Hastanelerde Dirençli Enfeksiyonlar ve Tedavisi

Hastanelerde Dirençli Enfeksiyonlar ve Tedavisi Dr. Serhat Ünal Hacetttepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Ulusal Kamu ve Hastane Eczacıları Kongresi 3 6 Nisan 2014, KKTC

En çok satılan ilaçlar Dünya Türkiye 1. Kalp-damar % 19.3 2. Santral SS % 15.8 3. Metabolik % 15.3 4. Antibiyotik % 9.9 5. Solunum S. % 9.3 1. Antibiyotik % 19.0 2. Ağrı kesici % 12.0 3. Romatizma % 11.0 4. Soğuk algın. % 8.6 5. Vitamin % 7.3

Servislere Göre Antibiyotik Kullanımı 100 80 60 40 20 0 İç Has talıkları Genel Cerrahi Üroloji Jinekoloji Toplam Antibiyotik kullanan hasta %

Hastanelerde Antibiyotik Kullanımı Nokta prevalans çalışması 18 hastane, 9471 hasta Antibiyotik kullanımı % 30.6 Tedavi % 44.8 Ampirik kullanım % 78.4 Profilaksi % 44.2 G. Usluer et al. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2005, 4:16

Ulusal Hastane ve Kurum Eczacıları Kongresi 2014, KKTC

Hastane İnfeksiyonları;Tanım Hastalar hastaneye başvurduktan sonra gelişen ve başvuru anında inkübasyon döneminde olmayan veya hastanede gelişmesine rağmen bazen taburcu olduktan sonra ortaya çıkabilen infeksiyonlar Genellikle hastaneye yattıktan 48-72 saat sonra ve taburcu olduktan sonra ilk 10 gün içinde

Hastane İnfeksiyonları Üriner sistem infeksiyonu Cerrahi alan infeksiyonu Pnömoni; VİP Bakteremi Kardiyovasküler sistem infeksiyonları Santral sinir sistemi infeksiyonları Diğer (kemik-eklem, kulak-burun-boğaz, gastrointestinal sistem, vb.)

Hastane İnfeksiyonları Sonuçlar Hastanede kalış süresinde uzama Morbiditede artış Yaşam kalitesinde bozulma Mortalitede artış İş gücü ve üretkenlik kaybı Maliyette artış Am J Epidemiol 1985;121;182-205. Am J Infect Control 1985;13:97-108.

Hastane Enfeksiyonları ve Mortalite 25% 20% %19,6 Mortalite (%) 15% 10% 5% %2,9 0% Hastane Enfeksiyonu Var Hastane Enfeksiyonu Yok Yalçın AN, et al. J Chemother 1997 ; 9(6): 411-4.

Hastane İnfeksiyonları Mali Yük-Türkiye Hastane İnfeksiyonu Gelişen Hastalar Hastane İnfeksiyonu Gelişmeyen Hastalar Yatış süresi 1-35 gün Mortalite %19.6 Maliyet 2280$/hasta Yatış süresi 8-14 gün Mortalite %2.9 Maliyet 698$/hasta Hastane İnfeksiyonları Dergisi 1997;1(1):46-49

Başlangıçta Ampirik Antibiyotik Seçiminin Önemi Hastane mortalitesini etkileyen en önemli risk faktörü, enfeksiyonun uygun olmayan antibiyotikler ile tedavi edilmesidir 1. 60% %52,1 Mortalite (%) 40% 20% %23,5 0% Başlangıçta doğru olmayan antibiyotik tedavisi Başlangıçta doğru antibiyotik tedavisi Kollef MH, et al. Chest. 1999; 115: 462-474.

BAZI HASTANE İNFEKSİYON ETKENLERİNİN CEFTAZIDIME DİRENCİNİN YILLARA GÖRE DEĞİŞİMİ 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1985 1992 E.coli Enterobacter Pseudomonas HASTANEDE KULLANILAN CEFTAZIDIME İN KULLANILAN TÜM ANTİBİYOTİKLERE ORANI 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1985 1992

BAZI HASTANE İNFEKSİYON ETKENLERİNİN İMİPENEM DİRENCİNİN YILLARA GÖRE DEĞİŞİMİ 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1992 1994 E.coli Enterobacter Pseudomonas HASTANEDE KULLANILAN İMİPENEM İN KULLANILAN TÜM ANTİBİYOTİKLERE ORANI 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1992 1994

BAZI HASTANE İNFEKSİYON ETKENLERİNİN GENTAMICIN DİRENCİNİN YILLARA GÖRE DEĞİŞİMİ 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1985 1992 E.coli Enterobacter Pseudomonas HASTANEDE KULLANILAN GENTAMICIN İN KULLANILAN TÜM ANTİBİYOTİKLERE ORANI 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1985 1992

Antibiyotik Direncinin Moleküler Yayılımı Donor Organism Chromosome Plasmids Transposon A: Clonal spread B: Plasmid transfer D: Resistance gene mobilization C: Plasmid and transposon spread

S. aureus; Direnç Gelişimi Penicillin [1960s] S. aureus Penicillin-resistant S. aureus Methicillin [1980s] [1997] Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Vancomycin Vancomycin- Resistant S. aureus [? ] Vancomycin (glycopeptide) - Intermediate Resistant S. aureus [1990s] Vancomycin-resistant enterococcus (VRE)

Antibiyotik Kullanımı Kollateral Hasar Florokinolon Kullanımı1-6 MRSA Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa VRE Clostridium difficile 1. Weber SG et al. Emerg Infect Dis 2003; 9 (11): 1415-1424. 2. Neuhauser MM et al. JAMA 2003; 885-888. 3. Sakka V et al. Clin Microbiol Infect 2008; 14: 14-21. 4. Hookman P, Barkin JS. Dig Dis Sci 2007; 52: 1071-1075. 5. Paterson DL. CID 2004; 38 (Suppl 4): 341-345.

Antibiyotik Kullanımı Kollateral Hasar Sefalosporin Kullanımı1-5 Enterokoklar / VRE ESBL + Acinetobacter baumannii Clostridium difficile 1. Bradley SJ et al. JAC 1999; 43: 261-266. 2. Paterson DL. CID 2004; 38 (Suppl 4): 341-345. 3. Bantar C et al. AAC 2004; 48: 392-395. 4. Sandiumenge A et al. JAC 2006; 57 (6): 1197-1204. 5. Padiglione AA et al. AAC 2003; 47 (8): 2492-2498.

Antibiyotik Kullanımı Kollateral Hasar Karbapenem Kullanımı 1-3 Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia Pseudomonas aeruginosa VRE 1. Falagas ME, Kopterides P. J Hosp Infect 2006; 64: 7-15. 2. Padiglione AA et al. AAC 2003; 47 (8): 2492-2498. 3. Meyer E et al. J Hosp Infect 2006; 64: 238-243.

Servislere Göre İrrasyonel Antibiyotik Kullanımı 100 80 60 40 20 0 İç Has talıkları Genel Ce rrahi Üroloji Jinekoloji Toplam İrras yonel antibiyotik kullanılan has ta %

Günümüzde antibiyotiklerin gereksiz kullanımı önemli bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır.

IRrasyonel Antibiyotik Kullanımı Tedavi başarısızlığı (morbidite, mortalite) Yan etkiler Ekonomik yük DİRENÇ Dirençli infeksiyon Tedavi başarısızlığı Yan etkiler Ekonomik yük

The ESKAPE Bugs Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species Rice LB. J Infect Dis 2008;197:1079-1081

Çoğul Dirençli Mikroorganizmalar Tanım: Bir veya daha fazla antimikrobiyal ilaç sınıfına dirençli olan mikroorganizmalar (genellikle bakteriler) Tek antibiyotiğe direnci belirtir şekilde isimlendirilse de genellikle birden fazla ilaca dirençli Metisilin dirençli S. aureus (MRSA): Tüm betalaktamlara ve makrolidler, kinolonlar gibi birçok antibiyotiğe dirençli Vankomisin dirençli enterokok (VRE): Genellikle glikopeptidlere ek olarak beta-laktamlara ve aminoglikozidlere yüksek düzey direnç

Ne kadar Dirençliler? ABD verisi (CDC) P aeruginosa: Florokinolon direnci: %31 Karbapenem direnci: %25 Piperacillin veya pip-tazo: %18 Seftazidim: %13-19 Sefepim: %11 Amikasin: %6 Çoklu ilaca dirençli (multidrug resistant): Üç ve daha fazla grup antibiyotiğe dirençli %10 u 3 sınıf antibiyotiğe %2 si 4 sınıf antibiyotiğe dirençli A baumannii:karbapenem direnci: %26-%37 %60 ı 3 sınıf antibiyotiğe %34 ü 4 sınıf antibiyotiğe dirençli Hidron AI et al.infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:996 1011 Kallen AJ, et al.infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:528 31

Ne kadar Dirençliler? Uluslararası veri (INICC) 2003-2008 arası Latin America, Asya, Afrika,Avrupa P aeruginosa %50 Florokinolon %44 Karbapenem %78 Piperasilin veya pip-tazo %73 Sefepim %13 Amikasin A.baumannii %46 Karbapenem direnci Rosenthal VD et al. Am J Infect Control 2010;38:95 104, e2.

NNIS de P. aeruginosa direnç verileri YBÜ nde Direnç 3. jen. sefalosporinler: %32 (son 5 yılda %9 artış) Florokinolonlara direnç: %30 (son 5 yılda %15 artış) Karbapenemlere direnç: %21 (son 5 yılda % 47 artış) P. aeruginosa inf. tedavi başarısızlığında artış endişesi! Am J Infect Control 2004, 32:470-485

YBÜ nde P.aeruginosa için direnç % (n) Croatia Czech Rep Estonia Hungary Malta Romania Sweden Türkiye Ceftaz 11.0 (127) 34.4 (122) 5.5 (109) 10.7 (373) 9.7 (62) 34.0 (94) 11.0 (73) 48.3 (89) Ciproflo 36.2 (127) 28.9 (121) 5.0 (100) 20.5 (346) 23.8 (63) 55.3 (94) 12.2 (74) 37.8 (90) Imipenem 28.3 (127) 30.3 (122) 13.7 (51) 18.8 (377) 25.4 (63) 10.6 (94) 17.3 (52) 48.4 (93) Aminogl 43.3 (127) 26.2 (122) 4.7 (107) 22.7 (343) 9.3 (54) 57.4 (94) 0.0 (24) 53.5 (86) Karbapenem-resistant P. aeruginosa %22.5 (0 100) Hanberger H, Arman D, Gill H, et al. Surveillance of microbial resistance in European intensive care units: a first Prevention and control of P. aeruginosa report from the Care-ICU programme for improved infection control. Intensive Care Med 2009;35:91-100.

EUROSURVEILLANCE Vol. 13 Issue 47;2008 www.eurosurveillance.org

A.baumannii nin antibiyotik duyarlılığı Seftazidim % 1 Seftriakson % 3 Sefotaksim % 4 Sefepim % 5 Tetrasiklin % 8 Piperasilin/tazobaktam % 16 Siprofloksasin % 18 Ampisilin/sulbaktam % 19 Trimetoprim/sulfametoksazol % 22 Levofloksasin % 24 Tobramisin % 29 Amikasin % 34 Meropenem % 37 İmipenem % 51 Balcı M, ANKEM Derg 2010;24(1):28-33

Karbapenem Dirençli Enterobacteriaceae (KPC üreten bakteriler) İlk salgın New York ta; Direnç oranları: Karbapenem %100 Pip-Tazo %100 Siprofloksasin %98 Tobramisin %94 Sefepim %60 Bratu S,et al. J Antimicrob Chemother 2005;56:128 132

Antimikrobiyal Direnç Takibi Amacıyla UHESA Veri Programında Takip Edilen Mikroorganizmalar VRE MRSA MRKNS E.Coli suşlarında ESBL Klebsiella Pneumoniae suşlarında ESBL Karbapenem dirençli Acinetobacter baumannii Karbapenem dirençli Pseudomonas aeruginosa Kolistin dirençli Acinetobacter baumannii

Hastane Enfeksiyonlarında Dirençli izolatlar / Test edilen izolat sayısı X 100

Hastane Enfeksiyonlarında Dirençli izolatlar / Test edilen izolat sayısı X 100

Hastane Enfeksiyonlarında Dirençli izolatlar / Test edilen izolat sayısı X 100

Hastane Enfeksiyonlarında Dirençli izolatlar / Test edilen izolat sayısı X 100

Hastane Enfeksiyonlarında Dirençli izolatlar / Test edilen izolat sayısı X 100

Hastane Enfeksiyonlarında Dirençli izolatlar / Test edilen izolat sayısı X 100

Hastane Enfeksiyonlarında Dirençli izolatlar / Test edilen izolat sayısı X 100

Antibiyotik; Kısır Döngü Direnç Yaygın Kullanım EXİTUS Klinik Kullanım Yeni İlaç Sanders & Sanders Clin Microb & Infect 1996

Penisilin Sülfonamid Penisilinin Klinik kullanımı streptom tetrasiklin Kloramfeni Genta neomisin eritromisin vankomisin 1928 1930 1942 1944 1945 1947 1949 1952 1955 rifampisin metisilin trimetoprim kinolon streptog PenRSA 1. Kuşak sefalosp TetraRSA karbapenem eritrorsa 1957 1960 1961 1962 1967 1970 1983 1985 norfloksasin Sülfonamid direnci MRSA Pen R pnömokok gonokok Gentamisin direnci linezolid Penisilin R enterokok daptomisin glisilsiklin 1986 1987 1990 1997 1999 2000 2003 2005 ESBL VRE CA- MRSA MDR TBC MDR P aeruginosa VRE Kinolon direnci VRSA Linezolid direnci

Direnç artıyor Uygun Antibiyotik azalıyor!!! Spellberg, et. al., CID 2004, ABD nde ruhsat almış Antibiyotik sayısı

Sorun; Antimikrobiyal Direnç Hastane ABD de her yıl yaklaşık 2 milyon hastada hastane infeksiyonu (sağlık hizmetlerine bağlı infeksiyon) gelişmekte, bunların 90.000 i bu infeksiyonlar sonucunda ölmektedir. Hastane infeksiyonları etkenlerinin %70 inden fazlası en az bir antibiyotiğe dirençli bulunmaktadır. Bu hastalarda yüksek mortalitenin yanısıra hastanede yatış süresi uzamakta, kullanılan ikinci veya üçüncü seçenek antibiyotiklere bağlı yan etkiler görülmekte ve tedavi maliyeti yükselmektedir. CDC: Campaign to prevent antimicrobial resistance in healthcare settings, 2001.

Sorun; Antimikrobiyal Direnç CDC verilerine göre ABD de reçetelenen antibiyotiklerin %50 si gereksiz olarak verilmektedir. Her bir saat içinde 2 hasta antibiyotik-dirençli bir infeksiyon nedeni ile hayatını kaybetmektedir. Antibiyotik direnci global bir sorundur ve toplumun sorunudur. CDC: Campaign to prevent antimicrobial resistance in healthcare settings, 2001. CAQH: Antibiotic resistance-the fact, 2002. CAQH: Antibiotic resistance: problems and solutions, 2002.

Çoğul Dirençli Mikroorganizmaların Klinik Önemi Çoğul dirençli mikroorganizmaların etken olduğu enfeksiyonların belirti ve bulguları genellikle duyarlı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlardakine benzer En önemli sorun tedavi seçeneklerindeki kısıtlılık Çoğul dirençli gram-negatif basiller hastanede yatış süresinde, mortalitede ve tedavi maliyetinde artışa neden oluyor. Vankomisin direnci, enterokokkal bakteremide mortalite için bağımsız bir risk faktörü Management of MDROs in Helathcare Settings, CDC 2006.

Çoğul Dirençli Mikroorganizmaların Klinik Önemi VRE enfeksiyonlarında mortalite, yatış süresi, Yoğun Bakım Ünitesi ne yatış ve tedavi maliyeti VSE enfeksiyonlarına oranla daha yüksek MRSA ile kolonize hastalarda MSSA ile kolonize olanlara onala daha sık semptomatik enfeksiyon gelişiyor MRSA nın etken olduğu bakteremi, poststernotomi mediastinit ve cerrahi alan enfeksiyonlarında mortalite daha yüksek Management of MDROs in Helathcare Settings, CDC 2006.

Antimikrobiyal Direncin Sağlık ve Ekonomik Etkileri Toplumda kazanılmış infeksiyon Salmonella spp. Mortalite: Antibiyotik dirençli % 3.4 Antibiyotik duyarlı % 0.2 Hastaneye yatış: Antibiyotik dirençli %57 Antibiyotik duyarlı %24.5 Holmberg et al. RID 1987

Antimikrobiyal Direncin Sağlık ve Ekonomi Üzerine Etkileri Toplumda kazanılmış infeksiyon PR S. pneumoniae (G.Afrika, çocuk) Mortalite: Bakteremi % 43 (21/49) Meningitis % 90 (9/10) PS S. pneumoniae Mortalite : Meningitis % 30 Holmberg et al. RID 1987

Costs and Deaths of S. aureus Infections by Degree of Resistance Direct Medical Cost Source Incidence Total Per Patient Deaths ($M) ($) % Nosocomial 6,300 181.0 28,800 10 Community 7,250 254.5 5,300 11 Pneumonia 1,500 51.7 34,900 25 Non-pneu. 5,750 201.8 35,400 7 MRSA 2,780 94.5 34,000 21 MSSA 10,770 339.4 31,500 8 Rubin et al. Emerging Infect Dis 1999

Rasyonel Antibiyotik Kullanımı ve Direnç Gelişmesini Önleme-Raporlar CAQH: Antibiotic resistance: problems and solutions. 2002 CDC: Campaign to prevent antimicrobial resistance in healthcare settings, 2001. CDC, FDA, NIH: Interagency task force on antimicrobial resistance. A public health action plan to combat antimicrobial resistance. 2000. Department of Health. Getting ahead of the curve. A strategy for combating infectious diseases. DoH, UK, 2002. European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS). Annual Report, 2001 (Funded by the European Commission, 2002). WHO: Global strategy for containment of antimicrobial resistance. WHO, 2001. WHO. Antibiotic resistance: synthesis of recommendations by expert policy groups. WHO, 2001.

Ana Stratejiler Hasta, hasta yakını ve topluma yönelik aktiviteler Antibiyotik tedavisi uygulayanlara yönelik aktiviteler Hastanelerde uygulanması istenilen işlemler Hayvanlarda antibiyotik kullanımı ile ilgili öneriler Ulusal programların geliştirilmesi önerileri Yeni antimikrobial araştırmaları ile ilgili öneriler Antibiyotik direncini önlemede uluslararası işbirliği önerileri

Antibiyotik Direnç Kontrol MRSA VRE ESBL Karpenemaz İnfeksiyon Kontrolü Antibiyotik Kontrolü

Hastane Enfeksiyonları 21. Yüzyıl Hastane enfeksiyonları kısır döngüsü: Altta yatan ağır hastalıklar-çoğul dirençli patojenleryoğun antibiyotik kullanımı-dirençli mikroorganizmaların seleksiyonu-kısıtlı tedavi seçenekleri Çoğul dirençli mikroorganizmalar Gram-pozitif bakteriler MRSA, VRE, VISA, VRSA Gram-negatif bakteriler Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten bakteriler (E. coli, Klebsiella spp, vb.) Nonfermentatif gram-negatif basiller (Acinetobacter spp., Pseudomonas spp, S. maltophilia, vb.)

Hastane Enfeksiyonları 21. Yüzyıl Hastane enfeksiyonları kısır döngüsünü nasıl kıracağız? Yeni antibiyotiklerle direnç sorununun üstesinden gelmek mümkün değil Tek Çözüm Başarılı Enfeksiyon Kontrol Programları El Hijyeni Standart Önlemler ve İzolasyonlar Enfeksiyon Kontrol Kılavuzları Kontrollü Antibiyotik Kullanımı

Antibiyotik Tedavisi Patojen m.o Savunma Virulans Konak UYGUN AB Farmakokinetik etkileşim Farmakodinamik etkileşim Antibiyotik

Antibiyotik Tedavisi İlkeleri Antibiyotik tedavisi için gerekçenin belirlenmesi Patojen Doğru ilaç Doğru rejim Diğer önlemler Tedavinin takibi Başarısızlık - İnfeksiyon»Dökümante edilmiş infeksiyon»olası infeksiyon Profilaksi

Empirik Antibiyotik Tedavisi İlkeleri İnfeksiyonun yeri bilinmelidir En fazla olasılıkla etken olabilecek patojenler bilinmelidir Bu patojenlerin duyarlılık paternleri bilinmelidir Kullanılacak antibiyotiğin farmakolojik özellikleri ve yan etkileri bilinmelidir

Anonymous History of Medicine 2000 B.C. Here, eat this root 1000 A.D. That root is heathen. Here, say this prayer. 1850 A.D. That prayer is superstition. Here, drink this potion. 1920 A.D. That potion is snake oil. Here, swallow this pill. 1945 A.D. That pill is ineffective. Here, take this penicillin. 1955 A.D. Oops...bugs mutated. Here, take this tetracycline. 1960-1999 39 more "oops"...here, take this more powerful antibiotic. 2000 A.D. The bugs have won! Here, eat this root