am J Pathol 1997; 151: 6 1695-1703. 46- Moss SF, Calam J, Agarwall B, Wang S, Holt PR. Induction of gastric epitheilal apoptosis by Helicobacter pylori. Gut 1996; 38: 498-501. 47- Mannick EE, Bravo LE, Zarama G et al. Inducible nitric oxide synthase, nitrotyrosine and apoptosis in Helicobacter pylori gastritis: effect of antibiotics and anitoxidants. Cancer Res 1996; 56: 3238 3243. 48- El-Zimaity HMT, Graham DY, Genta MR, Lechago J. Sustained increase in gastric antral epithelial cell proliferation. Despite cure of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenteral 2000; 95(4) 930-935. 49- Chow KW, Bank S, Ahn S, et. al. Helicobacter pylori infection does not increase gastric antrum mucosel cell praliferation. Am J Gastroenterol 1995; 90: 64-66. 50- Lynch DA, Axon AT. Helicobacter pylori, gastric cancer and gastirc epthelial kineticks: a review. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7 (Suppl 1): S17-S23. 32

Helicobacter Pylori ve Gastrik Karsinogenez 51- Collins JS, Hamilton PW, Watt PC, Sloan JM, Love AH. Superficial gastritis and Compylobacter pylori in dyspeptic patients. A quantitative study using computer linked image analysis J Pathol 1989; 158: 303-310. 52- Armuzzi A, Ioscane E, Pignataro G, et. al. Gastric epithelial cell kinetics and inflamatory cell infiltration in Helicobacter pylori antral gastritis: quantitative computer assisted image analysis (abstract) Gut 1996; 39 (suppl 2) A 106. 53- Wagner S, Beil W, Westermann J,Logan RP, Bock CT, Trautwein C, Bleck JS, Manns MP. Regulation of gastric epithelial cell growth by Helicobacter pylori:evidence for a major role of apoptosis. Gastroenterology 1997;113:1836-1847. 54- Knipp U, Birkholz S, Kaup W, Opferkuch W. Partial characterization of a cell proliferation-inhibiting protein produced by Helicobacter pylori. Infect Immun 1996; 64: 3491-3496. 55- Tsujii M, Kawano S, Tsujii S, et al. Cell kinetics of mucosal atrophy in rat stomach induced by long-term administration of ammonia. Gastroenterology 1993;104:796-801. 56- Dockray GJ. Topical review. Gastrin and gastric epithelial physiology. J Physiol (Lond) 1999 6,15; 518 (Pt 2): 315-24. 57- Blaser MJ. The role of Helicobacter pylori in gastritis and its progression to peptic ulcer disease. Liment Pharmacol Ther 995;9 (suppl):27-30. 58- Iascone E, Armuzzi A, Covino M, et al. Epithelial cell kinetics changes in Helicobacter pylori associated gastritis [abstract]. Gut 1996; 39 (suppl 2):A57. 59- Anti M, Armuzzi A, Gasbarrini G. Importance of changes in epithelial cell turnover during Helicobacter pylori infection in gastric carcinogenesis. Gut 1998; 43 (suppl 1): S27-S32. 60- Honig A, Witte F, Mirecka J et al. Helicobacter pyloriinduced hyperproliferation: relevance for gastric cancer development in connection with mutagenic factors. Anticancer Res 2000; 5-6;20 (3A):1641-8. 61- Siurala M, Sipponen P, Kekki M. Chronic gastritis: dynamic and clinical aspects. Scand J Gasroenterol 1985; 20(Suppl 109):69-76. 62- Kuipers EJ, Uyterlinde AM, Pena AS et al. Long-term sequelae of Helicobacter pylori gastritis. Lancet 1995; 345:1525-8. 63- Lynch DA, Mapstone NP, Clarke AMT, et al. Cell proliferation in Helicobacter pylori associated gastritis and the effect of eradication therapy. Gut 1995; 36:346-50. 64- Cahill RJ, Xia H, Kilgallen C, et al. Effect of eradication of Helicobacter pylori infection on gartric epithelial cell proliferation. Dig Dis Sci 1995; 40:1627-31. 65- Ierardi E, Francavilla A, Balzano T, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on gastric epithelial proliferation, relationship with ras oncogene p21 expression. Ital J Gastroenterol Hepatol 1997; 29:214-19. 66- Sung JJ, Lin SR, Ching JY et al. Atrophy and intestinal metapilazi one year after cure of Helicobacter pylori infection: A prospective, randomized study. Gastroenterology 2000 6;119(1):7-4. 67- Asaka M, Takeda H, Sugiyama T, Kato M. What Role Does Helicobacter pylori in Gastric Cancer? Gastroenterology 1997;113:S56-S60. 68- Blaser MJ, Perez-Perez GI, Kleanthous H et al. Infection with Helicobacter pylori strains possessing caga is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach. Cancer Res 1995; 55:2111-2115. 69- Katagiri M, Takeda H, Kudo M et al. Infection with caga Helicobacter pylori strains is not associated with gastric cancer in Japan. Gastroenterology 1997;112:A589. 70- Ricci V, Ciacci C, Zarrilli R, et al. Effect of Helicobacter pylori on gastric epithelial cell migration and proliferation in vitro: role of VacA and CagA. Infect Immun 1996; 64:2829-33. 71- Akkuş İ. Serbest radikaller ve fizyopatolojik etkileri. 1995. Mimoza Yayınları. 72- de Groot H. Reactive Oxygen species in tissue injury. Hepatogastroenterology 1994; 41: 328-332. 73- Adelman R, Saul RL, Ames BN. Oxidative damage to DNA: relation to species metabolic rate and life span. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 2706 2718. 74- Davies GR, Simmonds NJ, Stevens TR et al. Helicobacter pylori stimulates antral mucosal reactive oxygen metabolite production in vivo. Gut 1994; 35:179-185. 75- Baik SC, Youn HS, Chung MH et al. Increased oxidative DNA damage in Helicobacter pylori-infected human gastric mucosa. Cancer Res. 1996; 56:1279-1282. 76- Obst B, Wagner S, Sewing KF, Beil W. Helicobacter pylori cause DNA damage in gastric epithelial cells. Carcinogenesis 2000; Vol.21, No. 6 p:1111-1115. 77- Farinati F, Cardin R, Degan P, Rugge M, Di Mario F, Bonvicini P, Naccarato R. Oxidative DNA damage accumulation in gastric carcinogenesis. Gut 1998; 42:351-356. 78- Kneller RW, Guo WD, Hsing AW et al. Risk factors for stomach cancer in sixty five Chinese counties. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1992; Jan-Feb; 1 (2): 113-118. 79- Sobala GM, Schorah CJ, Shires S et. al. Effect of eradication of Helicobacter pylori on gastric juice ascorbic acid concentrations. Gut 1993; 34 (8): 1038-1041. 80- Banerjee S, Hawksby C, Miller S, Dahill S, Beattie AD, Mc Coll KE. Effect of Helicobacter pylori and its eradication on gastric juice ascorbic acid. Gut 1994; 35 (3): 317 322. 81- Drake IM, Davis MJ Mapstone NP et. al. Ascorbic acid may protect against human gastric cancer by scavenging mucosal oxygen radicals. Carcinogenesis 1996; 17(3): 559 562. 82- Zhang HM, Wakisaka N, Macda O, Yamamoto Y. Vitamine C inhibits the growth of a bacterial risk factor for gastric carcinoma: Helicobacter pylori Cancer 1997; 15 80 (10):1897-1903. 83- Ames BN. (1989) Mutagenesis and carcinogenesis: endogenous and exogenous factors. Environ. Mol. Mutagen., 14(suppl 16), 249-257. 33