HELICOBACTER PYLORI VE GASTROİNTESTİNAL SİSTEMLE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR HELICOBACTER PYLORI AND RELATED GASTROINTESTINAL SYSTEM DISEASES

Transkript

1 HELICOBACTER PYLORI VE GASTROİNTESTİNAL SİSTEMLE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR HELICOBACTER PYLORI AND RELATED GASTROINTESTINAL SYSTEM DISEASES Ömer YILMAZ, Nihat OKCU Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Erzurum Özet İnsanlar için önemli bir patojen olan Helicobacter pylori (H. pylori) insanlarda, peptik ülser, gastrit, mide kanseri ve mide lenfomasını içeren çoğu hastalıktan sorumludur. Düşük virulansa sahip olan bakteri, çoğu insanda sadece hafif düzeyde inflamasyon oluşturup, dispeptik semptomlara neden olur. Bununla birlikte H. pylori, peptik ülser hastalığında dominant risk faktörü olup, midenin korpus ve distal lokalizasyonlu kanserlerinde major risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Uzun dönem H. pylorinin indüklediği inflamasyon, mide kanserinin histolojisinde ilk basamak olan olarak düşünülen atrofik gastrit gelişimine neden olur. Epidemiolojik verilere dayanarak, Dünya sağlık örgütü H. pyloriyi 1994 yılında tip-1 kanserojen olarak ilan etmiştir. Anahtar kelimeler: H. pylori, Gastrointestinal hastalıklar Summary Helicobacter pylori (H pylori) are important human pathogens, responsible for most peptic ulcer diseases, gastritis, gastric adenocarcinomas and gastric lymphoma. For many individuals the organism is of low virulence, causing only mild inflammation, and may be causal in the generation of dyspeptic symptoms. Howewer, H. pylori infection appears to be the dominant factor in peptic ulcer disease, and has been recognized as a major risk factor for cancer of the mid and distal stomach. Longstanding H. pylori-induced gastric inflammation often leads to atrophic gastritis, which is considered to be the first important step in the histogenesis of gastric cancer. Epidemiological observations were clear that the World Health Organization classed H. pylori, in 1994, as a type-i cancerigenous agent. Key words: H. pylori, Gastrointestinal diseases AÜTD 2006; MJAU 2006;

2 14 AÜTD 2006 Helicobacter pylori (H. pylori), kıvrım yada spiral şekilli gram negatif bakteri olup, insanda mide ya da duodenum yüzey epitelinin altında kolonize olur (1). Nötral ph da optimum üreme gösterir. Mukus tabakası altına yerleşen H. pylori bu bölgenin hafif alkali yapısı sayesinde mide asidinin bakterisidal etkisinden korunur. Salgılamış olduğu üreaz ile üreyi parçalar ve açığa çıkan bikarbonat ve amonyum, ortamı H. pylori nin yaşaması için elverişli hale getirir (2). H. pylori ile ilişkilendirilen mide hastalıklarının patogenezi tam olarak açıklanamamıştır (3). Epitelyal ortamdaki hasar mukoza hücreleri ile ekstrasellüler matriks proteinleri arasındaki bağın, H. pylori yüzey membranındaki antijenik lipopolisakkarit tarafından zayıflatılmasıyla başlar. Koruyucu mukus tabaka bakteri tarafından salgılanan mukolitik enzimlerin degradasyonuna uğrar (4, 5). Mide epiteli bariyer fonksiyonunun zedelenmesiyle hücrelerin proliferasyonu uyarılır. Bu esnada sellüler DNA hasarı da oluşabilir (6). Başlangıçta bu bakteri, B tipi kronik gastritin (kronik aktif gastrit) etyolojik ajanı olarak kabul edilmiştir. Daha sonra yapılan çalışmalarda H. pylori nin peptik ülser hastalığının (duodenal ülser ve/veya mide ülserinin) nedeni olduğu gösterilmiştir (7). Günümüzde H. pylori nin mide adenokarsinoması ve primer B hücreli lenfomasının etyolojisinde rol alan temel faktörlerden biri olduğu kabul edilmektedir (8). H. pylori enfeksiyonunun klinik olarak farklı sonuçlarının oluşumu hakkında yayınlanan son verilerde bakteriyel, konakçı ve çevresel faktörler arasındaki etkileşimlerin önemli rol oynadığı belirtilmiştir (9). Epidemiyoloji H. pylori enfeksiyonu tüm dünyada görülmekle birlikte aynı ülkedeki farklı populasyon gruplarında farklı oranlara sahiptir. Dünya nüfusunun yaklaşık olarak %60 ı bu bakteri ile enfektedir. Bu mikrobu taşıyanların %100 ünde gastrit gelişirken, yaşam boyu peptik ülser olma riski %15-20 dir. Mide kanseri olma riski ise %1-3 dür. Dünya sağlık örgütü H. pylori yi bir numaralı kanserojen faktör olarak ilan etmiştir (3). H. pylori nin doğal kaynağı bilinmemektedir. İnsan dışı rezervuar kesin olarak gösterilememiştir (2). Temel bulaş yolu fekal-oral olmakla birlikte, oral-oral yada gastro-oral yolun da rol oynadığı kabul edilmektedir. Yayılımın gelişmekte olan toplumlarda özellikle çocukluk çağında başladığı ve hijyenik koşullarla doğru orantılı olduğu belirtilmiştir. Enfeksiyonun başlangıç yaşı genellikle 10 yaş civarıdır (10-12). Enfeksiyonun prevalansı gelişmiş ve gelişmekte olan ülkeler arasında %4-82 ye kadar değişen oranlarda farklılıklar gösterir (13). Bireylerin ve vatandaşı oldukları ülkelerin sosyo-ekonomik düzeyleri yükseldikçe enfeksiyonun genç kuşaktaki prevalansı düşmektedir (10). H. pylori enfeksiyonu gelişmekte olan ülkelerdeki prevalansı yaygındır ama tüm bireylerin bakteri ile karşılaştığı bölgelerde bile %100 değildir (11). H. pylori akut enfeksiyonunun çocuklarda ne sıklıkta spontan iyileştiği bilinmemektedir. Yetişkinlerde enfeksiyon tipik olarak uzun sürmekte ve yaşam boyu devam etmektedir (10). Eradikasyon yapılırsa tekrar enfekte olma kolay değildir. Yetişkin immünolojisinin tekrar enfekte olmaya imkan vermediği düşünülmektedir (2). (Tablo 1). Hem peptik ülser hem de mide kanserinin etyolojisinde rol oynayan H pylori enfeksiyonu, her iki koşulda da erkeklerde kadınlardan daha sık oranda görülür. Bu konuda yapılan iki büyük epidemiyolojik çalışmada H. pylori seroprevalansının erkeklerde daha yüksek olduğu rapor edilmiştir (14). Tablo 1. H. pylori ile Enfekte Olmadaki Risk Faktörleri H.pylori ile enfekte olmadaki risk faktörleri Fakir bir ülkede dünyaya gelmek Sosyo-ekonomik koşulların kötü olması Kalabalık bir ailenin bireyi olmak Yurt, yetimhane gibi kalabalık bir ortamda yaşamak Tüketilen yiyecek ve içeceklerin hijyenik olmaması Ebeveynlerin H. Pylori taşıyıcısı olması Enfekte mide içeriğine maruz kalmak (Endoskopist, hemşire. vs.) (2). Helicobacter Pylori ve Akut İnflamasyon H. pylori enfeksiyonuna bağlı oluşan mikrovasküler ve parankimal hücre disfonksiyonu, nötrofillerin aktive olarak interstisyuma göçüne bağlıdır (15). Hem H. pylori nin kendisi hem de inflamasyon alanındaki nötrofiller aracılığıyla reaktif oksijen radikallerinin üretimi artar (16). Normalde oksidatif hasara neden olan hidrojen peroksit (H 2 O 2 ), selüler katalaz ve glutatyon peroksidaz yardımıyla metabolize olur (1). Reaktif oksijen ürünü olan H 2 O 2, nötrofiller üzerindeki adezyon molekülü CD11/ CD18 in yüzey ekspresyonunu arttırarak, nötrofillerin endotelyal hücrelere yapışmasına sebep olur (17). Yoshida ve ark. (17) mongolian gerbiller üzerinde yaptıkları çalışmada deneysel olarak H. pylori enfeksiyonu oluşturmuşlardır. Enfeksiyonun oluştuğu bölgede nötrofil infiltrasyonunda bariz artış olduğu ve buna bağlı olarak mide mukozasında lipid peroksidasyonu ve hemorajik erozyonların meydana geldiğini belirtmişlerdir. Nakajima ve ark (18) nötrofillerle insan mide epitelyal hücrelerinin inkübasyonunun, DNA

3 AÜTD zincirine timidin inkorporasyonunu inhibe etiiğini belirtmişlerdir. Bu yüzden nötrofillerin, H. pylori tarafından indüklenen mide mukoza hasarında rol oynadığı belirtilmiştir. Helicobacter Pylori ve Peptik Ülser H. pylori ye bağlı oluşan farklı klinik tablolar için öne sürülen başka bir gerekçe ise asit sekresyonu ile H. pylori ye bağlı oluşan gastrit arasındaki iki yönlü etkileşimdir. Mide asit sekresyon kapasitesi klinik sonucun tespitinde temel rolü oynar (19). H. pylori nin tanınması ve kültürünün yapılması, gastritin etyolojisinin daha iyi anlaşılmasına yol açmıştır (20). Gastrit, H. pylori ile ilişkilendirilen duodenal ülser, mide ülseri ve mide kanseri gibi semptomatik hastalıklar için gerekli prekürsördür. Duodenal ülser antruma sınırlı kronik aktif gastritle ilişkilendirilir, halbuki inflamasyonun yoğun olduğu mide ülserli hastalarda pangastrit oluşu doğaldır. Adenokarsinoma progresyonun olacağı gruplar bu pangastrit gruplarıdır, çünkü paryetal ve esas hücrelerin kaybolduğu, intestinal metaplazinin oluştuğu bu vakalarda atrofi multifokal olup hasar çok ciddidir (21). H. pylori, duodenal ülser etyolojisinde %95, mide ülserinde %70-85 etkendir. Duodenal ülser hastalarının, duodenal bulbusta asemptomatik şahıslardan daha yüksek H. pylori dansitesine sahip oldukları ortaya çıkmıştır. Duodenal ülser varlığında mide kanseri gelişme riskinin azaldığı rapor edilmiştir (12). Hanson ve ark. (22), mide kanserinin standartlaştırılmış insidans oranını, genel populasyondaki insidans oranıyla karşılaştırdıklarında, mide ülserli hastalarda 1.8, duodenum ülserli hastalarda ise 0.6 olarak bulmuşlardır. Bu çalışmaya göre duodenal ülserli hastalarda mide kanseri riski genel populasyondaki riske göre düşüktür. Duodenal ülserli hastaların çoğunda asit salgısı artmış veya normal olarak bulunur. Bunlarda H. pylori gastriti korpusta değil antrumdadır. Korpus mukozası oldukça iyi korunmuştur. Duodenum ülseri gelişimine müsait olan insanların ortak özellikleri, iyi korunmuş ve asit salgılayıcı bir mukozaları olması ve taşıdıkları inatçı H. pylori enfeksiyonudur. Atrofik gastritin sık görüldüğü topluluklarda genellikle duodenal ülser / mide.ülseri oranı düşüktür ve mide kanseri insidansı yüksektir. Buna karşılık atrofik gastritin sık görülmediği toplumlarda duodenal.ülser / mide ülseri oranı yüksek olup, mide kanseri insidansı düşüktür (23). Helicobacter Pylori ve Kronik Atrofik Gastrit Mide mukozal hasarının superfisiyel gastritten atrofiye doğru ilerlemesinin mekanizması net değildir ve muhtemelen multifaktöryeldir (2). Mide kanseri genellikle atrofik gastrit zemininde gelişir. Atrofik gastritli bireylerde mide kanser gelişme riski normal populasyona göre 5-9 kat arttığı belirtilmiştir. H. pylori ile enfekte şahısların hemen hepsinde konik gastritis oluşur. Ohkuma ve ark. (24), kendi kliniklerinde üst gastrointestinal sistem endoskopisi uyguladıkları 163 hastada H. pylori enfeksiyonunun kronik gastrit riskini 90 kat arttırdığını rapor etmişlerdir. Fakat enfekte şahıslarda intestinal metaplazi ve atrofi için gözlenen relatif riskin gastritler için gözlenenden çok daha düşük olduğu rapor edilmiştir. H. pylori mide epitel hücrelerinde belirgin kompansatuar proliferasyonun eşlik ettiği, tekrarlayan apoptozis sonucu oluşan atrofik gastriti indükler. Fakat H. pylori ile enfekte tüm şahıslarda kronik aktif gastrit gelişmesine rağmen, niçin tüm enfekte şahıslarda atrofik gastrit ve daha ötesi malignite gelişmediği belli değildir (9) yılında ilk kez Hirayama ve ark. (25) mongolian gerbillerde yaptıkları çalışmada H. pylori nin gastrit, mide ülseri ve intestinal metaplaziyi indükleyebileceği gösterilmiştir. İnokulasyonu takiben 12. haftada gastrit, 24. haftada mide ülseri ve haftalar arası intestinal metaplazi gelişimi başlamıştır. Helicobacter Pylori ve Mide Kanseri Mide adenokarsinomu dünyadaki en yaygın malignitelerden biridir. Fakat mide kanserinin etyolojisi tam olarak açıklanamamıştır ve insidansı bariz coğrafi varyasyonlar gösterir (26). Mide kanseri erkeklerde kadınlara oranla 2 kat daha sık görülür (12). Dünya çapında her yıl ortalama kişi bu hastalıktan ölmekte olup, yıllık insdansı vakadır. Gelişmekte olan ülkelerde erkeklerdeki en sık, kadınlarda ise üçüncü sıklıkta görülen kanserdir. Son on yılda bazı gelişmiş ülkelerde mide kanserinin insidansında dramatik bir azalma görülmüştür. Bu beklenmedik zafer H. pylori nin insidansındaki azalmaya bağlanmıştır (27). Histolojik olarak mide kanseri, Lauren klasifikasyonuna göre intestinal ve diffüz olarak sınıflandırılır (7). İntestinal tip mide kanserinin yüksek riskli bölgelerde predominant olarak görülür. İntestinal tip mide kanserin prekürsör lezyonları benign gland boynu hiperplazisinden atrofi, intestinal metaplazi ve displaziye ilerler. H. pylori nin neden olduğu aktif gastrit sıklıkla hem erken hem de ilerlemiş lezyonlara eşlik eder (28). Epidemiyolojik çalışmalarda, intestinal tip karsinomların diffüz tipe göre çevresel faktörlerden daha fazla etkilendiği belirtilmiştir (29). Uzun dönem H. pylori gastriti glanduler atrofi ve intestinal metaplazi ile komplike olabilir. Muhtemelen atrofi ve intetinal metaplazi, H. pylori enfeksiyonu ile mide

4 16 AÜTD 2006 karsinogenezisi arasındaki patolojik bağlantıyı temsil etmektedir (30). Neoplazi genellikle adult çagında tespit edilmesine rağmen enfeksiyon çocukluk çağında başlar. Tedavi edilmezse hayat boyu aktif kalır. Küçük yaşlardaki enfeksiyonun adultlarda kanser riskini arttırabileceği, halbuki daha ileri yaşlardaki enfeksiyonun kanser yerine duodenal ülser için daha prediktif olduğu belirtilmiştir (31). H. pylori nin mide kanserine yol açan olaylar zincirinde bir kofaktör olarak rol oynadığı ileri sürülmüştür. Bu varsayımın dayandırıldığı temeller; Mide kanserinin yüksek insidansı ve H. pylori nin yüksek düzeydeki prevalansı arasındaki epidemiyolojik ilişki, Mide kanserli hastalardaki H. pylori enfeksiyonunun yüksek prevalansı, Prekanseröz değişikliklerin olduğu hastalardaki H. pylori enfeksiyonunun yüksek prevalansı, H. pylori ile ilişkili kronik gastrit, atrofi, intestinal metaplazi ve kanser arasındaki ilişki üzerine muhtemel varsayımlar (32). H. pylori üzerine yapılan epidemiyolojik çalışmalarda H. pylori ye karşı oluşan Ig G antikoru ile mide kanseri insidansı arasında pozitif korelasyon olduğu tespit edilmiştir (33). Eslick ve ark. (27) 34 ü vaka kontrollü 8 i kohort olmak üzere toplam 42 çalışma üzerinde yaptıkları meta-analizde H. pylori nin non kardia mide kanserlerinde daha sık görüldüğünü fakat bunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığını belirtmişlerdir. Dünya sağlık örgütünün 3 değişik bölgede yürüttüğü kohort çalışmada, mide kanseri teşhisi konulan hastaların 24 yıl öncesine kadar olan kanlarında anti H. pylori antikor düzeyleri ölçülmüş. H. pylori seropozitifliginin mide kanseri gelişimi açısından relatif risk oranının önemli derecede arttırdığı belirtilmiştir (7). Yamagato ve ark. (34) 9 yıllık takip esnasında 1721 H. pylori hastanın %3 ünde mide kanseri geliştiği rapor etmişlerdir. Uemura ve ark (35) 7.6 yıllık takip esnasında 1246 H. pylori (+) hastanın %2.9 mide kanseri geliştiğini rapor etmişlerdir. Kaynaklar 1. Bhattacharjee M, Bhattacharjee S, Gupta A, Banerjee RK. Critical role of an endogenous gastric peroxidase in controlling oxidative damage in H. pylori-mediated and nonmediated gastric ulcer. Free Radic Biol Med 2002; 32: Özden A. Helicobacter pylori. İçinde Özden A, Şahin B, Yılmaz U ve Soykan İ (yazarlar). Gastroenteroloji. Ankara: Fersa Matbaacılık Ltd. Şti., 2002: Tran CD, Huynh H, van den Berg M, van der Pas M, et al. Helicobacter-induced gastritis in mice not expressing metallothionein- I and II. Helicobacter 2003; 8: Piotrowski J, Piotrowski E, Skrodzka D, Slomiany A, Slomiany BL. Induction of acute gastritis and epithelial apoptosis by Helicobacter pylori lipopolysaccharide. Scand J Gastroenterol 1997; 32: Slomiany BL, Piotrowski J, Slomiany A. Suppression of gastric mucosal inflammatory responses to Helicobacter pylori lipopolysaccharide by sulglycotide. Gen Pharmacol 1999; 32: Nardone G, Staibano S, Rocco A, et al. Effect of Helicobacter pylori infection and its eradication on cell proliferation, DNA status, and oncogene expression in patients with chronic gastritis. Gut 1999; 44: Sugiyama T. Development of gastric cancer associated with Helicobacter pylori infection. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 54: Graham KS, Graham DY. Contemporary Diagnosis and Management of H. Pylori Associated Gastrointestinal Diseases. Çeviri: Kahramanoğlu M. H.pylori ye bağlı gastrointestinal hastalıklar. İstanbul:AND danışmanlık, Eğitim, Yayıncılık ve Organizasyon Ltd. Şti., 2002: Roe I, Nam S, Kim J, Shin J, Bang W, Yang M. Association of the myeloperoxidase -463G-->A polymorphism with development of atrophy in Helicobacter pylori-infected gastritis. Am J Gastroenterol. 2002; 97: Peterson WL, Graham DY. Helicobacter Pylori. In Feldman M, Scharschmidt and Sleisenger (eds). Gastrointestinal and Liver Disease. Pennsylvania: W. B. Saunders Company, 2004: Katsuda N, Hamajima N, Tamakoshi A, et al. Helicobacter pylori seropositivity and the myeloperoxidase G-463A polymorphism in combination with interleukin-1b C-31T in Japanese health checkup examinees. Jpn J Clin Oncol 2003; 33: Danesh J. Helicobacter pylori infection and gastric cancer: systematic review of the epidemiological studies. Aliment Pharmacol Ther 1999;13: Hamajima N, Matsuo K, Saito T, et al. Interleukin 1 polymorphisms, lifestyle factors, and Helicobacter pylori infection. Jpn J Cancer Res 2001; 92: Court M, Robinson PA, Dixon MF, Jeremy AH, Crabtree JE. The effect of gender on Helicobacter felis-mediated gastritis, epithelial cell proliferation, and apoptosis in the mouse model. J Pathol 2003; 201: Shimizu T, Kusugami K, Ina K, et al. Helicobacter pylori-associated gastric ulcer exhibits enhanced mucosal chemokine activity at the ulcer site. Digestion 2000; 62: Choi J, Yoon SH, Kim JE, Rhee KH, Youn HS, Chung MH. Genespecific oxidative DNA damage in Helicobacter pylori-infected human gastric mucosa. Int J Cancer 2002; 99: Yoshida N, Sugimoto N, Ochiai J, et al. Role of elastase and active oxygen species in gastric mucosal injury induced by aspirin administration in Helicobacter pylori-infected Mongolian gerbils. Aliment Pharmacol Ther 2002; 2: Nakajima N, Kuwayama H, Ito Y, Iwasaki A, Arakawa Y. Helicobacter pylori, neutrophils, interleukins, and gastric epithelial proliferation. J Clin Gastroenterol 1997; 25: El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404: Oksanen A, Sipponen P, Karttunen R, et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in outpatients referred for gastroscopy. Gut 2000; 46: Sakagami T, Vella J, Dixon MF, et al. The endotoxin of Helicobacter pylori is a modulator of host-dependent gastritis. Infect Immun 1997; 65: Hanson LE, Nyren O, Hsing AW et al. The risk of stomach cancer in patients with gastric and duodenal ulcer disease. N Eng J Med 1996; 335: Memik F. Her yönüyle peptik ülser. İstanbul:Nobel tıp kitapevleri Ltd. Şti.,2003: Ohkuma K, Okada M, Murayama H, et al. Association of Helicobacter pylori infection with atrophic gastritis and intestinal metaplasia. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: Hirayama F, Takagi S, Kusuhara H, Iwao E, Yokoyama Y, Ikeda Y. Induction of gastric ulcer and intestinal metaplasia in Mongolian gerbils infected with Helicobacter pylori. J Gastroenterol 1996; 31: Fei BY, Xia B, Deng CS, et al. Association of tumor necrosis factor genetic polymorphism with chronic atrophic gastritis and gastric

5 AÜTD adenocarcinoma in Chinese Han population. World J Gastroenterol 2004; 10: Eslick GD, Lim LL, Byles JE, Xia HH, Talley NJ. Association of Helicobacter pylori infection with gastric carcinoma: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1999; 94: Guarner J, Mohar A, Parsonnet J, Halperin D. The association of Helicobacter pylori with gastric cancer and preneoplastic gastric lesions in Chiapas, Mexico. Cancer 1993; 71: Cahill RJ, Kilgallen C, Beattie S, Hamilton H, O'Morain C. Gastric epithelial cell kinetics in the progression from normal mucosa to gastric carcinoma. Gut 1996; 38: Steininger H, Faller G, Dewald E, Brabletz T, Jung A, Kirchner T. Apoptosis in chronic gastritis and its correlation with antigastric autoantibodies. Virchows Arch 1998; 433: Bedoya A, Garay J, Sanzon F, et al. Histopathology of gastritis in Helicobacter pylori-infected children from populations at high and low gastric cancer risk. Hum Pathol 2003; 34: Safatle-Ribeiro AV, Ribeiro U Jr, Clarke MR, et al. Relationship between persistence of Helicobacter pylori and dysplasia, intestinal metaplasia, atrophy, inflammation, and cell proliferation following partial gastrectomy. Dig Dis Sci 1999; 44: Kato S, Onda M, Matsukura N, et al. Helicobacter pylori infection and genetic polymorphisms for cancer-related genes in gastric carcinogenesis. Biomed Pharmacother 1997; 51: Yamagata H, Kiyohara Y, Aoyagi K, et al. Impact of Helicobacter pylori infection on gastric cancer incidence in a general Japanese population: the Hisayama study. Arch Intern Med 2000; 160: Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: 784. Yazışma adresi: Dr.Ömer YILMAZ Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Dahiliye Anabilim dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı Erzurum / Türkiye Tel: Belge geçer: e-posta: yilmazo@atauni.edu.tr