EKİNOKANDİN GRUBU ANTİFUNGALLER Yrd.Doç.Dr. Onur KAYA Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı
Sepsisli olgu sayısı Gram-negatif bakteriler Gram-pozitif bakteriler Mantarlar İmmunbaskılanmış hastalarda artış Yaygın antimikrobiyal kullanımı Tanısal yöntemler Martin GS et al. NEJM 2003; 348(16):1546-54.
Nistatin Amfoterisin B Griseofulvin Flusitozin Ketokonazol Flukonazol L-AmB ABLC ABCD İtrakonazol 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Vorikonazol Kaspofungin Mikafungin Posakonazol Anidulafungin
Farmakolojisi Oral biyoyararlanımları <%10 Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez Kaspofungin Child-Pugh skoru 7-9 olanlarda 35mg/gün Sitokrom P450 substratı değildir
Lipp HP. Mycoses 2008; 51: supp. 7-18 Eschenauer G. et al. Ther Clin Risk Man 2007; 3:71-97. kaspo and mik Moleküler ağ (g mol -1 ) kaynak Plazma klerens (ml/dk/kg) 1213.42 Glarea lozoyensis 1140.3 A.nidulans 1292.26 Coleophoma empetri 0.15 0.185 0.26 Yarı ömür 9-11 24 15 BOS a geçiş?düşük?düşük <%0.1 Proteinlere bağlanma Atılım %97 >%99 >%99 >%90 kimyasal ayrışma, peptid hidrolizi, karaciğerde N asetilasyon, %41 renal, %34 fekal eliminasyon >%90 kimyasal ayrışma, fekal eliminasyon >%90 kimyasal ayrışma; hepatik arilsülfataz, %71 fekal, %10 renal atılım
Parametre KAS MİKF AND Hematolojik Nötropeni %1.2 %1.0 Lökopeni <%4 %0.9 %0.7 Eozinofili %3 Nadiren infüzyonla ilgili Trombositopeni <%4 Hgb, Hct %3-12 Gastrointestinal Bulantı <%3 %2.4 %1.0 Diyare %2.1 Kusma <%3 %0.7 Dispeptik yakınma %0.3 Cleary JD. Curr Med Res Opin 2009; 25(7)
KAS MİKF AND Diğer Hiperbilirubinemi GGT AST/ALT 5 katını geçmez, geri dönüşümlü %14, <%2, %11-24 %3.3 Nadiren, genellikle önemsiz <%1 Hipokalemi 70 mg dozdan sonra %11; 50 mg dozdan sonra <%4 %1.8 %2.4-3.1 Raş Ateş Başağrısı %12-26, %3.6 <%3 %3.5, %12-18 <%1 %0.7 %1.3 Flebit/tromboflebit Nadir %1.3 İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar/histamin salınımı %2 Nadir 1 hastada Cleary JD. Curr Med Res Opin 2009; 25(7)
İlaç Etkileşimleri Anidulafungin Siklosporin Anidulafungin EAA %22 artar Kaspofungin Siklosporin Kaspofunginin EAA %35 artar Takrolimus Takrolimus EAA %25 azalır Enzim indükleyiciler Kaspofungin düzeyini %30 azaltır Mikafungin Sirolimus Sirolimus EAA %21 artar Nifedipin Nifedipin EAA %18 artar Siklosporin Siklosporinin metabolizmasını inhibe eder Lipp HP. Mycoses 2008; 51: supp. 7-18
Etki Spektrumu Candida spp. C.parapsilosis! C.guilliermondii! C.lusitaniae! Aspergillus spp. P.jiroveci Zygomycetes Fusarium solani Scedosporium prolificans Cryptococcus spp. Trichosporon spp. Histoplasma spp. Blastomyces spp. Coccidioides spp. Alternaria sp. Curvularia sp. Acremonium sp. Bipolaris sp. Trichoderma sp. Eschenauer G. et al. Ther Clin Risk Man 2007; 3:71-97.
Duyarlılıkları Türler Sayı MİK µg/ml AND KAS MİKF %90 %90 %90 C.albicans 2869 0.06 0.06 0.03 C.glabrata 747 0.12 0.06 0.015 C.tropicalis 625 0.06 0.06 0.06 C.krusei 17 0.12 0.5 0.12 C.parapsilosis 759 2 1 2 C.guilliermondii 61 2 1 1 Candida spp. 5346 2 0.25 1 Pfaller MA et al. J Clin Microbiol 2008; 46(1): 150-6.
Candida spp. (1448) MİK 50 /MİK 90 (µg/ml) MİK (µg/ml) S (%) R(%) AND 0.03/1 0.002-4 99.0 1.0 KAS 0.12-0.5 0.03->16 99.8 0.2
Antifungal MİK 50 /MİK 90 (µg/ml) MİK aralığı (µg/ml) S (%) R(%) C.albicans n=771 C.parapsilosis n=238 C.glabrata n=202 C.tropicalis n=157 C.krusei N=29 C.lusitaniae n=14 AND 0.015/0.06 0.002-1 100 KAS 0.12-0.25 0.03-1 100 AND 2/2 0.03-4 95.4 4.6 KAS 0.5/1 0.06-4 99.6 0.4 AND 0.015/0.12 0.015-1 100 KAS 0.25/0.25 0.06-2 100 AND 0.03/0.06 0.008-0.5 100 KAS 0.12/0.5 0.06-2 100 AND 0.06/0.5 0.03-2 100 KAS 0.5/1 0.25-4 96.6 3.4 AND 0.25/0.5 0.12-0.5 100 KAS 0.5/0.5 0.25-1 100 AND: Anidulafungin KAS: Kaspofungin
C.neoformans (33) MİK 50 /MİK 90 (µg/ml) MİK (µg/ml) AND >32/>32 8->32 KAS 16/16 4-16
26 ülkeden 116 merkez 1095 olgu geniş spektrumlu atb. tedavisi altında ateşi devam ediyor Kaspofungin (556) %33.9 LipAmB (539) %33.7
İnvaziv kandidiyazlı 239 hasta 224 ü çalışmaya alınıyor KASPOFUNGİN n=109 AmB n=115 %73.4 %61.7 Yan etki oranı kaspofungin kolunda daha düşük
Çok merkezli bir çalışma 595 invaziv kandidiyaz KASPOFUNGİN 70 mg yükleme, 50 mg idame n=188 MİKAFUNGİN 100mg/gün n=191 MİKAFUNGİN 150 mg/gün n=199 Pappas PG et al. CID 2007; 45:883-893.
Reboli AC et al. NEJM 2007; 356:2472-82. n=245 İnvaziv kandidiyaz Eşlik eden hst, risk faktörleri ANİDULAFUNGİN 200 mg yükleme, 100 mg/gün idame n=127 FLUKONAZOL 800 mg yükleme, 400 mg/gün idame n=118 % 75.6 % 60.2
Reboli AC et al. NEJM 2007; 356:2472-82. Noninferiorite, olasılıkla daha etkili
Aspergillus 225 erişkin, ve ped (66) hastada 29 primer tdv, 192 refrakter, 4 intoleran 75 mg/gün Mikafungin-pediatriklerde 1.5 mg/kg/gün. Ort.gün doz 111 mg/gün. Ort. Tdv. Süresi 54 gün. 148 Amfoterisin B lipid form. 86 Amfoterisin B deoksikolat 66 İtrakonazol 7 Kaspofungin 5 Vorikonazol 5 Posakonazol Denning DW et al. J Infect 2006; 53:337-49.
Primer tedavi Mikafunginle kombine tdv. n=17 Tek başına mikafungin n=12 Yanıt 5 (%29.4) 6 (%50) Başarısız 12 (%70.6) 6 (%50) Refrakter/ intoleran Mikafunginle kombine tdv. n=174 Tek başına mikafungin n=22 Yanıt 60 (%34.5) 9 (%40.9) Başarısız 114 (%65.5) 13 (%59.1) Toplam Yanıt 80 (%35.6) Başarısız 145 (%65.4) Denning DW et al. J Infect 2006; 53:337-49.
Maertens J et al. CID 2004; 39:1563-71. 90 erişkin hasta, 7 si çalışma dışı bırakılmıştır 60 ında hematolojik malignite, 9 unda solid organ transplantasyonu, 3 ünde solid tümör, 11 diğer 83 hastanın 71 i refrakter, 12 si intoleran hastalardır. Ort. tedv. Süresi 28 gün (1-162) Önceki tedaviler AmB deoksikolat 14 R, 6 İ AmB lipid 20 R, 3İ İtra 14 R, 1 İ Vori 1R, 0İ >1 antifungal 22R, 2 İ 4 tam, 33 kısmi, TOPLAM 37 yanıtlı olgu (%45) 32 pulmoner (%50) 5 ekstrapulmoner (%26.3)
Anidulafungin-aspergilloz Anidulafungin in combination with amphotericin B against Aspergillus fumigatus. Spreghini E et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Sep;53(9):4035-9.
FDA Onayları KAS MİKF AND Endikasyon Febril nötropenik hastada ampirik tedavi, kandidemi, intraabdominal abse, peritonit, plevral ampiyem, özefageal kandidiyaz, refrakter aspergilloz Hematopoietik kök hücre naklinde Candida için profilaksi Özefageal kandidiyaz Kandidemi ve intraabdominal abse, peritonit Özefageal kandidiyaz Günlük doz (mg) 70/50 70/50 50 70/50 50 150 200/100 100/50
Kandidalarda Ekinokandin direnci 1- FKS1 genlerinde mutasyon. C.albicans, C.glabrata, C.tropicalis enf. Klinik direnç. 2- İlaç efluks yapılarının geliştirilmesi 3- FKS2 mutasyonu, glukan sentaz kompleksinde. C.glabrata enf.ile klinik direnç Lewis RE. Curr Med Res Opin 2009; 25(7): 1732-40.
Walker LA et al. Fungal Genet and Biol 2009
A.B.D de kaspofunginin klinik kullanıma girmesinden önce (1992-2000) ve sonra (2001-2004, 2006) Candida spp. suşlarına karşı in vitro duyarlılıkları Zaman aralığı n MİK µg/ml (% ile) 0.007 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 1992-2000 3322 23 38 68 84 88 93 98 99 99 99 99 2001-2004 8197 13 30 62 80 84 91 98 99 99 99 99 2006 1628 1 20 59 80 84 92 98 100 100 100 100 Lewis RE. Curr Med Res Opin 2009; 25(7): 1732-40.
Profilaksi Randomize, çift kör 882 hasta Mikafungin 50mg/gün %80 Flukonazol 400 mg/gün %73 Van Burik JA et al. CID 2004; 39 (10):1407-16.
Profilaksi-Kaspofungin AML, MDS indüksiyon KT Kaspofungin 50 mg/gün İtrakonazol i.v (ilk 2 gün 2X200 mg, ardından 200 mg/gün) Kaspofungin %51 (44/86) 7 hastada İFİ İFİ ile 4 ölüm İtrakonazol %52 (55/106) 5 hastada İFİ İFİ ile 2 ölüm
Profilaksi Kemoterapiye bağlı nötropenik hastada kaspofungin 50 mg/gün BII Hematopoietik kök hücre alıcılarında mikafungin 50 mg/gün AI
Sekonder profilaksi Efficacy of caspofungin and itraconazole as secondary antifungal prophylaxis: analysis of data from a multinational case registry Vehreschild JJ et al. Int J Antimicrob Agents 2009; 34(5):446-50.??
Caspofungin treatment of Pneumocystis pneumonia during conditioning for bone marrow transplantation. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006 Jan;25(1):52-4.