Epigenetik Mekanizmalar Nedir? F. Belgin ATAÇ (Ph.D) Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı 52. Ulusal Diyabet Kongresi 21 Nisan 2016
Epigenetik DNA nın baz diziliminde herhangi bir değişiklik yapmaksızın şeker fosfat omurgası üzerindeki değişimlerle gen ifadelenme biçiminin değişmesi
Santral dogma
Etkilenmiş Doku Biyokimyasal Analizler DNA tanı amaçlı kullanımı
Santral dogma
Transkripsiyon
RNA Polimeraz TF Transkripsiyon Promotör
Her transkiptten protein sentezi olmaz Protein PROTEİN KODLAYICI GENLERİN İFADESİNİ DÜZENLER
İnsan Genom Projesi Hastalıkların yeniden sınıflandırılması gerçekleşti Yeni tanı yöntemleri gelişti
? Çok hücreli organizmalar aynı genomdan oluşan farklılaşmış hücrelerin belirli bir düzen içinde yerleşmesi ile ortaya çıkan karmaşık bir hücre kümesidir Her protein her dokuda aktif değil
Gen İfadelenme Gen İfadelenme Pankreatik elastaz IIB 27,712 Elsetaz 1 öncülü 34,596 Safra tuzunun stimüle ettiği lipaz 15,430 35,592 Pankreatik lipaz İnsulin 4,256 Haptoglobin 8,815.24 Fibrinojen, gamma 6,639.08 Fibrinojen, beta 6,578.81 Alfa 1 mikroglobulin 6,559.68 Alfa-1 tripsin inhibitör 5,996.51 Koagulasyon faktör 22 4,415.56 Kompleman faktör I 4,244.34 Apolipoprotein C-I 5,176.36 Sitokrom P450, 1a2 4,133.49 Komplement bileşeni 9 4,387.86 Uromodülin 4,558.93 Böbrek özgü protein 2,826.43 Defensin beta 1 2,129.96 Böbrek özgü kaderin Klor kanal 1 Aquaporin 2 1,445.64 1,444.95 1,310.87 Doku/Organlara Özgü Gen İfadesi «Genomik İmza»
Seslilik ve Sesizlik Farklı gen setleri işlevsel olur
Zigot
Kanıtlar 1. Fibroblastlar veya lenfositler gibi farklılaşmış hücreler, mitoz bölünmede fenotiplerini korur 2. Monozigotik ikizlerin hastalıklara genetik yatkınlıklarının farklıdır
3. Özelleşmiş hücrelerin oluşumu
(1975) DNA metilasyonu ile gen ekspresyonunun baskılanması «Silent remembrance»
Epigenetik Mekanizmalar DNA metilasyonu Histon modifikasyonları, Kromatin yeniden modelleme Mikro-RNA dır.
DNA yapısında bulunan nükleotidler
DNA Metilasyonu DNA ya Diziye Özgü Bağlanan Proteinlerin Afinitesini Etkiler
Metillenmemiş homolog Metillenmiş homolog Mitoz Yeni CH 3 Grupları Epigenetik bilgi mitoz bölünmede aktarılır farklılaşmış fenotipi korur
DNA metilasyonu inhibitörü MDS için klinik kullanıma girdi
doz metil donörü besin ile beslenen annenin yavrusu
Dutch Hunger Winter
Beslenme < 700 cal Intaruterine yaşamda kalori kısıtlamasına maruz kalanlar; DM, KVH ve obesite yatkın Epidemiyolojik çalışmalar halen devam etmekte
F1 famine exposure in utero was, however, associated with increased F2 neonatal adiposity and poor health in later life. Our findings may imply that the increase in chronic disease after famine exposure in utero is not limited to the F1 generation but persists in the F2 generation.
NE YİYORSAN O SUN! Yediklerin ve yaşam tarzın torunlarını da etkiler
Epigenetik Mekanizmalar DNA metilasyonu Histon modifikasyonları Kromatin yeniden modelleme Mikro-RNA dır.
Çekirdeğe nasıl sığar?
NÜKLEOZOM
Nükleozom bileşenleri Histon proteinler Arjinin, lizin (+) DNA Negatif yük
Hiperkondensasyon kromatini sessizleştirir Ökromatin Aktif gen bölgeleri Heterokromatin Gen içermezler yada baskılanmış genleri içerirler
İyonik denge Histon-DNA ilişkisini etkiler
Histon asetilaz X Deasetilazların transkripsiyonel regülasyondaki işlevi
Histon Asetilasyonu Grup : (CH 3 CO) Histon deasetilaz (HDAC) Kondanse kromatin Asetil Enzim :Histon asetil transferaz (HAT) Amaç : HİSTON un DNA ya olan afinitesini bozmaktır Gevşemiş kromatin Etkisi bozulur : Lizin DNA ilişkisi Sonuç : Kromatinde gevşeme Transkripsiyon
HDAC inhibitörleri ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Seçicilik
Aynı gen kalıbından bu kadar farklı fenotipik değişiklik nasıl olur?
Metillenme-Arginin (R) Metillenme- Lizin (K) Fosforlanma -Serin (S) Ubikütinlenme -Lizin (UB) Histon kodu : Kombine modifikasyonlara bağlı olarak transkripsiyonel durumu belirler.
Gen regüle edici proteinlerin kromatin ile etkileştiği
İnaktif gen Metil Bromodomain asetile lizini Represör bağlanamaz transkripsiyona açık Kromodomain- metil Transkripsiyona kapalı
Epigenetik Mekanizmalar DNA metilasyonu Histon modifikasyonları Kromatin yeniden modelleme Mikro-RNA dır.
Kromatin Yeniden Modellenmesi Standart nükleozomlar Kromatin yeniden modelleme kompleksi Yeniden modellenmiş nükleozomlar Dinamik yapıdadır Nükleozom, yapısında ya da lokalizasyonyonunda değişir
Kromatinin yeniden şekillenmesi transkripsiyon aktivasyonuna yol açar Kromatin Yeniden modellenmesi promotörü açabilir RNA Polimeraz Promotör Nükleozom DNAz duyarlı bölgeler Promotör Histon Promotör DNAz duyarlı bölgeler
Yaşam boyu değişim gösterir
PNAS, 2005
Epigenetik değişikliklerin genetik değişimlerden farkı nedir? Geri dönüşümlü oluşları DNA nın baz dizisinde bir değişime neden olmamaları
Bora S. ve ark., Mol. Biol 2015
Güncel besinlerin epigenetik mekanzimalar üzerindeki etkisi? Brokoli - Histon asetilasyonu Soya - DNA metilasyonu Yeşil çay - DNA metilasyonu Safran - DNA metilasyonu
Epigenetik Mekanizmalar DNA metilasyonu Histon modifikasyonları Kromatin yeniden modelleme Mikro-RNA
6 metil Adenozin modifikasyonu
Ökaryotik mrna 5 şapkalama İntron- ekzon çıkartılması Poli A kuyruğu ilavesi
FTO nükleer bir protein, demetilaz FTO 6mA mrna modifikasyonunda işlevsel GWAS çalışmaları FTO nun DM ve obesite ile ilişkisi bildirildi FTO knockout çalışmaları ile hücresel metabolizmadaki önemini ortaya koydu?? RNA modifikasyonları da epigenetik belirteç olarak sınıflandırılmasının mümkün Liu N., Pan T. Translational Research, 2016
Gen Fonksiyon Fenotip İlişkili olduğu Hastalıklar METTL3 Metiltransferaz Apoptoz, gelişim Prostat,Aicardi sendromu METTL4 Metiltransferaz Apoptoz, gelişim Alkol bağımlılığı,alkoliklik WTAP Metiltrasferaz mrna kırpılması Wilm s Tümör, Hypospadias, Sarkom, Kötü huylu mezotelyum, Sinoviyal sarkom FTO Demetilaz Hücresel enerji homestazı Hastalık tablosu Obezite, diyabet,polikistik over sendromu, kalp krizi, kanser, alkolizm, zihinsel rahatsızlıklar, katarakt, hepatit ALKBH5 Demetilaz Erkek fertilitesi Hipoksi, Smith-Magenis Sendromu YTHDF1 m 6 A bağlanması mrna kararlılığı Pankreatik kanser, pankreatit, dermatomiyozit YTHDF2 m 6 A bağlanması mrna kararlılığı Lösemi, renal hücre kanseri, meme kanseri YTHDF3 m 6 A bağlanması N/A N/A ELAVL1 m 6 A bağlanması Apoptoz, mrna kararlılığı Kanser, lösemi, hepatit, alzaymır, anoksi, artrit, hipoksi, pankreatit, keratokon,larenjit, endotelit, prostatit Liu N., Pan T. Translational Research, 2016
RNA epigenetiği
Epigenotipteki mutasyonlar Epigenetik profilin nasıl kalıtılır Genetik hastalıklar için yeni tedavi imkanlarının yaratılması mümkün olacaktır
Özet
Epigenetik mekanizma Epigenomik DNA nın baz diziliminde değişiklik olmaksızın Gen ifadelenme kontrolü DNA aracılı DNA metilasyonu Histon modifikasyonları Kromatin yeniden modelleme RNA aracılı RNA i 6metil adenozin
Epigenetik mekanizmalar Kalıtsal Geri dönüşümlü Yaşam boyu değişen Çevresel faktörlerden etkilenen mrna regülasyonda rol oynar Yaşamının iyileştirilmesi
RNA aracılı epigenetik mekanizmalar?
Epigenetik mekanizmalar Penetrans değişikliği gösteren kompleks hastalıkların patogenezi açıklanmasında katkı
Epigenetik Mekanizmalar Nedir? F. Belgin ATAÇ (Ph.D) Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı 52. Ulusal Diyabet Kongresi 21 Nisan 2016
Yeniden Programlama
Normal kromatin yapısı transkripsiyonu yavaşlatır.
Genomik imprinting nedeni ile ayni ebeveynden gelen genler seçici olarak sessizleştirilir 1980lerde, in vitro fertilizasyon deneyleri iki dişiden gelen pronükleusun canlı embriyo vermediğini gösterdi