Ders 11 - Protein kodlamayan RNA ların insan hastalıklarındaki rolu

Transkript

1 Ders 11 - Protein kodlamayan RNA ların insan hastalıklarındaki rolu

2 Kodlamayan RNA lar ü Kodlamayan genomun hem normal gelişim için gerekli olduğu ortaya konulmuş hem de birçok hastalıkla ilişkilendirilmiş8r. ü Özellikle mikrorna larda görülen gene8k ve epigene8k bozukluklar kanserle ilişkilendirilmiş8r. ü Fakat mikrorna ların haricinde uzun kodlamayan RNA ların da birçok hastalığın patolojisinde görev alıyor olabileceği düşünülmektedir.

3 mikrorna lar ve Kanser ü mikrorna ifadeleri kanserli dokularla normal dokular arasında farklılık gösterebilmektedir. ü mikrorna lar tümör süpresör ve onkogen olarak davranabilirler. ü Promotör hiper-, hipo-me8lasyonu ü Gene8k değişiklikler (frajil genomik lokasyonlar). ü mikrorna işleyici genlerde görülen anormallikler (DICER1 ve XPO5)

4 mikrorna lar ve Kanser

5 mikrorna lar ve Kanser

6 snorna lar ü İlk olarak snorna ların meninjioma tümör dokusunda normal beyin dokusuna oranla ifadelerinin az olduğunun gösterilmesiyle kanserle ilişkilendirilmiş8r (Chang et al., 2002). ü Akciğer kanserinde de snorna ların kanserli ve normal doku arasında değişen ifadeleri gösterilmiş8r (Liao et al., 2010). ü U50 snorna sının delesyonu ve mutasyonları prostat kanseri ve meme kanseri gelişimi ile ilişkilendirilmiş8r (Dong et al., 2008, 2009).

7 snorna lar ü snorna larla ilişkili olan proteinler de kanserle ilişkilendirilmiş8r. ü C/D box ve H/ACA box proteinleri ü Ribozom ve protein translasyonu üzerinde etki ederek tümörigeneze yol açar.

8 lncrna lar ü Transcribed ultra conserved regions (T-UCR) ü Kanserle ilişkilendirilmiş genomik bölgelerde lokalize olmuşlardır. ü İnsan tümörlerinde bu bölgelerin transkriptlerinin farklılık gösterdiği ve farklı kanserlerin bu bölge transkript profiline göre ayırt edilebilecekleri ortaya konulmuştur (Calin et al., 2007). ü Hem artmış hem azalmış ifade gösteren uzun kodlamayan RNA lar vardır.

9 lncrna lar ü T-UCR lerin ifadeleri de mikrorna lar taracndan kontrol edilebilmektedir. ü Aynı zamanda CpG adacıklarının me8lasyon paterninin değişmesi de ifadelerini değiş8rir. ü T-UCR lerin normal ve patolojik durumlardaki görevleri tam olarak aydınladlmamışdr. İleri çalışmalara ih8yaç vardır.

10 Diğer hastalıklardaki ncrna lar ü Kanserde olduğu gibi hastalıklarla ilişkilendirilen ilk kodlamayan RNA lar mikrorna lardır. ü Nörodejenera8f, enflamatuar ve kardiyovasküler hastalıklarda da mikrorna ların değişmiş ifadeleri keşfedilmiş8r. ü Diğer kodlamayan RNA ların hastalık oluşumlarına katkıları da yeni yeni keşfedilmeye başlamışdr.

11 Nörolojik hastalıklarda mikrorna lar ü Birçok mikrorna sinir sisteminin normal fonksiyonu için gereklidir. ü Diğer dokular arasında en geniş mikrorna ifade spektrumuna sahip doku sinir sistemi dokusudur. ü mikrorna ların %70 i sinir sisteminde ifade edilir ve bunların bir kısmı sinir hücrelerine özgüdür. Bu mikrorna ların sinir hücre gelişimi, dentrit oluşumu ve nörit oluşumu gibi süreçlere kadldıkları gösterilmiş8r.

12 Nörolojik hastalıklarda mikrorna lar ü mikrorna ların bozulmuş ifadeleri çalışılmış bütün nörolojik hastalıklarda gösterilmiş8r. ü MikroRNA işleme mekanizmalarının bozulması (örneğin Dicer knockout, Drosha mutasyonları, RISC kompleksi bileşenlerindeki mutasyonlar) birçok hastalıkla ilişkilendirilmiş8r; - Ataksi - Parkinson - Alzheimer - Frajil X - ALS

13 Nörolojik hastalıklarda mikrorna lar ü Nörolojik hastalıklarda spesifik mikrorna ların rolleri de çalışılmışdr. ü mir-206 eksikliği ALS yi hızlandırmışdr. ü mir-9 eksikliği spinal motor nöron hastalığında tespit edilmiş8r. ü Kodlamayan RNA ların fonksiyonlarının tespit edilebilmesi hastalık patolojilerinin aydınladlmasına bağlıdır (mikrorna hedeflerinin tespit edilmesi...).

14 Kardiyovasküler hastalıklarda mikrorna lar ü Kardiyovasküler hastalıklarda spesifik mikrorna ların önemli rolleri olduğu gösterilmiş8r. ü Dokuya özgü Dicer knockout farelerde miyokardiyal ve vasküler hücrelerde ölümcül feno8pler gösterilmiş8r. ü Kardiyak hücrelerde en yaygın olarak bulunan mikrorna mir-1 dir ve kalp gelişimi için önemlidir.

15 Kardiyovasküler hastalıklarda mikrorna lar ü Kardiyak ve vasküler hatalığı olan bireylerde kalp ve damar dokularının sağlıklı bireylerdeki benzer dokulara göre farklı mikrorna profiline sahip oldukları gösterilmiş8r. ü mikrorna bağlanma bölgelerinde bulunan bir kısım SNP lerin de hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilendirildikleri gösterilmiş8r.

16 Diğer hastalıklarda mikrorna lar ü Birçok tek gen hastalığında bozulmuş mikrorna profili görülmüştür. ü Aynı zamanda spesifik mikrorna bozuklukları da birçok tek gen hastalığında rapor edilmiş8r. ü 5q Sendromunda mir-145 ve mir-146a delesyonu

17 Non-neoplasCk hastalıklarda diğer kodlamayan RNA lar ü Son zamanlarda yapılan çalışmalarda snorna ların, pirna ların ve diğer kodlamayan RNA ların birçok hastalığın patogenezinde rol alabileceklerine işaret etmiş8r. ü Prader Willi - Angelman Sendromu ü 15q11 q13 kromozomal bölgesinde bir snorna (HBII-52) vardır ve PWS oluşumunda önemli olduğu tespit edilmiş8r.

18

19 Kodlamayan RNA ları hedef alan terapi yaklaşımları ü mikrorna ları inhibe eden terapiler - An8sense oligonükleo8tler - Tekli ve çoklu mikrorna susturulması ü mikrorna ifadesini ardran terapiler

20

21

22 Kodlamayan RNA ları hedef alan terapi yaklaşımları ü mikrorna ları inhibe eden terapiler - An8sense oligonükleo8tler - Tekli ve çoklu mikrorna susturulması ü mikrorna ifadesini ardran terapiler ü Uzun kodlamayan RNA ların hedeflenmesi sekonder yapıları dolayısıyla daha zordur. sirna larla ifadeleri inhibe edilebilir.