KRONİK HEPATİT B - DOĞAL SEYİR

KRONİK HEPATİT B - DOĞAL SEYİR Doç. Dr. Bülent Kantarçeken GİRİŞ Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu halen tüm dünyada en önde gelen sağlık sorunlarından biridir. Dünya nüfusunun yaklaşık üçte biri serolojik olarak eski veya yeni enfeksiyon delillerine sahiptir. Değişik bölgelerden yapılan prevelans ve hastalık sonuçları ile ilgili çalışmalar HBV nin tüm siroz vakalarının %30 undan tüm hepatoselüler kanser (HCC) vakalarının ise %53 ünden sorumlu olduğunu göstermektedir. Oysa Hepatit C virüsünde bu oran sırasıyla % 27 ve %25 olarak belirtilmektedir (1). Tüm dünyada tahmini olarak 350 milyon kişinin HBV ile kronik olarak enfekte olduğu ve bunun da dekompanse siroz veya HCC den yıllık yaklaşık 1 milyon ölüme neden olduğu düşünülmektedir (2). HBV enfeksiyonunun klinik spektrumu hem akut hem de kronik hastalıkta değişkenlikler göstermektedir. Akut fazda, subklinik veya anikterik hepatitten ik- İyileşme İnaktif taşıyıcılık % 10-70 HBeAg + Perinatal/Erken Çocukluk Akut enfeksiyonu % 90 > asemptomatik % 30-90 %5-%10 Karaciğer Kanseri (HCC) %6-17,5 yılda Akut Enfeksiyon Kronik Enfeksiyon %60 %30 Progresif kronik hepatit Siroz %23,5 yıl içinde Karaciğer transplantasyonu Ölüm Yetişkin Akut enfeksiyonu % 30-50 semptomatik < %5 HBeAg - Akut alevlenme Karaciğer yetmezliği %95 İyileşme İnaktif taşıyıcılık Karaciğer Kanseri (HCC) Şekil 1. Hepatit B Virüs Enfeksiyonunda Doğal Seyir (15,37,38,66,79). 3

Tablo 1. HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik B hepatitinin başlıca farklılıkları. HBeAg(+) HBeAg(-) Görüldüğü yaş 24-36 (median: 31) 36-45 (median: 40) HBsAg (+) 6 aydan uzun süreli 6 aydan uzun süreli İlk tanıda siroz %10-24 %30-40 HBV DNA düzeyi Yüksek Düşük >20000 IU/ml (10 5 kopya/ml) > 2 000 IU/ml (10 4 kopya/ml) ALT Genellikle sabit olarak yüksek Dalgalı veya sürekli yüksek Spontan remisyon %15-30 Daha düşük, %6-15 Sıklık %30-40 %45-70 İnterferona cevap %35 Daha düşük, %10 Nükleozid Değişken ancak belirgin fark yok analoglarına cevap terik hepatite, hatta bazı vakalarda fulminan hepatite kadar değişik tablolarda seyredebilmektedir. Kronik faz sırasında ise asemptomatik taşıyıcı durumundan, kronik hepatit, siroz, HCC e kadar değişen bir seyir çizebilmektedir. Ayrıca, ekstrahepatik belirtiler hem akut hem de kronik enfeksiyonda oluşabilmektedir. Kısıtlı verilerden, HBV nin inanılmaz replikasyonu ve bunu hücreye entegre olarak yapması, az da olsa sitopatik olabileceğini düşündürse de HBV taşıyıcılarının birçoğunun yoğun ve süregelen intrahepatik virüs replikasyonuna rağmen minimal karaciğer hasarı ile birlikte asemptomatik oldukları gözlemi HBV nin karaciğere doğrudan sitopatik olmadığı konseptini desteklemektedir (3-5). Hepatoselüler hasarın ciddiyeti konakçı immün yanıtının gücü ile belirlenmektedir. Fulminan HBV enfeksiyonu olan hastalarda çok şiddetli bir immün yanıt oluşmakta hızlı bir viral klirens ölümcül karaciğer hasarı pahasına oluşmaktadır. Oysa, immatür bir immün sisteme sahip yenidoğanda HBV maruziyeti sıklıkla minimal akut karaciğer hasarına neden olmakta ancak bunun da bedeli >%90 kronik enfeksiyon olmaktadır (6-8). Önceleri, HBV enfeksiyonu geçirip viral antijenleri kaybolmuş, anti-viral antikor ve spesifik sitotoksik T lenfosit oluşturmuş, ve virüsten tamamen kurtulmuş olduğu düşünülen kişilerin serumlarında, HBV DNA tesbitine yönelik hassas ölçüm yöntemlerinin gelişmesi ile 10 yıl sonra bile HBV genomu izlerine rastlanması (9-12), kemoterapi veya organ transplantasyonu sonrası immünosupresif tedavi alan bu tip kişilerde HBV replikasyonunun re-aktive olması HBV nin akut enfeksiyon sonrası nadiren tamamen eradike olduğunu düşündürmektedir (13,14). Dolayısı ile artan tıbbi birikim ve gelişen teknolojinin büyük katkılarına rağmen HBV enfeksiyonunun doğal seyrinde halen bilinmeyen büyük boşluklar mevcuttur. Şekil 1 de HBV enfeksiyonunun karmaşık doğal seyri şematize edilmiştir, ayrıca günümüze kadar olan birikimler çerçevesinde alt başlıklar halinde HBV doğal seyrinden bahsedilecektir. Ancak bu konunun daha iyi anlaşılabilmesi için bazı tanımlamalara ve konulara öncelikle değinilecektir. TANIMLAR 15,63 Kronik B Hepatiti: Hepatit B virusu varlığının ve karaciğerde nekroinflamatuvar aktivitenin 6 aydan fazla devam etmesi. HBV DNA nın anlamlı düzeyde ölçülebilir olması gerekir (>104 kopya/ml). Kronik B Hepatiti tanısal kriterler; a) HBsAg(+) > 6 ay veya HBsAg(+) / anti- HBc Ig M(-)> 6 ay b) HBV DNA > 104 kopya/ml c) Sürekli veya intermittan transaminaz yüksekliği d) Karaciğer biyopsisinde nekroinflamatuvar aktivite ± fibrozis 4

HBeAg(+) ve HBeAg (-) kronik B hepatiti: Yukarıdaki kriterlere sahip hastalarda HBe- Ag(+) veya HBeAg (-) / Anti Hbe (+) olması. Viroloji, klinik, prognoz ve tedavi cevabı bakımından farklılıkları olduğu için ayrı iki hastalık gibi değerlendirilirler (Tablo 1) * Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği kronik B hepatiti tanı, yaklaşım, tedavi, takip kılavuzu 2007 den modifiye edilmiştir. **İnaktif hepatit B virus infeksiyonu (İnaktif HBV taşıyıcılığı): HBV enfeksiyonu devam etmesine rağmen virus replikasyonunun önemsiz düzeyde, HBeAg negatif, transaminazların sürekli normal olduğu durum. Karaciğerde önemli histopatolojik bozukluk yoktur. İnaktif HBV taşıyıcılığı tanısal kriterler: a) HBsAg(+) > 6 ay veya HBsAg(+) / anti- HBc Ig M(-) > 6 ay b) HBeAg(-) + anti-hbe(+) c) Serum HBV DNA < 2000 IU/ml (104 kopya/ml) d) Sürekli normal transaminaz değerleri e) Yapılırsa karaciğer biyopsisinde normal veya minimal değişiklikler (Opsiyonel) ** İnaktif HBsAg taşıyıcıları için eskiden sağlıklı taşıyıcı veya asemptomatik taşıyıcı gibi ifadeler kullanılmaktaydı. İmmün toleranslı hasta: HBeAg (+), HBV DNA > 105 kopya/ml, ALT sürekli normal hastalar. Enfeksiyonun erken dönemlerini temsil ederler. Geçirilmiş B hepatiti: HBV nun aktif enfeksiyonunu gösteren HBsAg, HBV DNA, HBe- Ag gibi göstergelerin negatif olduğu, biyokimyasal veya histolojik olarak karaciğerde aktif bir hastalığın olmadığı eski HBV enfeksiyonu. Kendisini çoğunlukla anti-hbc IgG ve anti-hbs pozitifliği ile belli eder. İzole anti-hbc pozitifliklerinin en sık sebebi geçirilmiş B hepatitidir. Hepatit B akut alevlenmesi: Kronik B hepatiti seyri sırasında transaminaz düzeyinin önceki düzeyin 2 katından fazla veya normalin 10 katından fazla artması. Hepatit B reaktivasyonu: İnaktif veya geçirilmiş enfeksiyonun aktif enfeksiyon haline dönüşmesi. Karaciğerde nekroinflamasyonun oluşması, serumda HBV DNA ve transaminaz düzeylerinin artmasıyla kendini gösterir. HBeAg temizlenmesi (Klirensi): HBeAg pozitif bir kişide HBeAg negatif hale gelmesi. HBeAg serokonversiyonu: HBeAg pozitif bir kişide HBeAg negatifleşmesi ve anti-hbe pozitifleşmesi. HBV DNA nın önemsiz düzeylere düşmesi eşlik etmelidir. HBeAg reversiyonu (yeniden pozitifleşmesi): HBeAg negatif, anti-hbe pozitif bir kişide HBeAg nin yeniden pozitifleşmesi. HBsAg serokonversiyonu: HBsAg pozitif olan bir kişide HBsAg negatif, anti-hbs pozitif hale gelmesi. Occult (gizli) Hepatit B enfeksiyonu: HBsAg negatif bir olguda HBV DNA nın pozitif bulunmasıdır. Bu olguların bir kısmında anti HBs ve anti HBc pozitifliği veya sadece anti HBc pozitifliği de görülebilir (16). AKUT HEPATİT B VİRÜS ENFEKSİYONU HBV nin akut enfeksiyonunda klinik, seyir ve sonuçlar özellikle enfeksiyonun alındığı yaşla ilişkilidir. Neonatal veya erken yaşta alındığında kronikleşme fazla olmakta ancak hastalık genellikle subklinik (Asemptomatik, anikterik) geçirilmekte, erişkin yaşta alındı- % Kronik HBV enfeksiyonu gelişme riski Yenidoğan İnfantlar Çocuklar Erişkin Enfeksiyonun alınma yaşı Şekil 2. HBV Enfeksiyonuna alınma yaşına göre kronikleşme oranları 5

ğında ise kronikleşme oranı azalmakta ancak semptomatik (İkterik) geçirme oranı artmaktadır (Şekil 2). Akut HBV enfeksiyonu yaklaşık %95 i 2-3 ay içinde klinik iyileşme ile seyretmektedir. Yaklaşık 4-10 haftalık bir inkübasyon dönemini takiben HBsAg serumda ölçülebilir hale gelmekte ve hemen ardından Anti HBc IgM de müsbet hale gelmektedir. Bu dönemde HBV DNA seviyeleri oldukça yüksektir ve sıklıkla 200 milyon IU/mL - 200 milyar IU/mL (109-1012 kopya/ml) arasındadır (17). Yenidoğan ve erken çocuklukta neredeyse tamamı asemptomatik geçirilir iken erişkinde yaklaşık %30-50 si ikterik geçirilmektedir. İyileşen enfeksiyonda çoğu ömür boyu bağışıklık kazanırken hastalığın ciddiyeti altta yatan karaciğer hastalığı veya diğer hepatit virüslerle ko-enfeksiyon durumunda artmaktadır (18-20). HBV ile akut enfekte olan olguların (Yaşa göre değişmekle beraber) yaklaşık % 0.5-1 inde fulminan hepatit oluşmaktadır. Fulminan hepatit enfekte hepatositlerin immün aracılıklı masif lizisi sonucu oluşmakta ve bu nedenle de başvuruda HBV replikasyon delili genellikle olmamaktadır ki bu da fulminan gidişte neden serolojik göstergelerin pek çok hastada bulunmadığını açıklamaktadır (21). Nasıl olupta bir kısım hastada bu derecede yüksek immün yanıtın oluşup, bu ileri derecede ölümcül tablonun oluştuğu net değildir. Bazı çalışmalarda akut karaciğer yetmezlikleri içinde genotip D oranının diğer HBV genotiplerinden daha yüksek olduğu bildirilmiştir (22-24). Uyuşturucu kullananlarda görülen bir salgın sırasında fulminant gidiş için risk faktörleri; Asetaminofen, alkol, methamphetamine kullanımı ve hastalık öncesi altı ayda anlamlı kilo kaybı olarak bildirilmiştir (24). Günümüzde de fulminan hepatit etyolojisinde halen HBV ve kriptojenik faktörler en büyük bölümü oluşturmaktadır ve bu tip seyri açıklayabilecek ileri araştırmalara kuvvetle ihtiyaç vardır (25-27). HBsAg, HBeAg ve HBV-DNA nın 6 ay geçmesine rağmen yüksek titrede seyretmeleri enfeksiyonun kronikleşeceğine işaret etmektedir (28). Ancak kronikleşme için en iyi tanımlanmış risk enfeksiyonun alındığı sıradaki yaştır. Yenidoğan döneminde anneden enfeksiyonu alanlar > %90 kronik HBV taşıyıcısı haline gelirken, yenidoğan dönemi sonrası ile 5 yaş arasında enfeksiyonu alanlarda kronikleşme %30 civarında olmaktadır. Klinik olarak aşikar hepatit geçiren erişkinlerde ise kronikleşme %1-5 gibi çok daha düşük bir orandadır (18,29,30). Yaşa ek olarak annenin HBeAg/anti-HBe antikor durumu da vertikal alınan HBV enfeksiyonunun doğal seyrini etkilemektedir. Gösterilmiştir ki; HBeAg negatif/anti-hbe pozitif anneden doğan bebeklerin küçük bir kısmı (%5) 3-4 aylıkken semptomatik veya fulminan hepatit geçirmesine rağmen sadece %10 u persistan enfeksiyona sahip olmuştur (31). Öte yandan HBeAg üretemeyen mutantlar hem benign hem de fulminan hepatit geçiren bebeklerde ve annelerinde de tesbit edilmiştir ki bu da HBV nin genomik heterojenitesinin klinik gidişte önemli bir rol oynamadığını düşündürmektedir 32. Ancak her ne olursa olsun HBV taşıyıcısı anne adaylarının takibinin ne kadar önemli olduğunu bu bilgiler net olarak gözler önüne sermektedir. Akut HBV enfeksiyonunu iyileşerek geçiren hastalarda virüsün antiviral antikorlar ve sitotoksik T lenfositlerce tamamen temizlendiği düşünülmesine ve gerçekten de çoğunluğu ömür boyu bağışık ve sağlıklı kalmalarına rağmen, klinik ve serolojik düzelmeden yıllar sonra dahi HBV izleri PCR ile kanda saptanabilmektedir (Serumda yüksek seviyede antikor ve HBV-spesifik T hücrelerinin varlığına rağmen) (10,11). Bir çalışmada anti-hbc ve Anti-HBs pozitif 14 karaciğer vericisinin 13 ünde karaciğer dokularında HBV DNA saptanmıştır (12). Akut enfeksiyon sonrası komplet serolojik iyileşme gösteren 9 hastalık bir başka seride ise bu hastalarda 10 yıl boyunca persistan histolojik anormallikler (fibrozis ve orta derecede inflamasyon dahil) gözlendiği bildirilmiştir (9). Bu gözlemlerin açıklaması muhtemelen zamanla ve birikimler arttıkça yapılabilecektir. KRONİK HBV ENFEKSİYONU Hepatit B virusu varlığının ve karaciğerde nekroinflamatuvar aktivitenin 6 aydan fazla 6

Tablo 2. Kronik HBV enfeksiyonunda paternler. Patern 1 Patern 2 Patern 3 Enfeksiyon Doğum veya erken Geç çocukluk- Erişkin zamanı/yaş çocukluk adelosan Bulaş şekli Vertikal Horizantal-perinatal Cinsel, IV ilaç kullanımı Coğrafik dağılım Yüksek endemik Orta endemik Düşük endemik İmmün Tolerans Uzun Kısa Yok dönemi Semptomatik Çok az Az %30-50 enfeksiyon Karaciğer Normal veya hafif Kısa süreli aktif Değişken histolojisi inflamasyon hepatit Kronikleşme Çok yüksek Düşük Çok düşük HBeAg durumu Çoğu pozitif Çoğu pozitif Çoğu pozitif HBeAg Uzun dönemde ve Puberte öncesi veya Kısa dönemde serokonversiyonu düşük daha kısa dönemde ve yüksek HBV DNA Yüksek Düşük Yüksek ALT Genellikle normal Normal-yüksek Genellikle yüksek İmünmodulatuar Zayıf Daha iyi yanıt Değişken tedavi yanıtı devam etmesi beraberinde HBV DNA nın anlamlı düzeyde ölçülebilir olması (>104 kopya/ml) ile kronik HBV enfeksiyonu terimi ortaya çıkmaktadır. Ancak bu terim sadece HBV enfeksiyonunun artık vücuda kronik olarak yerleşmesini karşılamaktadır. Bu safhadan sonra ise virüsün değişken karekteri ile birlikte konakçının bireysel özellikleri birleşerek yine birden fazla kapı açılmakta ve kronik HBV enfeksiyonu tıpkı akut HBV enfeksiyonunda olduğu gibi, ancak daha karmaşık şekilde, değişik kalıplar (patern) ve gidişler ile karşımıza çıkmaktadır. Kronik HBV enfeksiyonunda doğal seyrin en önemli belirleyicisi yine virüsün alındığı yaştır. Tabiî ki yaşla beraber coğrafik dağılımı ve alınış şekli de birbirini tamamlar şekilde doğal seyri belirlemektedir. Bu nedenle kronik HBV enfeksiyonunu öncelikle coğrafik dağılıma (Endemik vs endemik olmayan bölgeler) alınış şekline (Vertikal vs horizontal) ve alındığı yaşa göre (Neonatal vs Yetişkin) belli paternlerde değerlendirmek ileriki safhaları daha anlaşılır hale getirecektir (Tablo 2). KRONİK HBV ENFEKSİYONUNUN FAZLARI Günümüzde HBV enfeksiyonunun doğal seyri virüs-konakçı etkileşimine dayanarak; İmmün tolerans, immün klirens, düşük veya non-replikatif ve reaktivasyon olarak dört faza bölünmektedir. Bu fazların serolojik, viral replikasyon durumları ve histolojik özellikleri tabloda özetlenmiştir (Tablo 3) (15,33-38). 1. İMMÜN TOLERANS FAZI Esasen doğumda yada erken çocuklukta alınan enfeksiyonda ortaya çıkmaktadır. Nadirende geç çocukluk ve erişkin dönemde de olabilmektedir. Muhtemelen konakçının immün sisteminin olgunlaşmaması nedeniyle yetersiz immün yanıt ya da intrauterin hayatta anneden geçen HBV antijenlerine karşı gelişen immün tolerans nedeniyle HBV ile infekte hepatositlere karşı yeterli immün yanıt gelişmemektedir. Bunun sonucunda HBV alabildiğine replike olmakta, fakat immün 7

Tablo 3. Kronik HBV enfeksiyonunun fazlarında seroloji, viral replikasyon ve histoloji özellikleri. İmmün HBeAg Pozitif İnaktif HBsAg HBeAg Tolerant Faz KHB Taşıyıcısı Negatif KHB* HBsAg + + + + HBeAg + + Anti-HBe + + ALT Normal Normal - dalgalı HBV DNA >10 5 kopya/ml >10 5 kopya/ml <10 4 kopya /ml >10 4 kopya/ml Histoloji Normal/Hafif Aktif İnaktif Aktif *Precore mutant Bu değer için uzman görüşleri farklı 1IU = ~5 kopya/ml yanıt olmadığı için karaciğerde nekroinflamasyon ve fibrozis gelişmemektedir. Bundan dolayı transaminaz değerleri normal olmaktadır. Bu dönemde karaciğer biyopsisi yapılmasına gerek yoktur. Ancak yapılırsa normal ya da minimal aktiviteli hepatit gözlenir. İmmün toleransın HBeAg pozitif Asyalılardaki interferon tedavisine zayıf yanıtın ana nedeni olduğuna inanılmaktadır. Bu dönem genellikle çok düşük spontan HBeAg serokonversiyonu ile birlikte 10-30 yıl sürmektedir (39-44). 2. İMMÜN KLİRENS (TEMİZLENME) DÖNEMİ (HBeAg + KHB) İmmün sistem matür hale geldikçe genellikle adelosan dönem veya erişkin yaşlarda HBV antijenlerine karşı yetersiz de olsa bir immün yanıt gelişir. İmmün aracılıklı hepatoselüler hasar oluşmaya başlar (45,46). Bunun sonucunda transaminaz değerleri yükselir (bazen dalgalı aşırı yükselmeler görülebilir), infekte hepatosit kitlesi azaldığı için HBV DNA düzeyi düşer (47). İmmün tolerans fazından bu döneme geçiş genellikle yaşamın 2. ya da 3. dekatında olur 48 ve HBeAg varlığı, yüksek HBV DNA düzeyleri, transaminaz yüksekliği, ve karaciğerde aktif inflamasyon ve bazen fibrozis bulguları vardır (49-50). Bu dönemde bazı hastalar tamamen asemptomatik olabilirken bazı hastalar semptomatik olarak akut hepatiti taklit eden ve hatta fulminan hepatik yetmezliğe gidebilen hepatitik ataklar geçirebilirler (51-53). Bu ataklar HBeAg serokonversiyonu ile birlikte hepatik aktivitenin remisyona girmesiyle sonuçlanabilir iken, bazılarında sadece serum HBV DNA da geçici azalma ile sonuçlanabilir. Her alevlenme (Hepatitik atak) HBeAg serokonversiyonu ve serumdan HBV DNA klirensi ile sonuçlanmaz, bu fenomene abortif immün klirens denir. Bu hastalar intermittant HBV DNA kaybı ile birlikte (Geçici HBeAg kaybolması olmadan) tekrar tekrar bu durumu yaşayabilir ve bu da siroz ve HCC gelişim riskini artırır (50,54,55). Bu dönemde, enfeksiyonun alınış yaşına, etnik kökene ve HBV genotipine bağlı olarak değişik oranlarda HBeAg spontan serokonversiyonu meydana gelir (Kümülatif olarak yaklaşık yılda %10-20, 10 yılda %70-85). Bu dönem yıllarca ya da on yıllarca sürebilir (55,56). Spontan serokonversiyon oranını artıran faktörler ileri yaş, yüksek aminotransferaz seviyeleri ve bazı HBV genotipleri olarak bildirilmiştir (55-60). Yüksek transaminaz seviyelerinin immün sistemin şiddetli savaşını gösterdiği düşünülmektedir. Tersine normal veya hafif yüksek ALT seviyelerine sahip olanlarda spontan serokonversiyon oranı %5 in altındadır (17,36,61,62). Genotip B HBV ye sahip olan- 8

larda genotip C ye sahip olanlara göre serokonversiyon oranı daha yüksek ve daha erken yaşta olmakta, daha iyi bir viral ve biyokimyasal remisyon oluşmaktadır (59,60). HBeAg serokonversiyonunu genellikle bir klinik remisyon veya inaktif faz takip eder. Bu da normal serum ALT, düşük HBV DNA ve karaciğer histolojisinde iyileşme ile karekterizedir (63,64). HBeAg serokonversiyonu gelişmeyen kişiler ilerleyici karaciğer hastalığı yönünden daha büyük risk altındadır. Bu kişilerin yaklaşık %12-20 si, hepatitin süresi ve hepatitik atak sıklığına bağlı olarak, 5 yıl içinde siroz ve komplikasyonları ile sonuçlanan ciddi karaciğer hasarına sahip olurlar (56,65-69). Bu hastalar çok yakından takip edilmeli ve tesbit edildiklerinde tedavi edilmelidirler. 3. DÜŞÜK VEYA NON-REPLİKATİF FAZ (İNAKTİF HBs taşıyıcısı) İmmün temizlenme döneminin sonunda infekte hücre kitlesinin azalması, virusun replikasyonunu azaltması, dolayısıyla immün cevabın yatışması sonucunda transaminazların normal, virus replikasyonunun çok az, nekroinflamatuvar aktivitenin hafif olduğu bir döneme girilir. İmmün temizlenme dönemi çok aktif ve uzun sürerse inaktif dönemde bile olsalar hastalar siroz olarak karşımıza gelirler (70,71). Aksi takdirde inaktif taşıyıcılık söz konusu olur ve prognozu çok iyidir (4,72,73). Ancak bir tek kontrol ile HBeAg negatif / anti-hbe pozitif, tesbit edilemeyen veya çok düşük serum HBV DNA seviyelerine sahip (<2000 IU/ml) ve normal serum ALT si olan hastalar uygun bir takip olmadıkça inaktif HBs taşıyıcısı sınıfına konulmamalıdır. Çünkü, HBeAg negatif hastalar, geniş ALT dalgalanmalarına sahiptir ve başvuruda yaklaşık %20-30 unda, normal ALT seviyelerine rağmen histolojik olarak dökümante edilmiş kronik hepatit vardır (74). Erişkin inaktif HBsAg taşıyıcılarının uzun dönem takip çalışmaları bu kişilerin %15-24 ünde HBeAg negatif kronik hepatit geliştiğini ve bunlarında %1-17 sinde HBeAg reversiyonu olduğunu bildirmektedir (56,72,75,76). İnaktif taşıyıcı iken HBeAg negatif kronik hepatite dönüş sıklığı 1-3/100 hasta yılı olarak tahmin edilmektedir (72,75,76). Serokonversiyon sonrası çoğu hasta HBeAg negatif/anti-hbe pozitif olarak kalır. Serokonversiyon genellikle hepatitin stabilize olması, ALT seviyelerinde normalleşme, ve HBV DNA nın tesbit edilemez veya çok düşük (<1000 kopya/ml) seviyelere gerilemesi ile karekterizedir. Bu durum çoğunlukla inaktif taşıyıcılık durumu olarak adlandırılır (77). Fibrozis derecesi değişken olabilmesine rağmen histolojik olarak minimal veya hafif hepatit görülebilir Serokonversiyon öncesi ciddi karaciğer hasarı olan kişilerde inaktif siroz saptanabilir (36). Hastaların çoğu genellikle uzun yıllar bu fazda devam eder (4). Prognozları, özellikle hastalığın erken döneminde bu evreye girenlerde, genellikle iyidir. Otuz yıllık bir takip çalışmasında HBsAg pozitif sağlıklı kan donörleri ile enfekte olmayan sağlıklı kontroller arasında survival yönünden farklılık görülmemiştir (73). Benzer şekilde serokonversiyon olmuş ve bu şekilde devam eden inaktif HBs taşıyıcısı 283 hastanın 9 yıllık izleminde %67 si bu süre boyunca normal ALT seviyelerine sahip iken sadece birinde siroz gelişmiştir. Geri kalan %33 ünün yüksek ALT seviyeleri; %4 ünde HBeAg reversiyonuna, %24 ünde HBeAg negatif kronik hepatite bağlanırken, %5 i açıklanamamıştır (72). İnaktif taşıyıcıların çoğu süregelen aktif viral replikasyona sahip hastaların aksine ilerleyici hastalığa sahip olmamaktadır ve küçük bir kısmında HBeAg reversiyonu olmaktadır. Bir çalışmada serokonversiyon olmuş 541 hastanın 432 si (%80) HBeAg negatif/anti-hbe pozitif kalırken 109 u (%20) seroreversiyon olmuştur. Seroreversiyon olan hastalar ilginç olarak serokonversiyon-seroreversiyon arasında gidip gelmeye meyilliydiler, ve 6-7 yıllık dönemde sıklıkla 2-3 seroreversiyon gözlenmiştir (78). Seroreversiyon epizodlarına sıklıkla bir hepatit aktivite alevlenmesi eşlik etmektedir (78,79). Bu alevlenmeler gidişatı kötüleştirmektedir (72). İnaktif HBsAg taşıyıcılarında bu spontan seroreversiyonlara ek olarak immünosupresif tedavilerle veya kemoterapi ile HBV replikasyonu yeniden aktive olabilmektedir (48,51,62,80). 9

İnaktif HBsAg taşıyıcılarının küçük bir kısmında, tahmini olarak batı toplumlarında %0.5-2 / yıl, Asya Ülkelerinde ise çok daha düşük olarak %0.05-0.8 / yıl gibi bir oranda geç spontan HBsAg klirensi olabilmektedir (15,81-83). Bununla birlikte yakın zamanda 25 yıllık bir takip süresi sonrasında inaktif HBsAg taşıyıcılarında %40 spontan HBsAg klirensi bildiren bir çalışmada yazarlar önceki çalışmalardan bildirilen düşük oranların takip süresinin kısalığından kaynaklanabileceğini ileri sürmüşlerdir (84). HBsAg seroklirensi olan hastaların çok daha iyi bir progoza sahip olduğu düşünülür (Siroza ilerlemeyeceği gibi). Ancak, tekrar vurgulamak gerekirki HBsAg klirensi esnasında sirozu olan hastalarda yakın monitörizasyona devam edilmelidir. Çünkü HBsAg klirensi siroz komplikasyonlarının ortaya çıkışını veya HCC gelişimini önleyemeyebilir (75,85-87). Dahası, İnaktif taşıyıcıların küçük bir kısmı HBsAg sentezinde azalma ile ilişkili olan, bir tür wild tip ve pre-s1 bölgesinde delesyon olmuş HBV varyantlarının karışımı olan bir enfektif tür ile enfekte olmuş olabilirler (88). Spontan HBsAg seroklirensi ile anlamlı derecede ilişkili faktörler tanı sırasındaki ileri yaş ve takipteki kalıcı remisyondur (56,73,89,90). 48 aylık bir izlem çalışmasında normal ALT seviyelerinin seroklirens ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir (90). HBsAg seroklirensi olan kişilerde genellikle karaciğerde HBV DNA persistansı olabilir ancak buna rağmen iyileşmiş karaciğer histolojisi ile birliktedir (91,92). Sonuç olarak çalışmalar HBsAg seroklirensinin genç yaşta, siroz gelişmeden ve yandaş viral enfeksiyon olmadan oluştuğunda mükemmel bir seyri olduğunu vurgulamaktadırlar ancak, klirens sırasında sirozu olan, HCV veya HDV ile yandaş enfeksiyonlu kişilerde hastalık ilerlemesi, dekompanzasyon, HCC ve bunlara bağlı ölüm olabilmektedir (75,85-87,91-94). 4. HBEAG-NEGATİF KRONİK HEPATİT (Reaktivasyon dönemi) İnaktif döneme giren hastaların bir kısmında virus replikasyonu ve karaciğerdeki hücre harabiyeti geri döner. Hastalık ilerlemeye devam eder. Bu hastalarda mutant HBV ye bağlı olarak HBeAg negatif kronik B hepatiti gelişir (15,74). Çoğu hasta değişik sürelerde inaktif taşıyıcılık sonrası bu döneme geçerken bazı hastalar inaktif döneme girmeden HBeAg serokonversiyonundan sonra doğrudan HBeAg negatif kronik B hepatiti şeklinde seyir gösterebilirler (72). İnaktif taşıyıcıların yaklaşık 1/3 ünde HBeAg reversiyonu olmadan kronik hepatit tekrarlayabilir (95-97). Bu evrede HBV DNA düzeyleri genelde önceki iki dönemden (immun tolerans fazı ve immun klirens fazı) daha düşüktür. Kronik HBV enfeksiyonun doğal seyrinde geç fazdır. Çocukluk çağında ve özellikle genotip B veya D ile enfekte olanlarda ve Asya ve doğu Avrupa da daha sıktır. HBeAg-negatif varyantlar HBV genomunda core promotor ve /veya pre-core bölge mutasyonlarına sahiptir. Bu mutasyonlar HBeAg üretimini durdurur ancak yüksek seviyede viral replikasyon oluşur. HBeAg üretilmesini önleyen en yaygın mutasyon guaninin yerine adenin geldiği durdurucu bir kodon üretilen (Precore codon 28) G1896A mutasyonudur. Bazı diğer core-promoter bölge mutasyonlarıda tanımlanmıştır (74). Bu mutasyonların seçimi viral genotipten etkilenmektedir. HBeAg negatif kronik hepatit Genotip D nin yaygın olduğu Doğu Avrupa da ve Genotip B ve C nin yaygın olduğu Asya da yaygındır. Mevcut veriler HBeAg negatif kronik hepatitin tüm dünyada artmakta olduğuna işaret etmektedir ki buda muhtemelen hali hazırdaki HBsAg taşıyıcılarının yaşlanmasını yansıtmaktadır (74,98,99). Yakın zamanda Avrupa da iki ülkeden HBeAg negatif kronik hepatitli oranı %70-90 olarak bildirilirken Ülkemizde yapılan çalışmalardan bildirilen oran ise %20-85 dir (100,101). Bu faz HBeAg nin yokluğu, anti-hbe antikorunun varlığı, tesbit edilebilir HBV DNA düzeyleri, yükselmiş ALT seviyeleri ve karaciğerin devam eden nekroinflamasyonunun histolojik bulguları ile karekterizedir (102). HBeAg negatif hastalar genellikle HBeAg pozitif kişilere göre daha yaşlı (Ortalama 36-45 yaş) ve başvurularında sirozlu olma ihtimalleri daha yüksektir. Daha düşük HBV DNA seviyeleri- 10

ne sahiptirler (2000 20 milyon IU/ml (104 108 kopya/ml) vs 20.000 2 milyar IU/ml (106 1010 kopya/ml)). Bununla birlikte HBeAg negatif hastalar hem HBV DNA düzeylerinde hem de ALT seviyelerinde geniş dalgalanmalar gösterebilirler (Hastaların yaklaşık %70 i) ve bazı dönemlerde normal ALT seviyeleri ile tamamen inaktif hastalık görüntüsü verebilirler ki inaktif taşıyıcıdan HBeAg negatif hastayı ayırabilmek için seri ALT ölçümleri gereklidir (71,103). Üstelik bu hastalarda HBV DNA düzeyi sadece ALT yükselmesi öncesi geçici yükseklik gösterebilir ve böylece hastalar klinikte kolayca gözden kaçabilir (102). Kalıcı spontan remisyon nadirdir (%6-15) ve uzun dönem prognozu HBeAg-pozitif hastalardan kötüdür ve siroz gelişme riski HBeAg pozitif olanlara göre iki kat fazla görünmektedir. HCC veya hepatik dekompanzasyon gelişebilir. Antiviral medikasyonlara yanıt verir, ancak kesildikten sonra relaps sıktır (71,72,74,101). Doğal seyri tamamen anlaşılabilmiş olmamasına rağmen bugün kabül gören başlıca iki patern gösterdiğidir (15,37,38,74,102,104,105). Birinci patern hastaların %30-40 ını oluşturmakta ortayüksek HBV DNA seviyeleri ile birlikte sürekli yüksek ALT seviyelerine sahiptir. İkinci paterndekiler ise yukarıda bahsedilen dalgalı seyreden ALT yükseklikleri ile birlikte düşük veya negatif HBV DNA seviyelerine sahip hastalardır (Hastaların %45-60 ı). Hangi paternde olursa olsun HBeAg negatif kronik hepatit fazına geçen hastalarda değişik derecelerde hepatik fibrozis hali hazırda vardır. Kronik HBV enfeksiyonunun tanı konulduğu zamanda yapılan karaciğer histolojik çalışmaları bu hastaların %50 sinde orta veya ciddi nekroinflamasyon ve fibrozis, %25-40 ında ise siroz bulunduğunu göstermiştir (71,106-109). Dahası, spontan kalıcı remisyon yokluğunda devam eden hepatit aktivitesi (Persistan veya intermitant) ilerleyici fibrozis rikini daha da artırmaktadır. Bu hastalarda spontan HBsAg klirensi de %0.5-1 yıllık insidans ile nadirdir (109). HBeAg negatif hastaların doğal seyri ve kendi içindeki bu paternlerin seyirleri muhtemelen ileri çalışmalarla daha netleşecektir. KRONİK B HEPATİTİNDE YAŞA GÖRE SEYİR 1. ÇOCUKLARDA KRONİK B HEPATİTİ Asya ülkelerinde ve ülkemizdeki HBV ile karşılaşmış büyük kesim enfeksiyonu neonatal (Vertikal) veya erken çocuklukta (Horizontal) almaktadır. Çocukluk çağlarında hastaların büyük çoğunluğu immün tolerans özelliği göstermektedir. HBV enfeksiyonunun perinatal veya postnatal alımı doğal seyirde farklılıklara neden olmaktadır (110-112). Çoğu Asyalı çocuk enfeksiyonu perinatal almakta ve genellikle asemptomatik immün tolerans dönemini yaşamaktadırlar. Enfeksiyonu yenidoğan döneminde alanlarda çocukluk döneminde spontan serokonversiyon oranı çok düşüktür (İlk 3 yaşta %2 veya daha düşük, 3 yaşından sonra %4-5) ve daha geç ortaya çıkmaktadır. İnfeksiyonun alınma yaşı ilerledikçe bu oran artar (39,111,113). Bundan dolayı 10-15 yaş civarı çocukların %90 ı halen HBeAg pozitiftir (112). Kanada da yaşayan ve ortalama 2 yaş civarında HBV enfeksiyonu geçirmiş Asyalı çocuklarda ilginç olarak tanıdan sonraki 13 yıllık takipte %75 HBeAg serokonversiyonu bildirilmiştir (114). Bu da endemik olmayan bölgelerde seyrin farklı olabileceğini düşündürmektedir. HBV genotipleri de bu dönemde seyir farklılıkları oluşturabilirler. Genotip B nin hakim olduğu Tayvan dan rapor edilen bir çalışmada HBV genotip C ile enfeksiyonun serokonversiyonda gecikmeye neden olduğu bildirilmiştir (115). Çalışmalar bu hasta gurubunda HBeAg serokonversiyonunun çocukların çoğunu inaktif HBs taşıyıcılığına götürdüğünü göstermiştir (39,116). Spontan HBs klirensi nadirdir (Tahmini oran % 0.6/yıl). Çocukluk çağında siroz nadirdir. HCC perinatal enfeksiyona sahip hem Asyalı, hemde Kafkasyalı çocuklarda gösterilmiştir. HCC esas olarak 6 yaş üzerinde ve erkek predominansı ile oluşmaktadır. Çocukluk çağı HCC vakalarının büyük kısmı (%80) Anti-HBe pozitif ve beraberinde siroz olanlarda görülmektedir ki bu da HBeAg serokonversiyonu sırasında HCC için risk faktö- 11

rü olan siroza götüren ciddi nekroinflamasyonun oluştuğunu düşündürmektedir (39, 110-118). Postnatal (Erken çocukluktan adelosana kadar dönem) enfeksiyonu almış çocukların çoğu ilk 10 yıl içinde yıllık %14-16 HBeAg serokonversiyonuna ulaşmakta ve bu esnada sıklıkla ALT yükselmeleri olmakla beraber %10 unda akut hepatit tablosu oluşurken, %20-30 u non-spesifik semptomlar göstermektedir. 29 yıllık takip esnasında spontan serokonversiyon olan çocukların %95 inde siroz oluşmamıştır ve daha erişkin döneme ulaşmadan inaktif taşıyıcı olmuşlardır. Bunlarda HBsAg seroklirensi yıllık yaklaşık %1 olmuştur (119,120). Siroz gelişimi daha çok erken komplikasyon şeklinde, genellikle dört yaş öncesi (%70) ve ağırlıklı olarak erkeklerde görülmüştür. Siroz gelişmiş bazı vakalar erişkin dönemlerinde daha düşük derecede fibrozise veya neredeyse normal karaciğer histolojisine gerilemiştir (121). HCC siroz gelişen olguların %2 sinde bildirilmiştir (120). 2. ERİŞKİNDE KRONİK B HEPATİTİ Adelosan dönemi sonrası HBV enfeksiyonunu alanlar çocukluktaki immatür immün sistemin neden olduğu immün tolerans dönemini yaşamazlar. Yukarıda da bahsedildiği gibi ileri yaşlarda alınan HBV enfeksiyonun da kronikleşme oranı düşüktür. Enfeksiyon %30-50 semptomatik olmakta ancak kronikleşme az olmaktadır. Ayrıca fulminan hepatit riski yaşla birlikte artmaktadır. HBeAg pozitif kronik hepatitli erişkin hastalar daha çok yaşamlarının 3 ya da 4. dekatında hastalıkla karşılaşmaktadır ve erkekler fazladır. Tipik HBeAg pozitif erişkin kronik hepatitli hastalar 2 milyar IU/ml (1010 kopya/ml) kadar yüksek olabilen HBV DNA seviyeleri, değişken ALT yükselmeleri ve histolojik aktiviteye sahiptir. Hastalık süresi değişken olabilmekle ve siroza gidebilmekle beraber beraber hastaların %65 inde Anti-HBe serokonversiyonu oluşmakta ve viral replikasyonda gerileme, biyokimyasal düzelme ile birlikte iyi bir seyre girmektedir (72,75). Bir çalışmada bu hastalarada kalıcı remisyon demek ve karaciğer histolojisinde düzelme olabilmesi için HBeAg serokonversiyonuna ek olarak normal ALT seviyesinin ve düşük viral replikasyonun olması gerektiği bildirilmiştir (HBV DNA < 104 kopya/ml) (89). Erişkinlerde yıllık HBeAg serokonversiyonu %10-15 oluşur (83). Yakın zamanda Kafkasyalı erişkinlerin %90 ının 10 yıl içinde HBeAg klirensine ulaştıkları (18/100 hasta yılı) bildirilmiştir (75). Spontan HBeAg serokonversiyonu ile ilişkili faktörler ileri yaş, yüksek ALT seviyeleri ve HBV genotipi (B>C, A>D ) ve Asya dışı etnik köken olarak bildirilmiştir (15,83,89). Erişkin hastaların küçük bir kısmında HBeAg serokonversiyonuna rağmen persistan viral replikasyon veya HBeAg serokonversiyonu sonrası yeniden HBV aktivasyonu HBeAg negatif /Anti-HBe antikor pozitif kronik hepatiti oluşturmaktadır (Diğer yandaş veya süperpoze durumlar mutlaka dışlanmalı) (15,74). Reaktivasyon özellikle immünosupresif tedavi alanlarda görülmekle beraber spontan olarakta oluşabilmektedir ki bunun açıklaması ve nedenleri halen net olarak yapılamamıştır. Reaktivasyon için risk faktörlerini tanımlayan az sayıda çalışma vardır. Bunların en detaylılarından birinde; HBeAg serokonversiyonuna sahip asemptomatik kan donörü 133 hasta yaklaşık 6 yıl süreyle düzenli olarak takip edilmiş ve bu sürede 26 (%3.3/yıl) hastada reaktivasyon gözlenmiştir. HBV genotip C, erkek cinsiyet, HBeAg pozitif fazda normalden >5X serum ALT seviyesi, ve serokonversiyon sırasında >40 yaş olma reaktivasyon için risk faktörleri olarak bildirilmiştir (122). HBV ENFEKSİYONUNDA DOĞAL SEYRİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER 1. Enfeksiyonun alındığı yaş; Tartışılmaz şekilde günümüzde halen en önemli faktördür. Neonatal veya erken çocuklukta enfeksiyon alındığında daha çok asemptomatik olmakta ancak yüksek oranda kronikleşmektedir. Adelosan ve sonrasında enfeksiyon alındığında kronikleşme oranı düşerken semptomatik olma oranı artar. 12

2. HBV GENOTİPİ (36,123-129) A: Daha az siroz oluşumu, fakat HCC oluşur B: C ile kıyaslandığında HBeAg serokonversiyonu daha genç yaşta oluşur Daha düşük kronik hepatit riski vardır Artmış İkterik veya fulminan hepatit riski vardır HCC riski artmıştır ancak çoğu siroz yokluğundadır C: Armış hepatit ve HCC riski D: Artmış HbeAg negatif hepatit ve HCC riski; Alaska yerlilerinde vaskülit ile ilişkili E, G, H: Kısıtlı veri var F: Genç Alaska yerlilerinde artmış HCC riski bildirilmiş 3. HBeAg /Anti-HBe antikor pozitifliği; Bu konu henüz tam olarak oturmuş değildir. Ağırlıklı olarak başvuruda HBeAg pozitif kronik HBV enfeksiyonu olanlarda ve/veya geçikmiş HBeAg serokonversiyonu veya Anti-HBe reversiyonu olanlarda siroz ve HCC gelişim riskinin arttığı bildirilmiştir (72,75,76,130-132). Çelişki ise HBeAg negatif hastalardan da benzer kötü prognoz bildirilmesidir. Ayrıca, Asyalılarda HBeAg serokonversiyonunun her zaman iyi seyirle ilişkili olmadığını bildiren çalışmalar mevcuttur (72,133). 4. Hepatik inflamasyon/fibrozis/siroz (Başvurudaki ciddiyeti) Hastanın başvurudaki karaciğer biyopsisindeki inflamasyon ve fibrozis durumu siroz riski ile koreledir. F3 fibrozisi olan hastalarda siroz riski F1 veya F2 lilere göre dört kat fazladır (134-136). 5. Karaciğer hastalığının devamlı aktif olması; Yüksek ALT seviyeleri, yüksek HBV DNA seviyeleri (yüksek viral replikasyon, HBV DNA 104 kopya/ml üzerinde her on katta risk orantılı olarak artmakta), sık alevlenmeler (Hepatitik ataklar), kötü prognoz ile ilişkilidir (76,134,137-139). Takip sırasında HBV replikasyonunda persistan düşüş iyi seyir göstergesidir (72,73). Ancak, düşük HBV DNA düzeyleri hastalık ilerlemesi riskini tamamen yok etmez (140,141). 6. Ko-enfeksiyonlar: HBV+HDV, HBV + HCV, HBV + HIV ve/veya üçlü enfeksiyonlar siroz ve HCC gelişimini hızlandırır (142-151). 7. Metabolik faktörler; DM li hastalarda siroz ve HCC riski artmış olarak bildirilmiştir. Ayrıca karaciğer demir yükünün muhtemelen oksidatif stresi artırarak ve replikasyona katkıda bulunarak hastalık progresyonunu artırabileceği bildirilmiştir (152-157). 8. Karaciğer yağ durumu; Kronik HBV enfeksiyonlu hastaların karaciğer biyopsilerinde %20-70 steatoz prevelansı bildirilmiştir (158-161). Ancak, non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı ve non-alkolik steatohepatitin süperimpoze olması virüsten ziyade metabolik sendrom komponentleri (Obezite, dislipidemi, hipertansiyon ve insülün direnci) ile ilişkilidir (158-160). Santral obezitenin fibrozis riskini artırdığı (160,162) steatozun siroz riskini iki kat artırdığı (71) bildirilmekle beraber, hepatik steatozun fibrozisin ciddiyeti ile ilişkili olmadığı da bildirilmiştir (158,159). Sonuçta bu durum da ileri çalışmalarla açlıklığa kavuşturulması gerekiyor görünmektedir. 9. Yüksek coğrafik endemisite; Yüksek endemik bölgelerde enfeksiyon neonatal dönemde veya erken çocuklukta alındığından kronikleşme yüksek olmakta ve sonuçta daha erken yaşlarda hastalık progresyonu oluşmaktadır. 10. İleri yaş; Bir çok çalışma? 40 yaşındaki Asyalı hastaların daha genç hastalara göre daha fazla siroz ve HCC gelişimi riskine sahip olduğunu göstermiştir (67, 134,137,138,152,163). Batı çalışmaları da başvuruda yaşın ileri olmasının siroz ve HCC insidansını anlamlı olarak artırdığını bildirmişlerdir (65,71,164,165). Bu da muhtemelen HBV enfeksiyonu ve karaciğer hastalığının daha uzun bir dönemdeki varlığındandır. 11. Erkek cinsiyet: Erkek cinsiyet siroz için bağımsız bir risk faktörü olarak tanım- 13

lanmıştır (138,152). Farklı cinsiyetlerde fibrozis progresyonunu hangi mekanizmalar değiştirmektedir bilinmemektedir. Östrojenin muhtemelen stellat hücreleri inhibe ederek anti-fibrojenik etki gösterdiği ileri sürülmüştür (166). Kapsamlı olarak kronik HBV taşıyıcılarında HCC riski erkeklerde kadınlara göre 3-6 kat fazladır (134,137). 12. Alkol; Bir çalışmada en az 10 yıl boyunca >60 g/gün alkol kullanımı olan HBV enfeksiyonlu hastalarda yalnızca HBV enfeksiyonu olanlara göre HCC insidansının iki kat arttığı bildirilmiştir (162). Ağır alkol tüketiminin siroz riskini 6 HCC riskini ise 3 kat artırdığı bildirilmektedir (135,167). Bir Kore çalışmasında ise > 50 gr/gün alkol tüketiminin HCC riskini artırmaya başladığını ve miktar arttıkça riskin arttığı bildirilmiştir (168). 13. Sigara; Az sayıda ve çelişkili bildirimler mevcuttur. Bir çalışmada sigara içenlerde HCC riski 1.5 kat artmış bildirilirken (130), bir başka çalışmada sigara ile HCC gelişim riski arasında bir ilişki bulunamamıştır (137). 14. Karaciğer kanseri için aile öyküsü; Ailede HCC olan olan HBV lilerde genetik yatkınlığı düşündürür şekilde HCC riski artmaktadır (169). 15. Aflatoxin; HBV li hastalarda ek olarak aflatoxin maruziyeti HCC riskini artırmaktadır (130,137,165,170). 16. Anjiotensin II ve TGF-b gen polimorfizmleri; Renin-anjiotensin sisteminin ana peptidi olan anjiotensinin hepatik stellat hücreleri aktive ederek fibrozis ile bağlantılı olduğu (171,172) ve kronik HBV li hastalarda anjiotensin geninin promoter bölgesindeki polimorfizmlerin karaciğer sirozu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (173). Yüksek seviyede TGF-b üretimi ile birlikte olan TGF-b gen polimorfizmi olan HBV li hastalarda HCC riskinin daha az olduğu bildirilmiştir (174,175) ki bu da TGF nin tümör oluşumunun erken safhalarındaki önemini desteklemektedir (176). Ancak değişik etnik guruplardaki, çok çeşitli single nükleotid polimorfizmleri, ve prevelans oranları henüz HCC için genetik bir belirleyici olabileceği düşüncesini zayıflatmaktadır. Tablo 4. Kronik hepatit B li hastaların klinik durumları ve coğrafik sahalarına göre takip çalışmalarındaki siroz insidans oranları (37) Klinik Coğrafik Çalışma Hasta Çalışmaya % Takip Siroz % durum saha sayısı sayısı girdiği yaş Erkek süresi insidansı ortalaması Ortalama (/100 (Yıl) hasta yılı) Asempto- Tayvan 138,163 2 5077 43 72 9.1 0.9 matik taşıyıcı İnaktif Avrupa 73 1 296 36 68 29 0.01 taşıyıcı Tayvan 72 1 184 32 79 8 0.07 HBe pozitif Avrupa 164,177 2 77 35 69 4.5 3.8 Kronik Tayvan, Kore 5 1198 30 80 7.6 1.6 Hepatit 67, 76,152,178,179 HBe Negatif Kronik Avrupa 180,181 2 30 34 85 3 9.7 Hepatit Tayvan 72 1 62 32 79 8 2.8 14

Tablo 5. Kronik hepatit B li hastaların klinik durumları ve coğrafik sahalarına göre, takip çalışmalarındaki HCC gelişme insidans oranları (37). Klinik Coğrafik Çalışma Hasta Çalışmaya % Takip HCC durum saha sayısı sayısı girdiği yaş Erkek süresi insidansı ortalaması Ortalama (100 (Yıl) hasta yılı) Asempto- Avrupa, 4 6089 29 73 19 0.04 matik Kuzey taşıyıcı Amerika 182,185 Tayvan, 7 27807 39 88 9 0.5 Çin, Kore, Japonya 163,186-190 İnaktif Avrupa 4, 73 2 364 35 79 19.6 0.02 taşıyıcı Tayvan 72 1 189 32 79 8 0.2 Kronik Avrupa, USA 7 732 36 77 6 0.3 Hepatit 65,71,106,109,177,191,192 Tayvan, Çin, 9 5661 36 70 6.6 0.6 Kore, Japonya 76,133-135,178,193-196 Kompanse Avrupa, USA 7 540 47 82 6 2.2 siroz 106,109,132,192,197-199 Tayvan, 11 1160 45 83 6 3.7 Singapur, Japonya 68,137,167,178,186,194,200-204 SEKELLER Kronik HBV enfeksiyonu çok farklı ve dalgalı bir doğal seyir gösterebilmektedir. Ancak her ne şekilde seyir gösterirse göstersin bazı seyirlerde daha az riske sahip olmakla beraber eninde sonunda bazı sekeller ortaya çıkmaktadır. Bunların en önemlileri; kronik karaciğer parankim hastalığı (Siroz), HCC, Hepatik dekompanzasyon ve karaciğere bağlı ölüm olarak ayrılabilir. Değişik seyir fazlarında ve farklı coğrafyalardaki HBV enfeksiyonlu hastalarda yapılmış uzun dönem takip çalışmalarından derlenmiş şekilde siroz (Tablo 4), HCC (Tablo 5) ve karaciğere bağlı ölüm (Tablo 6) insidans oranları tablolarda özetlenmiştir*. *37. kaynaktan modifiye edilmiştir. SONUÇLAR - Hepatit B virüs enfeksiyonu tüm Dünya yı ilgilendiren önemli bir sorundur - Kronik HBV enfeksiyonu ve hastalığının doğal seyri karmaşık ve oldukça değişkendir - HBV enfeksiyonunun doğal seyri ve sonuçları birçok faktöre bağlıdır. - Kronik HBV enfeksiyonu erken bir replikatif faz ve bir geç, HBeAg serokonversiyonu ve birlikte karaciğer hastalığının remisyonu ile beraber, düşük veya nonreplikatif bir fazla karekterizedir. - Spontan HBeAg serokonversiyonu sonrası çoğu hasta iyi prognozlu inaktif taşıyıcılar haline gelmektedir ancak giderek daha iyi anlaşılmaktadır ki, bu hastaların 15

Tablo 6. Kronik hepatit B li hastaların klinik durumları ve coğrafik sahalarına göre, takip çalışmalarındaki Karaciğer ilişkili ölüm insidans oranları (37). Klinik Coğrafik Çalışma Hasta Çalışmaya % Takip Karaciğer durum saha sayısı sayısı girdiği yaş Erkek süresi -ilişkili ortalaması ortalama ölüm (Yıl) oranı (100 hasta yılında) Asempto- Avrupa, 3 6181 31 73 19.7 0.09 matik Kuzey taşıyıcı Amerika 182,184,185 Tayvan, Çin, 3 6690 42 84 8.7 0.8 Japonya 139,186,190 İnaktif Avrupa 4,73 2 387 35 79 19.9 0.03 taşıyıcı Kronik Avrupa 65 1 105 30 76 5.5 0 Hepatit Çin 194 1 246 34 84 13.5 0.6 Kompanse Avrupa 132,198 2 179 48 89 6.2 3.3 siroz Tayvan, Çin, 5 410 43 84 8 2.9 Japonya 68,186,194,203,204 bir kısmı serokonversiyon sonrası HBe- Ag eksprese etmeyen HBV varyantlarından dolayı 1-3/100 hasta yılı oranında HBeAg negatif kronik hepatite ilerlerler. - Kronik olarak HBV ile enfekte olanlar artmış siroz ve/veya HCC riskine sahiptir. - Bu riskler etkin tedavi girişimleri ile azaltılabilir görünmektedir. - Sirotik hastalarda 5 yılda HCC gelişim riski kümülatif olarak; Doğu Asya da %17, Batı Avrupa ve ABD de %10, ve 5 yılda karaciğer ilişkili ölüm riski Avrupa da %15, Doğu Asya da %14 dür (37). - Hastalık progresyonunu etkileyen viral, konakçı ve çevresel faktörler daha iyi anlaşıldıkça HBV nin üstesinden gelme muhtemelen daha kolay hale gelecektir. - Healthy carriers = oxymoron (Öldürücü iyilik)= inaktif taşıyıcılarda halen, HBV DNA nın hepatosit nükleer DNA sına entegre olma ve yaşamın herhangi bir döneminde karaciğer kanseri gelişimi riski sürer. Bundan dolayı; HBsAg + tüm hastalar takip edilmeli, ALT veya HBV DNA her 6 ayda bakılmalı ultrasonografi ve AFP ile HCC yönünden değerlendirmeli, risk guruplarında ayrıca ileri tetkikler yapılmalıdır (205). - Vücut ile bir bütün haline gelebilen, korunaklı yerleşimi ve inanılmaz replikasyon ve değişim kabiliyeti olan, tam yok edildi derken bazen tetikleyici durumlarla yeniden ortaya çıkan bu virüsün gelecekteki etkilerini azaltmak için etkin korunma halen temel stratejidir KAYNAKLAR 1. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contribution of hepatitis B and hepatitis C virus infection to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol. 2006;45 (4):529-538. 2. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat 2004;11:97-107. 3. Meuleman P, Libbrecht L, Wieland S, et al. Immune suppression uncovers endogenous cytopathic effects of the hepatitis B virus. J Virol. 2006;80:2797-2807. 4. de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med. 1993;118: 191-194. 16

5. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences. N Engl J Med. 2004;350:1118-1129. 6. Villeneuve JP. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. J Clin Virol. 2005;34(suppl 1):S139-S142. 7. Eddleston AL, Mondelli M. Immunopathological mechanisms of liver cell injury in chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 1986;3(suppl 2):S17-S23. 8. Rapicetta M, Ferrari C, Levrero M. Viral determinants and host immune responses in the pathogenesis of HBV infection. J Med Virol. 2002;67:454-457. 9. Yuki N, Nagaoka T, Yamashiro M, et al. Long-term histologic and virologic outcomes of acute self-limited hepatitis B. Hepatology. 2003;37: 1172-1179. 10. Rehermann B, Ferrari C, Pasquinelli C, Chisari FV. The hepatitis B virus persists for decades after patients recovery from acute viral hepatitis despite active maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response. Nat Med.1996;2:1104-1108. 11. Yotsuyanagi H, Yasuda K, Iino S, et al. Persistent viremia after recovery from self-limited acute hepatitis B. Hepatology. 1998;27:1377-1382. 12. Marusawa H, Uemoto S, Hijikata M, et al. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen. Hepatology. 2000;31:488-495. 13. Blanpain C, Knoop C, Delforge ML, et al. Reactivation of hepatitis B after transplantation in patients with pre-existing anti-hepatitis B surface antigen antibodies: report on three cases and review of the literature. Transplantation.1998;66:883-886. 14. Coiffier B. Hepatitis B virus reactivation in patients receiving chemotherapy for cancer treatment: role of Lamivudine prophylaxis. Cancer Invest. 2006;24:548-552. 15. Lok AS, McMahon BJ: Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507-39. 16. Raimondo G, Pollicino T, Cacciola I, Squadrito G: Occult hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2007;46 :160-70. 17. Ribeiro RM, Lo A, Perelson AS. Dynamics of hepatitis B virus infection. Microbes Infect. 2002;4:829-835. 18. McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, et al. Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state. J Infect Dis. 1985; 151: 599-603. 19. Liaw YF, Tsai SL, Sheen IS, et al. Clinical and virological course of chronic hepatitis B virus infection with hepatitis C and D virus markers. Am J Gastroenterol. 1998; 93:354-9. 20. Feray C, Gigou M, Samuel D, et al. Hepatitis C virus RNA and hepatitis B virus DNA in serum and liver of patients with fulminant hepatitis. Gastroenterology 1993; 104: 549-55. 21. Wright TL, Mamish D, Combs C, et al. Hepatitis B virus and apparent fulminant non-a, non-b hepatitis. Lancet 1992; 339: 952-955. 22. Sato S, Suzuki K, Akahane Y, et al. Hepatitis B virus strains with mutations in the core promoter in patients with fulminant hepatitis. Ann Intern Med 1995; 122:241-8. 23. Wai CT, Fontana RJ, Polson J,et al; The US Acute Liver Failure Study Group. Clinical outcome and virological characteristics of hepatitis B-related acute liver failure in the United States. J Viral Hepat 2005;12:192-198. 24. Garfein RS, Bower WA, Loney CM, et al. Factors associated with fulminant liver failure during an outbreak among injection drug users with acute hepatitis B. Hepatology 2004; 40:865-73. 25. Fujiwara K, Mochida S, Matsui A, Nakayama N, Nagoshi S, Toda G; Intractable Liver Diseases Study Group of Japan. Fulminant hepatitis and late onset hepatic failure in Japan. Hepatol Res. 2008;38:646-57 26. Hiramatsu A, Takahashi S, Aikata H, et al. Etiology and outcome of acute liver failure: retrospective analysis of 50 patients treated at a single center. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23:1216-22. 27. Koskinas J, Deutsch M, Kountouras D, et al. Aetiology and outcome of acute hepatic failure in Greece: experience of two academic hospital centres. Liver Int. 2008;28:821-827. 28. Fong TL, Di Bisceglie AM, Biswas R,et al. High levels of viral replication during acute hepatitis B infection predict progression to chronicity. JMed Virol 1994; 43: 155-158. 29. Chang MH. Natural history of hepatitis B infection in children. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15 (Suppl): E16-9. 30. Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjogren MH, Karayannis AR, Gerin JL, Purcell RH. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults. Gastroenterology 1987;92: 1844-1850. 31. Burk RD, Hwang LY, Ho GYF, Shafritz DA, Beasley RP. Outcome of perinatal hepatitis B virus exposure is dependent on maternal virus load. J Infect Dis 1994; 170: 1418-1423. 32. Cacciola I, Cerenzia G, Pollicino T, et al. Genomic heterogeneity of hepatitis B virus (HBV) and outcome of perinatal HBV infection. J Hepatol 2002; 36: 426-432. 33. EASL jury. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. Consensus statement. J Hepatol 2003; 38: 533-540. 34. Thompson A, Locarnini S, Visvanathan K: The natural history and the staging of chronic hepatitis B:time for reevaluation of the virus-host relationship based on molecular virology and immunopathogenesis considerations? Gastroenterology. 2007;133:1031-5. 35. Rizzetto M, Ciancio A. Chronic HBV-related liver disease. Mol Aspects Med. 2008 ;29:72-84. 36. Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology. 2006;43(2 suppl 1):S173-S181. 37. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol. 2008;48:335-52. 38. Pungpapong S, Kım W. R, Poterucha J. J. Natural History of Hepatitis B Virus Infection:An Update for Clinicians. Mayo Clin Proc. 2007;82:967-975 39. Chang MH, Hsu HY, Hsu HC, Ni YH, Chen JS, Chen DS. The significance of spontaneous hepatitis e antigen seroconversion in childhood: with special emphasis on the clearance of hepatitis e antigen before 3 years of age. Hepatology 1995;22:1387-92. 40. Chu CM, Karayiannis P, Fowler MJ, Monjardino J, Liaw YF, Thomas HC. Natural history of chronic hepatitis B virus infection in Taiwan: studies of hepatitis B virus DNA in serum. Hepatology. 1985;5:431-434. 41. Hsu HY, Chang MH, Hsieh KH, et al. Cellular immune response to HBcAg in mother-to-infant transmission of hepatitis B virus. Hepatology.1992;15:770-776. 42. Chen M, Sallberg M, Hughes J, et al. Immune tolerance split between hepatitis B virus precore and core proteins. J Virol. 2005;79:3016-3027. 43. Chang MH, Hwang LY, Hsu HC, Lee CY, Beasley RP. Prospective study of asymptomatic HBsAg carrier children infected in the perinatal period:clinical and liver histologic studies. Hepatology. 1988;8:374-377. 44. Lok AS, Lai CL. A longitudinal follow-up of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive Chinese children. Hepatology. 1988;8:1130-1133. 17

45. Tsai SL, Chen PJ, Lai MY, et al. Acute exacerbations of chronic type B hepatitis are accompanied by increased T cell responses to hepatitis B core and e antigens: implications for hepatitis B e antigen seroconversion. J Clin Invest.1992;89:87-96. 46. Chu CM, Liaw YF. Intrahepatic distribution of hepatitis B surface and core antigens in chronic hepatitis B virus infection: hepatocyte with cytoplasmic/membranous hepatitis B core antigen as a possible target for immune hepatocytolysis. Gastroenterology. 1987;92:220-225. 47. Tedder RS, Ijaz S, Gilbert N, et al. Evidence for a dynamic host-parasite relationship in e-negative hepatitis B carriers. J Med Virol. 2002;68:505-512. 48. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Pao CC, Chen TJ. Acute exacerbation in chronic type B hepatitis: comparison between HBeAg and antibody-positive patients. Hepatology. 1987;7:20-23. 49. Liaw YF, Chu CM, Su IJ, Huang MJ, Lin DY, Chang-Chien CS. Clinical and histological events preceding hepatitis B e antigen seroconversion in chronic type B hepatitis. Gastroenterology. 1983;84:216-219. 50. Liaw YF, Pao CC, Chu CM, Sheen IS, Huang MJ. Changes of serum hepatitis B virus DNA in two types of clinical events preceding spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic type B hepatitis. Hepatology.1987;7:1-3. 51. Lok AS, Liang RH, Chiu EK, Wong KL, Chan TK, Todd D. Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy: report of a prospective study. Gastroenterology. 1991; 100:182-188. 52. Davis GL, Hoofnagle JH, Waggoner JG. Spontaneous reactivation of chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 1984;86:230-235. 53. Sheen IS, Liaw YF, Tai DI, Chu CM. Hepatic decompensation associated with hepatitis B e antigen clearance in chronic type B hepatitis. Gastroenterology. 1985;89:732-735. 54. Lok AS, Lai CL. Alpha-fetoprotein monitoring in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection: Role in the early detection of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1989; 9:110-5. 55. Liaw YF, Tsai SL. Pathogenesis and clinical significance of spontaneous exacerbations and remissions in chronic HBV infection. Viral Hepatitis Rev 1997;3:143 54. 56. McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, Snowball M. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med 2001;135:759-768. 57. Yuen MF, Yuan HJ, Hui CK, et al. A large population study of spontaneous HBeAg seroconversion and acute exacerbation of chronic hepatitis B infection: implications for antiviral therapy. Gut. 2003;52:416-419. 58. Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol Hepatol. 2003;18:246-252. 59. Kao JH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B virus genotypes and spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in Taiwanese hepatitis B carriers. J Med Virol. 2004;72:363-369. 60. Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C. Gastroenterology. 2002;122:1756-1762. 61. Liaw YF, Chu CM, Lin DY, Sheen IS, Yang CY, Huang MJ. Age specific prevalence and significance of hepatitis B e antigen and antibody in chronic hepatitis B virus infection in Taiwan: a comparison among asymptomatic carriers, chronic hepatitis, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. JMed Virol. 1984;13:385-391. 62. Lok AS, Lai CL, Wu PC, Leung EK, Lam TS. Spontaneous hepatitis B e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 1987;92:1839-843. 63. Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int 2008; 2:263 283 64. McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis B. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):3-8. 65. Fattovich G, Brollo L, Giustina G, et al. Natural history and prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut. 1991;32:294-298. 66. Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B: the EURO- HEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis. Hepatology. 1995;21:77-82. 67. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Chen TJ. The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study. Hepatology. 1988;8: 493-496. 68. Liaw YF, Lin DY, Chen TJ, Chu CM. Natural course after the development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study. Liver. 1989;9:235-241. 69. Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment. Semin Liver Dis. 2006 May;26(2):142-52. 70. Huang MA, Lok ASF. Natural history of hepatitis B and outcomes after liver transplantation.clinics Liver Dis 2003; 7: 521-536. 71. Brunetto MR, Oliveri F, Coco B,et al. Outcome of anti- HBe positive chronic hepatitis B in alphainterferon treated and untreated patients: a long term cohort study. J Hepatol 2002;36:263 270. 72. Hsu Y, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002;35:1522-1527. 73. Manno M, Camma C, Schepis F,et al. Natural history of chronic HBV carriers in northern Italy: morbidity and mortality after 30 years. Gastroenterology 2004;127:756-763. 74. Hadziyannis S, Papatheodoridis GV. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis: natural history and treatment. Semin Liver Dis 2006;26:130 141. 75. Fattovich G, Olivari N, Pasino M, D Onofrio M, Martone E, Donato F. Long-term outcome of chronic hepatits B in Caucasian patients: mortality after 25 years. Gut 2008;57:84-90. 76. Chu CM, Hung SJ, Lin J, Tai DI, Liaw YF. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med 2004;116:829 834. 77. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000 summary of a workshop. Gastroenterology. 2001;120:1828-1853. 78. McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 1):17-21. 79. Perrillo RP. Acute flares in chronic hepatitis B: the natural and unnatural history of an immunologically mediated liver disease. Gastroenterology. 2001;120:1009-1022. 80. Lok AS, Lai CL. Acute exacerbations in Chinese patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection: incidence, predisposing factors and etiology. J Hepatol. 1990;10:29-34. 81. Alward WL, McMahon BJ, Hall DB, Heyward WL, Francis DP, Bender TR. The long-term serological course of 18

asymptomatic hepatitis B virus carriers and the development of primary hepatocellular carcinoma. J Infect Dis.1985;151:604-609. 82. Liaw YF, Sheen IS, Chen TJ, Chu CM, Pao CC. Incidence, determinants and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection: a prospective study. Hepatology. 1991;13:627-631. 83. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis 2003;23:47 68. 84. Chu CM, Liaw YF. HBsAg seroclearance in asymptomatic carriers of high endemic areas: appreciably high rates during along-term follow-up. Hepatology 2007;45:1187 1192. 85. Chen YC, Sheen IS, Chu CM, Liaw YF. Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients with or without concurrent infection. Gastroenterology. 2002;123:1084-1089. 86. Huo TI, Wu JC, Lee PC, et al. Sero-clearance of hepatitis B surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis. Hepatology. 1998;28:231-236 87. Hadziyannis S. J. Unrevealing the natural course of the so-called inactive HBsAg or HBV carrier state. Hep Intl 2007; 1:281 284 88. Cabrerizo, M, Bartolome, J, Caramelo, C, et al. Molecular analysis of hepatitis B virus DNA in serum and peripheral blood mononuclear cells from hepatitis B surface antigen-negative cases. Hepatology 2000; 32:116. 89. Hui CK, Leung N, Shek TWH, et al. Sustained disease remission after spontaneous HBeAg seroconversion is associated with reduction in fibrosis progression in chronic hepatitis B Chinese patients. Hepatology 2007;46:690 698 90. Kim JH, Lee JH, Park SJ, Bae MH, et al. Factors associated with natural seroclearance of hepatitis B surface antigen and prognosis after seroclearance: a prospective follow-up study. Hepatogastroenterology. 2008;55:578-81. 91. Yuen MF, Wong DKH, Sablon E, et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B in the Chinese:virological, histological, and clinical aspects. Hepatology 2004;39:1694 1701. 92. Ahn SH, Park YN, Park JY, et al. Long-term clinical and histological outcomes in patients with spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance. J Hepatol 2005;42:188 194. 93. Fattovich G, Giustina G, Sanchez-Tapias J, et al. Delayed clearance of serum HBsAg in compensated cirrhosis B: relation to interferon alpha therapy and disease prognosis. Am J Gastroenterol 1998;93:896 900. 94. Arase Y, Ikeda K, Suzuki F, et al. Long-term outcome after hepatitis B surface antigen seroclearance in patients with chronic hepatitis B. Am J Med 2006;119:716 719. 95. Chung HT, Lai CL, Lok AS. Pathogenic role of hepatitis B virus in hepatitis B surface antigen-negative decompensated cirrhosis. Hepatology. 1995;22:25-29. 96. Sung JJ, Chan HL, Wong ML, et al. Relationship of clinical and virological factors with hepatitis activity in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B virus-infected patients. J Viral Hepat. 2002;9:229-234. 97. Funk ML, Rosenberg DM, Lok AS. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants. J Viral Hepat. 2002;9:52-61. 98. Chu CJ, Keeffe EB, Han SH, et al. Prevalence of HBV precore/core promoter variants in the United States. Hepatology 2003;38:619 628. 99. Kao JH, Chen DS. HBV genotypes: epidemiology and implications regarding natural history. Curr Hepat Rep 2006;5:5 13. 100. Gaeta GB, Stornaiuolo G, Precone DF, et al. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis B virus/hepatitis C virus infection. A multicenter Italian study. J Hepatol 2003;39:1036 1041. 101. Zarski JP, Marcellin P, Leroy V, et al. Characteristics of patients with chronic hepatitis B in France: predominant frequency of HBe antigen negative cases. J Hepatol 2006;45:355 360. 102. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigennegative chronic hepatitis B. Hepatology, 2001;34:617-624 103. Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection. Hepatology. 2002;36: 1408-1415. 104. Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV, Vassilopoulos D. Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B. Semin Liver Dis. 2003;23:81-88. 105. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962. 106. Di Marco V, Lo Iacono O, Camma C, et al. The long-term course of chronic hepatitis B. Hepatology. 1999;30:257-264. 107. Zarski JP, Marcellin P, Cohard M, Lutz JM, Bouche C, Rais A. French Multicentre Group. Comparison of anti- HBe-positive and HBe-antigen-positive chronic hepatitis B in France. J Hepatol. 1994;20:636-640. 108. Papatheodoridis GV, Dimou E, Dimakopoulos K, et al. Outcome of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B on long-term nucleos(t)ide analog therapy starting with lamivudine. Hepatology. 2005;42:121-129. 109. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Hepatol. 2001;34:306-313. 110. Shneider BL, Gonza`lez-Peralta R, Roberts EA. Controversies in the management of pediatric liver disease: Hepatitis B, C and NAFLD; Summary of a Single Topic Conference. Hepatology 2006;44:1344 1354. 111. Chang MH. Hepatitis B virus infection. Semin Fetal Neonatal Med 2007;12:160 167. 112. Chu CM, Liaw YF. Chronic hepatitis B virus infection acquired in childhood: special emphasis on prognostic and therapeutic implication of delayed HBeAg seroconversion. J Viral Hepat 2007;14:147 152. 113. Bortolotti F, Jara P, Crivellaro C, et al. Outcome of chronic hepatitis B in Caucasian children during a 20-year observation period. J Hepatol 1998;29:184-190. 114. Marx G, Martin SR, Chicoine JF, Alvarez F. Long-term followup of chronic hepatitis B virus infection in children of different ethnic origin. J Infect Dis 2002;186:295 301. 115. Ni YH, Chang MH, Wang KJ, et al. Clinical relevance of hepatitis B virus genotypes in children with chronic infection and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:1733 1738. 116. Ni YH, Chang MH, Chen PJ, et al. Viremia profiles in children with chronic hepatitis B virus infection and spontaneous e antigen seroconversion. Gastroenterology 2007;132:2340 2345. 117. Giacchino R, Navone C, Facco F, Giambartolomei P, Pontisso P, Callea F. HBV-DNA related hepatocellular carcinoma occurring in childhood. Report of three cases. Dig Dis Sci 1991;36:1143 1146. 118. Wen WH, Chang MH, Hsu HY, Ni YH, Chen HL. The development of hepatocellular carcinoma among prospectively followed children with chronic hepatitis B virus infection. J Pediatr 2004;144:397 399. 19

119. Ruiz-Moreno M, Otero M, Milla`n A, et al. Clinical and histological outcome afterhepatitis B e antigen to antibody seroconversion in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29:572 575. 120. Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S, et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final report of a 29 year longitudinal study. Hepatology 2006;43:556 562. 121. Bortolotti F, Guido M, Cadrobbi P, et al. Spontaneous regression of hepatitis B virus associated liver cirrhosis developed in childhood. Dig Liver Dis 2005;37:964 967. 122. Chu, CM, Liaw, YF. Predictive factors for reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007; 133:1458. 123. Kao JH, Hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma in Taiwan. Intervirology 2003; 46: 400. 124. Nakayoshi T, Maeshiro T, Nakayoshi T, et al. Difference in prognosis between patients infected with hepatitis B virus with genotype B and those with genotype C in the Okinawa Islands: a prospective study. J Med Virol. 2003;70:350-4. 125. Yuen MF, Tanaka Y, Shinkai N, et al. Risk for hepatocellular carcinoma with respect to hepatitis B virus genotypes B/ C, specific mutations of enhancer II/ core promoter/ precore regions and HBV DNA levels. Gut. 2008 ;57(1):98-102 126. Sakugawa H, Nakasone H, Nakayoshi T,et al. Preponderance of hepatitis B virus genotype B contributes to a beter prognosis of chronic HBV infection in Okinawa, Japan. J Med Virol 2002;67:484-489. 127. Sumi H, Yokosuka O, Seki N, et al. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease. Hepatology 2003;37:19-26. 128. Sanchez-Tapias JM, Costa J, Mas A, Bruguera M, Rodes J. Influence of hepatitis B virus genotype on the long-term outcome of chronic hepatitis B in western patients. Gastroenterology 2002;123:1848-1856. 129. Lin CL, Kao JH. Hepatitis B viral factors and clinical outcomes of chronic hepatitis B. J Biomed Sci. 2008;15:137-45. 130. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2002;347:168 174. 131. Lai CL, Yuen MF. The natural history of chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2007 Nov;14 132. Fattovich G, Pantalena M, Zagni I, Realdi G, Schalm SW, Christensen E. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients. Am J Gastroenterol 2002;97:2886 2895. 133. Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications. Gut 2005;54:1610 1614. 134. Park BK, Park YN, Ahn SH, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B based on histological grade and stage. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:383 388. 135. Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Disease progression and hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation in 2215 patients. J Hepatol 1998;28:930 938. 136. Liaw YF, Farrell G, Sung JJY, et al. Disease progression in chronic hepatitis B with advanced fibrosis or cirrhosis. J Hepatol 2005; (Suppl). 137. Chen CJ, Yang HI, Su J,et al; REVEAL-HBV Study Group. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73. 138. Iloeje UH, Yang HI, Su J,et al; Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-In HBV (the REVEAL-HBV) Study Group. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006;130:678-686. 139. Chen G, Lin W, Shen F, Iloeje UH, London WT, Evans AA. Past HBV viral load as predictor of mortality and morbidity from HCC and chronic liver disease in a prospective study. Am J Gastroenterol 2006;101:1797-1803. 140. Yuen MF, Ng IO, Fan ST, et al. Significance of HBV DNA levels in liver histology of HBeAg and Anti-HBe positive patients with chronic hepatitis B.Am J Gastroenterol. 2004;99:2032-7. 141. Yuan HJ, Yuen MF, Ka-Ho Wong D, et al. The relationship between HBV-DNA levels and cirrhosis-related complications in Chinese with chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2005;12:373. 142. Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiologcal studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1988;75:347 354. 143. Shi J, Zhu L, Liu S, Xie WF. A Meta-analysis of case-control studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma in China. Br J Cancer 2005;92:607 612. 144. LiawYF, ChenYC, Sheen IS, ChienRN, YehCT, ChuCM. Impact of acute hepatitis C virus superinfection in patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 2004;126:1024 1029. 145. Fattovich G, Boscaro S, Noventa F, et al. Influence of hepatitis delta virus infection on progression to cirrhosis in chronic hepatitis type B. J Infect Dis 1987;155:931 935. 146. Tamura I, Kurimura O, Koda T, et al. Risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in subjects with hepatitis B and delta virus infection: a study from Kure, Japan. J Gastroenterol Hepatol 1993;8:433 436. 147. Raimondo G, Brunetto MR, Pontisso P, et al. Longitudinal evaluation reveals a complex spectrum of virological profiles in hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfected patients. Hepatology 2006; 43:100 107. 148. Puoti M, Torti C, Bruno R, Filice G, Carosi G. Natural history of chronic hepatitis B in co-infected patients. J Hepatol. 2006;44:S65 S70. 149. Thio C, Seaberg E, Skolasky R, et al. HIV-1, hepatitis B virus, and the risk of liver-related mortality in the MACS. Lancet 2002;360:1921 1926. 150. Huang, YT, Yang, HI, Jen, CL, et al. Suppression of hepatitis B virus replication by hepatitis C virus: combined effects on risk of hepatocellular carcinoma (abstract). Hepatology 2005; 42 (Suppl 1):230A. 151. Donato, F, Tagger, A, Chiesa, R, et al. Hepatitis B and C virus infection, alcohol drinking, and hepatocellular carcinoma: A case-control study in Italy. Hepatology 1997; 26:579. 152. Huo TI, Wu JC, Hwang SJ, et al. Factors predictive of liver cirrhosis in patients with chronichepatitis B: a multivariate analysis in a longitudinal study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:687 693. 153. El-Serag HB, Hampel H, Javadi F. The association between diabetes and hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:369 380. 154. Davila JA, Morgan RO, Shaib Y, McGlynn KA, El-Serag HB. Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States: a population based case control study. Gut 2005;54:533 539. 155. Martinelli AL, Filho AB, Franco RF, et al. Liver iron deposits in hepatitis B patients: association with severity of li- 20

ver disease but not with hemochromatosis gene mutations. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:1036-41. 156. Ghaziani T, Alavian SM, Zali MR,et al. Serum measures of iron status and HFE gene mutations in patients with hepatitis B virus infection. Hepatol Res. 2007;37:172-8. 157. Fujita N, Sugimoto R, Ma N,et al. Comparison of hepatic oxidative DNA damage in patients with chronic hepatitis B and C. J Viral Hepat. 2008 Jul;15(7):498-507. 158. Gordon A, McLean CA, Pederson JS, Bailey MJ, Roberts SK. Hepatic steatosis in chronic hepatitis B and C: predictors, distribution and effect on fibrosis. J Hepatol 2005;43:38 44. 159. Thomopoulos KC, Arvaniti V, Tsamantas AC, et al. Prevalence of liver steatosis in patients with chronic hepatitis B: a study of associated factors and of relationship with fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18:233 237. 160. Bondini S, Kallman J, Wheeler A, Prakash S, Gramlich T, Jondle DM, et al. Impact of non-alcolic fatty liver disease on chronic hepatitis B. Liver Int 2007;27:607 611. 161. Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Manesis EK, Chrysanthos N, Kafiri G, Archimandritis AJ. Hepatic steatosis in chronic hepatitis B develops due to host metabolic factors: a comparative approach with genotype 1 chronic hepatitis C. Dig Liv Dis 2007;39:936 942. 162. Donato F, Gelatti U, Limina RM, Fattovich G. Southern Europe as an example of interaction between various environmental factors: A systematic review of the epidemiologic evidence. Oncogene 2006;25:3756 3770. 163. Yu MW, Hsu FC, Sheen IS, et al. Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus carriers. Am J Epidemiol 1997;145:1039 1047. 164. Moreno-Otero R, Garcia-Monzon C, Garcia-Sanchez A, Garcia Buey L, Pajares JM, Di Bisceglie AM. Development of cirrhosis after chronic type B hepatitis: a clinicopathologic and follow-up study of 46 HBeAg-positive asymptomatic patients. Am J Gastroenterol 1991; 86:560 564. 165. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:S35 S50. 166. Shimizu I. Impact of oestrogens on the progression of liver disease. Liver Int 2003;23:63 69. 167. Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Interferon decreases hepatocellular carcinogenesis in patients with cirrhosis caused by the hepatitis B virus. Cancer 1998;82:827 835. 168. Jee SH, Ohrr H, Sull JW, Samet JM. Cigarette smoking, alcohol drinking, hepatitis B, and risk for hepatocellular carcinoma in Korea. J Natl Cancer Inst 2004;96:1851 1855. 169. Yu MW, Chang HC, Liaw YF, et al. Familial risk of hepatocellular carcinoma among chronic hepatitis B carriers and their relatives. J Natl Cancer Inst 2000;92:1159 1164. 170. Ming L, Thorgeirsson SS, Gail MH, et al. Dominant role of hepatitis B virus and cofactor role of aflatoxin in hepatocarcinogenesis in Qidong, China. Hepatology 2002;36:1214 1220. 171. Bataller R, North KE, Brenner DA. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. Hepatology 2003;37:493 503. 172. Hirose A, Ono M, Saibara T, et al. Angiotensin II type 1 receptor blocker inhibits fibrosis in rat nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2007;45:1375 1381. 173. Xiao F, Wei H, Song S, Li G, Song C. Polymorphisms in the promoter region of the angiotensinogen gene are associated with liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2006;21:1488 1491. 174. Kim YJ, Lee HS, Im JP, et al. Association of transforming growth factor-1b1 gene polymorphism with a hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B virus infection. Exp Mol Med 2003;35:196 202. 175. Migita K, Miyazoe S, Maeda T, et al. Cytokine gene polymorphisms in Japanese patients with hepatitis B virus infection: association between TGF-b1 polymorphisms and hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005;42:505 510. 176. Lutz M, Knaus P. Integration of the TGF beta pathway into cellular signalling network. Cell Signal 2002;14:977 988. 177. Mazzella G, Saracco G, Festi D, et al. Long-term results with interferon therapy in chronic type B hepatitis: a prospective randomized trial. Am J Gastroenterol 1999;94:2246 2250. 178. Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBe- Ag positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007;46:45 52. 179. Jang JW, Lee YC, Kim MS, et al. A 13-year longitudinal study of the impact of double mutations in the core promoter region of hepatitis B virus on HBeAg seroconversion and disease progression in patients with genotype C chronic active hepatitis. J Viral Hepat 2007;14:169 175. 180. Fattovich G, Brollo L, Alberti A, Pontisso P, Giustina G, Realdi G. Long-term follow-up of anti-hbe-positive chronic active hepatitis B. Hepatology 1988;8:1651 1654. 181. Brunetto MR, Oliveri F, Rocca G, et al. Natural course and response to interferon of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen. Hepatology 1989;10:198 202. 182. Villeneuve JP, Desrochers M, Infante-Rivard C, et al. A long-term follow-up study of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive carriers in Montreal. Gastroenterology 1994;106:1000 1005. 183. McMahon BJ, Bulkow L, Harpster A, et al. Screening for hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with chronic hepatitis B: a 16-year population based study. Hepatology 2000;32:842 846. 184. Crook PD, Jones ME, Hall AJ. Mortality of hepatitis B surface antigen-positive blood donors in England and Wales. Int J Epidemiol 2003;32:118 124. 185. Ribes J, Cleries R, Rubio A, et al. Cofactors associated with liver disease mortality in an HBsAg-positive Mediterranean cohort: 20 years of follow-up. Int J Cancer 2006;119:687 694. 186. Beasley RP. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer 1988;61:1942 1956. 187. Sun CA, Wu DM, Lin CC, et al. Incidence and cofactors of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: a prospective study of 12,008 men in Taiwan. Am J Epidemiol 2003;157:674 682. 188. Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J Natl Cancer Inst 2005;97:265 272. 189. Evans AA, Chen G, Ross EA, Shen FM, Lin WY, London WT. Eight-year follow-up of the 90,000-person Haimen city cohort: I. Hepatocellular carcinoma mortality, risk factors, and gender differences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:369 376. 190. Sakuma K, Saitoh N, Kasai M, et al. Relative risks of death due to liver disease among Japanese male adults ha- 21

ving various statuses for hepatitis B s and e antigen/antibody in serum: a prospective study. Hepatology 1988;8:1642 1646. 191. Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Long-term followup of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996; 334:1422 1427. 192. Tong MJ, Blatt LM, Kao JH, Cheng JT, Corey WG. Precore/ basal core promoter mutants and hepatitis B viral DNA levels as predictors for liver deaths and hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2006; 12:6620 6626. 193. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, et al. Early detection of hepatocellular carcinoma in patients with chronic type B hepatitis. A prospective study. Gastroenterology 1986;90:263 267. 194. Xu B, Hu DC, Rosenberg DM, et al. Chronic hepatitis B: a long-term retrospective cohort study of disease progression in Shanghai, China. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:1345 1352. 195. Chan HLY, Hui AY, Wong ML, et al. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma. Gut 2004;53:1494 1498. 196. Takano S, Yokosuka O, Imazeki F, Tagawa M, Omata M. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B and C: a prospective study of 251 patients. Hepatology 1995;21:650 655. 197. Mazzella G, Accogli E, Sottili S, et al. Alpha interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related liver cirrhosis. J Hepatol 1996;24:141 147. 198. Benvegnu` L, Chemello L, Noventa F, Fattovich G, Pontisso P, Alberti A. Retrospective analysis of the effect of interferon therapy on the clinical outcome of patients with viral cirrhosis. Cancer 1998;83:901 909. 199. Chiaramonte M, Stroffolini T, Vian A, et al. Rate of incidence of hepatocellular carcinoma in patients with compensated viral cirrhosis. Cancer 1999;85:2132 2137. 200. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521 1531. 201. Oon CJ. Long-term survival following treatment of hepatocellular carcinoma in Singapore: evaluation of Wellferon in the prophylaxis of high-risk pre-cancerous conditions. Cancer Chemother Pharmacol 1992;31:S137 S142. 202. Kato Y, Nakata K, Omagari K, Furukawa R, Kusumoto Y, Mori I, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis in Japan. Cancer 1994;74:2234 2238. 203. Kobayashi M, Ikeda K, Hosaka T, et al. Natural history of compensated cirrhosis in the Child-Pugh class A compared between 490 patients with hepatitis C and 167 with B virus infections. J Med Virol 2006;78:459 465. 204. Chen YC, Chu CM, Yeh CT, Liaw YF. Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a longterm follow-up study. Hep Intl 2007;1:267 273. 205. Sherman M. Hepatocellular carcinoma: epidemiology, risk factors, and screening. Semin Liver Dis 2005;25:143-154. 22